原發(fā)性肝癌介入治療的研究現(xiàn)狀

張 磊(綜述),王家平(審校)

(昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院放射科，昆明 650031)

原發(fā)性肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是嚴(yán)重危害人類健康的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率居惡性腫瘤的第5位，并呈明顯的地域性差異，發(fā)病以亞非地區(qū)較高。目前，全球每年的發(fā)病人數(shù)約為62.6萬，因HCC而死亡的人數(shù)高達(dá)59.8萬，病死率居第3位。中國每年發(fā)病人數(shù)約為36.4萬人，占全球發(fā)病總?cè)藬?shù)的55%[1]。近年來HCC發(fā)病率和病死率均呈上升趨勢，介入治療是目前公認(rèn)的晚期HCC的首選治療手段[2]。

1 常規(guī)經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)

HCC的血供大約90%來自于肝動脈，門脈供血只占10%左右；而正常肝組織的血供75%～80%來自于門脈，肝動脈供血只占20%～25%[3]。HCC動脈與門脈供血比例與其分化高低存在相關(guān)性，即門脈血供減少、動脈血供增多是HCC倍增時間縮短、分化程度較低、惡性程度升高、病情進(jìn)展迅速的危險因素[4]。利用導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)可將藥物直接作用于靶區(qū)，其局部藥物濃度要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于靜脈給藥。經(jīng)動脈途徑給藥，腫瘤組織中的藥物濃度比正常肝組織高5～10倍，通過各種方法延長藥物和腫瘤接觸時間可提高療效。肝動脈灌注化療局部化療藥物濃度高，能按照比例大量殺滅處于分裂期的癌細(xì)胞，但對于靜止期的癌細(xì)胞則效果不佳，術(shù)后靜止期細(xì)胞進(jìn)入分裂周期。TACE利用碘油和化療藥物的乳化劑將腫瘤的供血動脈栓塞，使得癌細(xì)胞不論在哪個細(xì)胞周期均缺血壞死；碘油-化療藥物乳化劑緩慢的釋放化療藥物作用于局部病灶，殺滅增殖的細(xì)胞，同時還能抑制新生腫瘤血管的生成，延緩病情進(jìn)展。

目前，HCC還未有標(biāo)準(zhǔn)的化療方案，各個研究機構(gòu)的研究方法、藥物配伍、灌注化療與灌注栓塞化療等方面均存在較大差異。Oliveri等[5]根據(jù)Mate分析發(fā)現(xiàn)，對于不可手術(shù)的HCC患者，無足夠證據(jù)說明TACE或經(jīng)導(dǎo)管動脈栓塞術(shù)可以使這些患者受益，這與目前的臨床試驗相反。對此許多學(xué)者提出質(zhì)疑，并且認(rèn)為單純灌注化療療效遠(yuǎn)不及灌注栓塞化療[6-7]，而且TACE未增加化療的不良反應(yīng)，且腫瘤的局部控制率、中位生存期、患者的生存質(zhì)量均有所提高[8-9]。但不同化療藥物TACE組之間的療效無明顯差異[10-12]，這可能與肝癌細(xì)胞過度表達(dá)P糖蛋白、拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ、谷胱甘肽S基轉(zhuǎn)移酶、熱激蛋白、p53突變基因、乙二醛酶相關(guān)蛋白、Bcl-xL、Bcl-2等多藥耐藥基因有關(guān)，且大部分HCC患者合并肝硬化、肝功能不全，化療藥物無法有效呈遞等因素有關(guān)。部分專家指出，分析、研究、試驗的結(jié)果與患者的選擇有很大關(guān)系，目前對于患者的選擇尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。Llovet等[13]的研究中70%的HCC患者肝功能屬于Child-A級，并且無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和門脈侵犯，TACE治療后2年生存率達(dá)到67%；相反，Lo等[14]的研究中，不能切除的HCC患者入選廣泛，其2年生存率只有31%。

