7-氟-4-氯-喹啉的合成

劉 丹，蘭帥鵬，張 磊，袁敬竹，袁 瑩

(沈陽化工大學 制藥與生物工程學院， 遼寧 沈陽 110142)

小分子受體酪氨酸激酶抑制劑結(jié)構(gòu)種類較多，其中以喹唑啉類的化合物研究最廣泛[1].在對喹唑啉化合物構(gòu)效關系研究基礎上，人們又對具有喹啉結(jié)構(gòu)的酪氨酸激酶抑制劑進行抗腫瘤活性研究，結(jié)果顯示，以喹啉環(huán)為骨架的酪氨酸激酶抑制劑也具有很好的發(fā)展前景[2-5].7-氟-4-氯-喹啉(化合物7)是合成喹啉類酪氨酸激酶抑制劑的重要中間體.本文以間氟苯胺和乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(EMME)為主要原料合成目標化合物7，合成路線見圖1.

圖1 目標化合物的合成路線

1 實驗部分

1.1 主要試劑和儀器

間氟苯胺(AR)，日照力德士化工有限公司；乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(AR)，山東恒佳化工有限公司；聯(lián)苯(AR)，國藥集團化學試劑有限公司；苯醚(AR)，國藥集團化學試劑有限公司.Thermo-Finnigan NEXUS 470紅外光譜儀；Thermo-Finnigan LCQ Deca XP 質(zhì)譜儀；BrukerARX-500核磁共振儀.

1.2 合成步驟

1.2.1 2-[(3-氟-苯氨基)-亞甲基]-丙二酸二乙酯 (化合物3)的合成

將3.25 g(15.02 mmol)乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(EMME)與1.39 g(12.52 mmol)間氟苯胺置于三頸瓶中，加入15 mL乙醇，回流約1.5 h，反應結(jié)束后將乙醇蒸除，剩余物加入石油醚，冷卻結(jié)晶，過濾，干燥后得3.24 g白色固體化合物3，收率92.50 %，m.p.44～46 ℃.

1.2.2 7-氟-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(化合物4)的合成

將8 mL Dowtherm-A試劑(聯(lián)苯-苯醚)加入100 mL 三口瓶中，磁力攪拌下加熱回流，將2.80 g(9.96 mmol)化合物3用5 mL Dowtherm-A溶解后緩慢滴加至反應瓶中，260 ℃下反應0.5 h.冷卻至室溫，加入石油醚，析出固體并過濾，濾餅用石油醚洗滌，將其干燥得2.03 g白色固體化合物4，收率87.11 %，m.p.234～236 ℃.

1.2.3 7-氟-4-氧代喹啉-3-羧酸(化合物5)的合成

將1.99 g(8.47 mmol)化合物4與質(zhì)量分數(shù)36 %的氫氧化鈉溶液(20 mL)加入到100 mL三頸瓶中，回流下反應至反應物完全溶解.冷卻至室溫后用4 mol/L鹽酸調(diào)pH至2，有白色固體析出，抽濾，水洗濾餅至中性，干燥，得1.61 g白色固體化合物5，收率92.09 %，m.p.278～280 ℃.

1.2.4 7-氟-4-氧代-喹啉(化合物6)的合成

將1.50 g(7.25 mmol)化合物 5和15 mL Dowther-A試劑加入到三頸瓶中，回流反應1 h，冷卻至室溫，加入15 mL石油醚，析出固體，濾餅用石油醚洗滌，得淺褐色固體，硅膠柱色譜純化，洗脫劑：V(氯仿)/V(甲醇)=20/1，得1.01 g白色固體化合物6，收率85.70 %，m.p.228～229 ℃，ESI-MS(m/z):164.4[M+H]+.

1.2.5 7-氟-4-氯-喹啉(化合物7)的合成

將1.00 g(6.13 mmol)化合物6溶于30 mL 1，2-二氯乙烷中，向其中滴加2.79 g(18.39 mmol)三氯氧磷，回流1.2 h，冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)pH至中性，分得有機相，并用飽和食鹽水洗滌有機相2次(2×10 mL)，再用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑得淡黃色固體，硅膠柱色譜純化，洗脫劑：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=5/1，得0.90 g白色固體化合物7，收率81.20 %，m.p.74～76 ℃(文獻[6]m.p.73.5～74 ℃).IR(KBr)，σ/cm-1:1 626，1 566，1 500，1 299，1 193，863，817；1H-NMR(500 MHz，CDCl3)，δ:8.79(d，2-H，J=4.5 Hz，1H)，8.27～8.24(m，5-H，1H)，7.77～7.75(m，8-H，1H)，7.47(d，3-H，J=4.5 Hz，1H)，7.44～7.43(m，6-H，1H)，ESI-MS(m/z)：182.4[M+H]+.

2 結(jié)果與討論

文獻[7]以苯為溶劑，毒性較大，實驗改用乙醇為溶劑，降低毒性.間氟苯胺和EMME按摩爾比1∶1.2反應，反應結(jié)束后過量的EMME可溶于石油醚而產(chǎn)物不溶，采用石油醚重結(jié)晶，后處理簡單.

