胃癌局部神經(jīng)侵犯的臨床意義

鄧為民 高 杰

（天津市濱海新區(qū)大港醫(yī)院外二科，天津 300270）

胃癌局部神經(jīng)侵犯的臨床意義

鄧為民 高 杰

（天津市濱海新區(qū)大港醫(yī)院外二科，天津 300270）

目的 探討胃癌患者根治術(shù)后病理局部神經(jīng)侵犯(PNI)的臨床意義。方法 對110例行胃癌根治術(shù)患者的病理組織行蘇木素-伊紅(HE)染色，當腫瘤細胞侵犯神經(jīng)束或神經(jīng)束膜時，判斷為PNI陽性，分析PNI與胃癌臨床病理特征之間的關(guān)系。結(jié)果 PNI陽性49例。PNI與腫瘤大小、浸潤深度、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期、脈管癌栓、斷端陽性有顯著相關(guān)性，但與性別、年齡、腫瘤部位及遠處轉(zhuǎn)移無相關(guān)性。雖然PNI與胃癌患者預(yù)后密切相關(guān)，但不是影響預(yù)后的獨立因素。結(jié)論 胃癌周圍神經(jīng)侵犯與腫瘤的進展密切相關(guān)，其有可能作為新的標準完善胃癌的分期。

胃癌；神經(jīng)侵犯；預(yù)后

神經(jīng)侵犯（Perineural invasion，PNI）是胰腺癌和膽道癌局部擴散的重要途徑，對其預(yù)后有重要影響[1,2]，有關(guān)食管癌[3]、結(jié)直腸癌[4]及前列腺癌[5]的PNI問題也逐漸引起大家的關(guān)注。目前對于胃癌周圍神經(jīng)侵犯的研究報道較少，本研究通過對胃癌根治術(shù)后有周圍神經(jīng)侵犯患者的臨床、病理及預(yù)后因素分析，探討PNI的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 資料

總結(jié)2008年1月至2013年1月在天津市大港醫(yī)院行胃癌根治術(shù)并有完整隨訪記錄的110例患者的資料。入選患者病歷資料詳盡，其中男性77例，女性33例；年齡最小41歲，最大75歲，平均年齡61.8歲。所有患者最長隨訪45個月，最短6個月。

1.2 方法

所有手術(shù)病理組織經(jīng)中性福爾馬林固定和石蠟包埋，連續(xù)切片至4 μm厚，并行蘇木素-伊紅（HE）染色。當胃癌細胞浸潤腫瘤內(nèi)神經(jīng)束或神經(jīng)束膜時，判斷為PNI陽性。將性別、年齡、腫瘤部位、腫瘤大小、浸潤深度、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移、TNM分期（采用AJCC/UICC 第七版TNM分期標準）、周圍神經(jīng)侵犯、脈管癌栓及斷端陽性等病例信息納入研究模型。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

統(tǒng)計數(shù)據(jù)計量資料采用χ2檢驗，計數(shù)資料（年齡）采用t檢驗，P＜0.05視為有統(tǒng)計學(xué)意義。采用Kaplan-Meier法進行生存分布和生存曲線分析，采用Log-rank法檢驗生存曲線差異，將與預(yù)后相關(guān)的有統(tǒng)計學(xué)意義的指標引入COX比例風(fēng)險回歸模型分析胃癌的獨立預(yù)后因素。所有統(tǒng)計分析均使用SPSS17.0統(tǒng)計軟件包完成。

2 結(jié) 果

本研究110例患者中，PNI陽性49例（44.5%），PNI陰性61例（55.5%），陽性率與Akira T等[6]報道的49.1%相仿，比Zhang YF等[7]報道的61.3%為低。

2.1 單因素分析

對胃癌PNI和各臨床病理參數(shù)行χ2檢驗和t檢驗，結(jié)果顯示PNI的發(fā)生與腫瘤大小、浸潤深度、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期、脈管癌栓、斷端陽性有顯著相關(guān)性，而與性別、年齡、腫瘤部位及遠處轉(zhuǎn)移無相關(guān)性（表1）。Kaplan-Meier分析，PNI與胃癌根治術(shù)后患者的預(yù)后密切相關(guān)。