部分HCC患者經(jīng)TACE治療后發(fā)展為肝衰竭，其原因可能與TACE進(jìn)行的頻率與次數(shù)有關(guān)，也與HCC患者多伴有肝硬化，肝功能差有關(guān)，多次TACE治療會加重肝硬化，最終發(fā)展為肝衰竭。目前，TACE治療的頻率及次數(shù)在不同機構(gòu)有所不同，通常為1～2個月。根據(jù)Bruix等[15]的研究表明，基于順鉑的TACE對于不能切除的HCC且無肝臟其他疾病的患者，TACE治療的頻率為2個月，30/50例發(fā)生急性肝衰竭。因此,必須根據(jù)患者的具體情況(例如肝功能、骨髓抑制、患者是否耐受等)決定TACE的頻率及次數(shù)。

總的來說，TACE已經(jīng)成為不能手術(shù)、肝移植及射頻消融HCC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療手段。在選擇化療藥物時盡量選擇不良反應(yīng)小且與其他化療藥物不良反應(yīng)不疊加的藥物。根據(jù)HCC腫瘤分期、肝功能情況、采用規(guī)范的TACE治療并聯(lián)合其他治療方法，提高HCC介入性治療的療效[16]

2 藥物洗脫微球與TACE

最理想的TACE方案應(yīng)該是腫瘤最大的藥物濃度與最小的不良反應(yīng)[17]。目前比較熱門的載藥微球與碘油-化療藥乳化劑一樣，可栓塞腫瘤供血動脈，還具有藥物負(fù)載率高、藥物釋放平穩(wěn)等特點，其局部藥物濃度更高，彌補了碘油-化療乳化劑的不足，延長患者生存時間，減少了全身不良反應(yīng)，患者將從中受益[18-19]。一個多中心的Ⅱ期隨機對照試驗(201例)研究結(jié)果顯示，多柔比星-藥物洗脫微球(drug-eluting bead，DEB)導(dǎo)致的肝臟毒性與化療藥物不良反應(yīng)顯著低于阿霉素-TACE組,谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶增幅是阿霉素組的50%；阿霉素的心臟毒性限制了其最高用量，DEB可以使阿霉素的用量根據(jù)計劃和情況有所調(diào)整，但不增加患者心毒性的風(fēng)險[20]。Song等[21]的研究表明，腫瘤客觀緩解率優(yōu)于傳統(tǒng)TACE(55% vs 43%)。Burrel等[22]報道，108例HCC患者DEB-TACE的中位生存期是48個月，生存時間及生存質(zhì)量要遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于傳統(tǒng)TACE。Ferrer Puchol等[23]及Wiggermann等[24]的研究顯示，在使用同一種化療藥(阿霉素、順鉑)的情況下，DEB-TACE 的中位生存期高于傳統(tǒng)的TACE。DEB-TACE越來越多的應(yīng)用于HCC的一線治療[25]，并且因其穩(wěn)定性和可重復(fù)性是傳統(tǒng)的TACE所沒有的，其有望成為HCC的標(biāo)準(zhǔn)化治療。