合成化合物4的反應是典型的Could-Jacobs反應，當溫度低于250 ℃時，有利于反環(huán)產(chǎn)物的生成，TLC紫外燈下顯示在目標化合物4的下方有一個熒光點，高溫環(huán)合反應產(chǎn)物若不提純直接進行下步系列反應，則在主產(chǎn)物7下有一個熒光點(化合物7′)，將主產(chǎn)物7和副產(chǎn)物7′以硅膠柱色譜分離提純，ESI-MS均為182.4[M+H]+，化合物7 的IR譜圖，817 cm-1處有一強峰，為喹啉的苯環(huán)兩個相鄰H的C—H面外彎曲振動峰，863 cm-1有一中強峰，為喹啉苯環(huán)孤立H的C—H面外彎曲振動峰；化合物7′ 的IR譜圖中，751 cm-1和811 cm-1各有一強峰，為反環(huán)產(chǎn)物喹啉苯環(huán)3個相鄰H的C—H面外彎曲振動峰，結(jié)合ESI-MS和1H-NMR，目標化合物7結(jié)構(gòu)正確.為減少反環(huán)產(chǎn)物生成，環(huán)合反應溫度快速達到260 ℃，將Dowtherm-A試劑加熱到260 ℃，再滴加化合物3的Dowtherm-A溶液，保持溫度在250～260 ℃.

氯化反應中，文獻[8-9]以二氯亞砜或三氯氧磷為氯化劑兼溶劑，由于這兩種氯化劑有強腐蝕性，所以實驗參考文獻[10]，以1，2-二氯乙烷代替三氯氧磷為溶劑，滴加三氯氧磷，7-氟-4-氧代-喹啉與三氯氧磷的摩爾比為1∶3.

3 結(jié) 論

以間氟苯胺與乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯為起始原料，經(jīng)縮合、高溫環(huán)合、水解、脫羧、氯化五步反應，合成了目標化合物7-氟-4-氯-喹啉(化合物7)，總收率51.63 %(以間氟苯胺計).該反應路線縮合和氯化過程中，毒性大大降低，高溫環(huán)合步驟有效減少反環(huán)產(chǎn)物的生成，目標化合物結(jié)構(gòu)以IR、ESI-MS和1H-NMR確證.該化合物的合成為進一步合成喹啉類酪氨酸激酶抑制劑奠定基礎.

參考文獻：

[1] 劉靖，王林，楊曉明.多靶點蛋白酪氨酸激酶抑制劑的研究進展[J].國際藥學研究雜志，2009，36(3):161-171.

[2] Wissner A，Brawner Floyd M B，Rabindran S K，et al.Syntheses and EGFR and HER-2 Kinase Inhibitory Activities of 4-anilinoquinoline-3-carbonitriles:Analogues of Three Important 4-anilinoquinazolines Currently Undergoing Clinical Evaluation as Therapeutic Antitumor Agents[J].Bioorg Med Chem Lett.，2002，12(20):2893-2897.

[3] Erlichman C，Hidalgo M，Boni J P，et al.Phase Ⅰ Study of EKB-569，an Irreversible Inhibitor of the Epidermal Growth Factor Receptor in Patients with Advanced Solid Tumors[J].J Clin Oncol，2006，24(15):2252-2260.

[4] Cao X，You Q D，Li Z Y，et al.Design and synthesis of 7-alkoxy-4-heteroaryl a mino-3-quinolinecarbonitriles as Dual Inhibitors of c-Src Kinase and Nitric Oxide Synthase[J].Bioorg Med Chem，2008，16(11):5890-5898.

[5] Pawar V G，Sos M L，Rode H B，et al.Synthesis and Biological Evaluation of 4-anilinoquinolines as Protein Inhibitors Epidermal Growth Factor Receptor[J].J.Med.Chem,2010，53(7):2892-2901.

[6] Snyder H R，F(xiàn)reier H E，Kovacic P，et al.Synthesis of 4-Hydroxyquinolines.ⅤⅢ.Some Halogen Containing 4-a minoquinoline Derivatives[J].J.Am.Chem.Soc.，1947，69(2):371-374.

[7] Atkins R J，Breen G F，Crawford L P，et al.Synthetic Routes to Quinoline Derivatives:Novel Syntheses of 3-Butyryl-8-methoxy-4-[(2-methylphenyl) a mino] quinoline and 3-Butyryl-8-(2-hydroxyethoxy)-4-[(2-methylphenyl) a mino] quinoline[J].Org.Process Res.Dev.，1997，1(3):185-197.

[8] 曾令國，李勤耕，徐啟貴，等.抗瘧藥中間體4，7-二氯喹啉的工藝研究[J].中南藥學，2006，4(1):28-29.

[9] 劉寶，尤啟冬，李志裕.3-氰基-7-喹啉酰胺衍生物的合成和生物活性研究[J].藥學學報，2009，44(8):879-884.

[10] 張淑蘭，祝麗君，劉文東，等.4-(甲基苯胺基)-3-氰基喹啉類衍生物的合成及抗腫瘤活性[J].中國藥物化學雜志，2010，20(4):269-274.