2.2 多因素分析

為了解PNI是否為胃癌根治術(shù)后患者的獨立預(yù)后因素，將經(jīng)Kaplan-Meier分析對預(yù)后有影響的混雜因素納入COX回歸模型進行多因素分析，因根治術(shù)患者的TNM分期根據(jù)腫瘤浸潤深度（T）、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目（N）判定，故將上述預(yù)后因素放入2個回歸模型分析，結(jié)果顯示：腫瘤大小、浸潤深度、區(qū)域轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目、TNM分期及術(shù)后化療是胃癌根治術(shù)后患者獨立的預(yù)后因素，而周圍神經(jīng)侵犯、脈管癌栓不是胃癌根治術(shù)后獨立的預(yù)后因素，分析結(jié)果見表2。

3 討 論

在最近有關(guān)周圍神經(jīng)侵犯（PNI）的綜述中Liebig等[8]將PNI定義為腫瘤位于神經(jīng)周圍，且至少累及神經(jīng)周徑的33%，或者腫瘤細胞侵及神經(jīng)鞘三層（神經(jīng)外膜、神經(jīng)鞘膜和神經(jīng)內(nèi)膜）的任何一層。其發(fā)生機制尚不完全清楚，目前普遍認為，腫瘤的PNI與體內(nèi)的多種因子的變化有關(guān)，特別是細胞間的黏附因子[1,9]。隨著研究的不斷進展，胃癌的脈管、周圍神經(jīng)侵犯越來越引起大家的重視，人們對胃癌血管生成和血管浸潤以及淋巴管生成和淋巴管浸潤的臨床意義已有較深刻的認識[10,11]，但對胃癌周圍神經(jīng)侵犯的臨床意義還未達成共識。李萍等報道，PNI的發(fā)生與腫瘤浸潤深度、脈管癌栓、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期顯著相關(guān)，但與性別、腫瘤部位無相關(guān)性，且腫瘤周圍神經(jīng)侵犯陽性者的預(yù)后明顯差于陰性者[12]。Duraker等[9]研究顯示，胃癌PNI與腫瘤大小、分化程度、浸潤深度、血管浸潤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均顯著相關(guān)，并且與腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移存在一定的相關(guān)趨勢。

表1 PNI與臨床病理特征之間的關(guān)系[例(%)]

表2 胃癌根治術(shù)患者預(yù)后的多因素分析

本研究中PNI陽性患者的平均年齡（60.6±11.4）歲，PNI陰性患者平均年齡（62.9±11.8）歲，無明顯差異（P=0.417）；PNI陽性患者男、女性的比例為2.8∶1，PNI陰性患者男、女性的比例為2.1∶1，無明顯差異（P=0.298）；根據(jù)胃的神經(jīng)分布，本研究將腫瘤位置分為接近神經(jīng)干的近食管部及接近神經(jīng)分支的近幽門部，結(jié)果顯示PNI發(fā)生與腫瘤位置無顯著相關(guān)性（P=0.951）。此外腫瘤遠處轉(zhuǎn)移與PNI的發(fā)生也沒有顯著相關(guān)性（P=0.112）。

在PNI與腫瘤大小方面，腫瘤直徑＜5 cm患者中PNI陽性的占38.6%，而≥5 cm患者中PNI陽性的占50.9%，二者有顯著相關(guān)性（P=0.011）。

浸潤深度與PNI之間也存在顯著相關(guān)性，隨著浸潤深度的增加，PNI陽性率隨之增加，由T2期病變的10.3%增加到T3、4期病變的40.0%和58.1%（P＜0.001）。

區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面，隨著患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量的增加，PNI陽性率也相應(yīng)增高，二者有顯著相關(guān)性（P＜0.001）。

本研究顯示TNM分期與PNI之間也有顯著相關(guān)性（P＜0.001），在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期的患者中PNI陽性率逐漸增高（5.0%、36.4%、58.1、66.7%）。