3 分子靶向藥物與TACE

HCC組織存在多種高表達(dá)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，如表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)受體、血小板衍生生長因子受體、膜受體酪氨酸蛋白激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等，這些通路在HCC轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)方面起著重要的作用。HCC經(jīng)TACE治療后，大部分腫瘤組織發(fā)生缺血壞死，導(dǎo)致VEGF等的水平增加，從而促進(jìn)腫瘤血管生成[26]，病情進(jìn)一步進(jìn)展。如何抑制腫瘤新生血管是提高療效的關(guān)鍵。索拉非尼是一種多靶點藥物，可以抑制VEGF-2、VEGF-3，血小板衍生生長因子受體β以及膜受體酪氨酸蛋白激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的Raf蛋白的磷酸化激活，對HCC的腫瘤血管的再生、增殖起到了抑制作用，且已用于Ⅲ期臨床試驗，成為治療HCC的一種新方法[27-28]。舒尼替尼能夠直接針對VEGF受體抑制血小板衍生生長因子的活性來抗血管生成，并可作用于干細(xì)胞因子受體或CD117、酪氨酸激酶受體、fms樣酪氨酸激酶3基因等靶點，其臨床試驗效果優(yōu)于索拉非尼[29]。貝伐單抗能降低VEGF的活性[30-31]，減少腫瘤血管生成。吉非替尼是選擇性EGFR酪氨酸激酶抑制劑，多用于非小細(xì)胞肺癌的治療，而用于HCC尚缺乏有力的臨床證據(jù)。西妥昔單抗是免疫球蛋白G1的單克隆抗體，特異針對EGFR，競爭性阻斷表皮生長因子，抑制腫瘤細(xì)胞生長[32]。陳世晞等[33]的研究表明，晚期HCC患者靶動脈注入p53基因較給予羥基喜樹堿20 mg，其生存期有所延長。HCC組織中VEGF的表達(dá)與癌組織血供特點、病灶數(shù)多少、輪廓完整性及腫瘤分化程度相關(guān)[34]。數(shù)字減影血管造影術(shù)可為臨床個性化治療和預(yù)后判斷提供參考。分子靶向藥物是一種非常有前景的治療HCC的方法，其較化療方法更具針對性、更有效，不良反應(yīng)更小。

4 TACE聯(lián)合高強度聚焦超聲

TACE聯(lián)合高強度聚焦超聲(high intensity focused ultrasound，HIFU)是目前HCC治療研究的熱點，HIFU又稱為熱“切除”，其主要利用聚焦于生物組織中的高強度超聲所產(chǎn)生的熱效應(yīng)使焦域處的組織瞬間發(fā)生凝固性壞死，而焦域外組織無顯著損傷，凝固壞死的組織可逐漸被吸收或瘢痕化。HIFU可直接破壞對HCC復(fù)發(fā)起主要作用的新生微腫瘤血管，并阻止血管生成因子的生成，其對大血管較為安全。HIFU可影響細(xì)胞增殖與凋亡相關(guān)基因(p53、fas、bax及熱激蛋白70)的表達(dá)，阻止細(xì)胞于G0/G1期，抑制細(xì)胞增殖。HIFU治療后，壞死腫瘤組織中的熱激蛋白70-肽復(fù)合物能夠刺激T淋巴細(xì)胞增殖為自然殺傷細(xì)胞，發(fā)揮特異性抗腫瘤免疫功能。Kim等[35]在HCC(直徑﹤5 cm)單藥TACE與TACE+HIFU的隨機對照研究中發(fā)現(xiàn)，TACE組32例46個HCC結(jié)節(jié)，TACE+HIFU組25例32個HCC結(jié)節(jié)，運用實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)，TACE組的有效率為48%，TACE+HIFU組為47%(P>0.05)；TACE組的中位生存期為36個月，TACE+HIFU組為57個月(P<0.05)。雖然HCC的首選治療方式是外科手術(shù)，但是對于不適宜手術(shù)治療的患者，TACE+HIFU相比單純TACE不失為一個較好的治療方法。

5 小 結(jié)

就目前來說，HCC的主要治療手段包括手術(shù)、放療、肝動脈灌注化療、TACE、分子靶向治療、中醫(yī)中藥治療、射頻消融等。但是無論何種治療手段都有其最佳適應(yīng)證，也有其不足，為提高治愈率應(yīng)該將各種有效手段合理運用，有序進(jìn)行。TACE可作為不能手術(shù)治療的HCC患者的主要治療手段，其療效是肯定的。如果想要進(jìn)一步提高HCC的療效，首先需要尋找更有效、更穩(wěn)定的栓塞載藥體；其次需要聯(lián)合各種治療手段，取其利棄其弊，達(dá)到1+1>2的效果；再者是個性化治療，根據(jù)不同的患者、病情及其希望，制定具有針對性的化療方案。

[1] Parkin DM,Bray F,Ferlay J,etal.Global cancer statistics,2002[J].CA Cancer J Clin,2005,55(2):74-108.

[2] Yamashita T,Kaneko S.Treatment strategies for hepatocellular carcinoma in Japan[J].Hepatol Res,2013,43(1):44-50.

[3] 趙建農(nóng).肝癌介入治療的基本原理[J].中華肝臟病雜志,2005,13(10):784.

[4] Kudo M,Tochio H.Intranodular blood supply correlates well with biological malignancy grade determined by tumor growth rate in pathologically proven hepatocellular carcinoma[J].Oncology,2008,75 Suppl 1:55-64.

[5] Oliveri RS,Wetterslev J,Gluud C,etal.Transarterial(chemo) embolisation for unresectable hepatocellular carcinoma[J].Cochrane Database Syst Rev,2011,16(3):CD004787.

[6] Ray CE Jr,Haskal ZJ,Geschwind JF,etal.The use of transarterial chemoembolization in the treatment of unresectable hepatocellular carcinoma:a response to the Cochrane Collaboration Review of 2011[J].J Vasc Interv Radiol,2011,22(12):1693-1696.

[7] Forner A,Llovet JM,Bruix J,etal.Chemoembolization for intermediate HCC:is there proof of survival benefit?[J].J Hepatol,2012,56(4):984-986.

[8] Beppu T,Sugimoto K,Shiraki K,etal.Clinical utility of transarterial infusion chemotherapy using cisplatin-lipiodol emulsion for unresectable hepatocellular carcinoma[J].Anticancer Res,2012,32(11):4923-4930.

[9] Okabe K,Beppu T,Haraoka K,etal.Safety and short-term therapeutic effects of miriplatin-lipiodol suspension in transarterial chemoembolization(TACE) for hepatocellular carcinoma[J].Anticancer Res,2011,31(9):2983-2988.

[10] Maeda N,Osuga K,Higashihara H,etal.Transarterial chemoembolization with cisplatin as second-line treatment for hepatocellular carcinoma unresponsive to chemoembolization with epirubicin-Lipiodol emulsion[J].Cardiovasc Intervent Radiol,2012,35(1):82-89.

[11] Sahara S,Kawai N,Sato M,etal.Prospective evaluation of transcatheter arterial chemoembolization(TACE) with multiple anti-cancer drugs(epirubicin,cisplatin,mitomycin c,5-fluorouracil) compared with TACE with epirubicin for treatment of hepatocellular carcinoma[J].Cardiovasc Intervent Radiol,2012,35(6):1363-1371.

[12] Kamada K,Nakanishi T,Kitamoto M,etal.Long-term prognosis of patients undergoing transcatheter arterial chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma:comparison of cisplatin lipiodol suspension and doxorubicin hydrochloride emulsion[J].J Vasc Interv Radiol,2001,12(7):847-854.

[14] Lo CM,Ngan H,Tso WK,etal.Randomized controlled trial of transarterial lipiodol chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma[J].Hepatology,2002,35(5):1164-1171.

[15] Bruix J,Llovet JM,Castells A,etal.Transarterial embolization versus symptomatic treatment in patients with advanced hepatocellular carcinoma:results of a randomized,controlled trial in a single institution[J].Hepatology,1998,27(6):1578-1583.

[16] 劉嶸,王建華,顏志平,等.原發(fā)性肝癌綜合介人治療后存活5年以上56例患者臨床分析[J].介入放射學(xué)雜志,2007,16(3):155-158.

[17] Lencioni R,Crocetti L.Local-regional treatment of hepatocellular carcinoma[J].Radiology,2012,262(1):43-58.

[18] Varela M,Real MI,Burrel M,etal.Chemoembolization of hepatocellular carcinoma with drug eluting beads:efficacy and doxorubicin pharmacokinetics[J].J Hepatol,2007,46(3):474-481.

[19] Lammer J,Malagari K,Vogl T,etal.Prospective randomized study of doxorubicin-eluting-bead embolization in the treatment of hepatocellular carcinoma:results of the PRECISION V study[J].Cardiovasc Intervent Radiol,2010,33(1):41-52.