PNI陽性患者中脈管癌栓者（19/49）38.8%；而在PNI陰性患者中脈管癌栓者（14/61）23.0%，可見PNI陽性發(fā)生脈管癌栓者明顯較高（P＜0.001）。

胃癌根治術(shù)后斷端陽性對預(yù)后有顯著的影響[13]，本組共有17例斷端陽性者，PNI陽性者中占13例（13/148）8.8%，明顯高于PNI陰性者中的4例（4/182）2.2%，（P=0.007）?；仡欉@17例患者手術(shù)記錄，均行標準的胃癌根治術(shù)。這說明在PNI陽性患者中，有較高的斷端陽性比例，進而明顯影響了患者的預(yù)后。隨著人們對胃癌發(fā)病機制及診療方法的進一步研究，希望能找出提前判斷PNI的方法，對于有PNI傾向的患者，應(yīng)適當增加腫瘤的切除范圍，減少斷端陽性率，以改善其預(yù)后。

目前對于PNI是否可以作為判斷胃癌預(yù)后的獨立因素，還存在一定分歧，謝洪虎[14]、Bilici等[15]認為PNI是胃癌的獨立預(yù)后因素，而Duraker[9]、李萍等[12]持相反態(tài)度。本研究顯示PNI與胃癌根治術(shù)后患者生存指數(shù)關(guān)系密切，然而經(jīng)多因素分析顯示PNI并不是影響胃癌預(yù)后的獨立因素。通過電子顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn)，腫瘤是通過腫瘤細胞向基底層伸出偽足向外生長和轉(zhuǎn)移的，而在腫瘤PNI陽性者的神經(jīng)束膜中也發(fā)現(xiàn)有類似的偽足腫瘤細胞，這提示腫瘤的PNI其實是腫瘤局部生長的一種表現(xiàn)形式。PNI可能與腫瘤浸潤深度、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等重要因素共同影響胃癌的預(yù)后，而不能作為一個獨立因素。

本研究顯示胃癌根治術(shù)后的周圍神經(jīng)侵犯（PNI）發(fā)生與腫瘤大小、浸潤深度、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期、脈管癌栓、斷端陽性有顯著相關(guān)性；雖然PNI不是影響胃癌根治術(shù)后患者預(yù)后的獨立因素，但其與患者術(shù)后生存指數(shù)關(guān)系密切，應(yīng)該常規(guī)在病理報告中列出，其有可能作為新的標準完善胃癌的分期。PNI發(fā)病機制和臨床意義還未完全清楚，隨著對胃癌的進一步研究，希望能找出預(yù)判PNI的方法，以降低斷端陽性率，并改善預(yù)后。

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Clinical Significance of Stomach Cancer Local Nerve Invasion

DENG Wei-min, GAO Jie
(Department of Second Surgery, Binhai New Area Dagang Hospital of Tianjin, Tianjin 300270, China)

Objective The prognostic significance of perineural invasion (PNI) in gastric carcinoma has been previously investigated in a few studies, but has not reached a consensus. The aim of this study was to determine the clinical significance of PNI in patients with gastric carcinoma who underwent curative resection. Methods We retrospectively analyzed 110 patients who had undergone curative gastrectomy. Paraffin sections of gastric carcinoma tissues from all patients were stained with hematoxylin and eosin. PNI was assessed as positive when cancer cells were seen in the perineurium or neural fascicles. The relationship between PNI and the other clinicopathologic features of gastric carcinoma was studied. Results PNI was detected as positive in 49 of the 110 patients. PNI was closely related to tumor size, depth of invasion, lymph node metastasis, TNM stage, lymphatic vessel and blood vessel invasion, positive surgical margins; however, PNI showed no correlation to age, gender, tumor location, and distant metastasis. Despite the prognostic value of PNI, our results suggest PNI is not an independent prognostic factor. Conclusions PNI was closely related to the progression of gastric carcinoma, and it may improve accuracy of the staging of gastric carcinoma.

Gastric carcinoma; Perineural invasion; Prognosis

R735.2

：B

：1671-8194（2014）07-0034-03