[20] Vogl TJ,Lammer J,Lencioni R,etal.Liver,gastrointestinal,and cardiac toxicity in intermediate hepatocellular carcinoma treated with PRECISION TACE with drug-eluting beads:results from the PRECISION V randomized trial[J].AJR Am J Roentgenol,2011,197(4):W562-W570.

[21] Song MJ,Park CH,Kim JD,etal.Drug-eluting bead loaded with doxorubicin versus conventional Lipiodol-based transarterial chemoembolization in the treatment of hepatocellular carcinoma:a case-control study of Asian patients[J].Eur Gastroenterol Hepatol,2011,23(6):521-527.

[22] Burrel M,Reig M,Forner A,etal.Survival of patients with hepatocellular carcinoma treated by transarterial chemoembolisation(TACE) using Drug Eluting Beads.Implications for clinical practice and trial design[J].J Hepatol,2012,56(6):1330-1335.

[23] Ferrer Puchol MD,la Parra C,Esteban E,etal.Comparison of doxorubicin-eluting bead transarterial chemoembolization(DEB-TACE) with conventional transarterial chemoembolization(TACE) for the treatment of hepatocellular carcinoma[J].Radiologia,2011,53(3):246-253.

[24] Wiggermann P,Sieron D,Brosche C,etal.Transarterial Chemoembolization of Child-A hepatocellular carcinoma:drug-eluting bead TACE(DEB TACE) vs.TACE with cisplatin/lipiodol(cTACE)[J].Med Sci Monit,2011,17(4):CR189-195.

[25] Lencioni R,de Baere T,Burrel M,etal.Transcatheter treatment of hepatocellular carcinoma with Doxorubicin-loaded DC Bead(DEBDOX):technical recommendations[J].Cardiovasc Intervent Radiol,2012,35(5):980-985.

[26] Kuhnert F,Tam BY,Sennino B,etal.Soluble receptor-mediated selective inhibition of VEGFR and PDGFRbeta signaling during physiologic and tumor angiogenesis[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2008,105(29):10185-10190.

[27] Llovet JM,Ricci S,Mazzaferro V,etal.Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma[J].N Engl J Med,2008,359(4):378-390.

[28] Cheng AL,Guan Z,Chen Z,etal.Efficacy and safety ofsorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma according tostatus:subset analyses of the phase Ⅲ Sorafenib Asia-Pacific trial[J].Eur J Cancer,2012,48(10):1452-1465.

[29] Forner A,Llovet JM,Bruix J.Sunitinib and the benefits of a negative study[J].Lancet Oncol,2009,10(8):743-744.

[30] Siegel AB,Cohen EI,Ocean A,etal.Phase Ⅱ trial evaluating the clinical and biologic effects of bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma[J].Clin Oncol,2008,26(18):2992-2998.

[31] Sun W,Sohal D,Haller DG,etal.Phase 2 trial of bevacizumab,capecitabine,and oxaliplatin in treatment of advanced hepatocellular carcinoma[J].Cancer,2011,117(14):3187-3192.

[32] Zhu AX,Stuart K,Blaszkowsky LS,etal.Phase 2 study of cetuximab in patients with advanced hepatocellular carcinoma[J].Cancer,2007,110(3):581-589.

[33] 陳世晞,陳駿,徐衛(wèi)東,等.動脈灌注p53基因治療晚期肝癌的初步臨床應(yīng)用[J].介入放射學(xué)雜志,2007,16(2):127-129.

[34] 李先浪,先正元,石榮書,等.原發(fā)性肝癌DSA表現(xiàn)特點與癌組織血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子表達(dá)相關(guān)性研究[J].介入放射學(xué)雜志,2010,19(5):377-381.

[35] Kim J,Chung DJ,Jung SE,etal.Therapeutic effect of high-intensity focused ultrasound combined with transarterial chemoembolisation for hepatocellular carcinoma <5 cm:comparison with transarterial chemoembolisation monotherapy—preliminary observations[J].Br J Radiol,2012,85(1018):e940-e946.