神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)與記憶

崔亞迪，商亞珍

(河北省中藥研究與開發(fā)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/承德醫(yī)學(xué)院中藥研究所，河北承德 067000)

記憶是大腦重要的高級(jí)神經(jīng)功能活動(dòng)過(guò)程，通常認(rèn)為，記憶是在客觀刺激的作用下，神經(jīng)有關(guān)部位建立暫時(shí)聯(lián)系，在客觀刺激終止以后，這些暫時(shí)神經(jīng)聯(lián)系以某種痕跡的方式保留在頭腦中，在一定的條件下又會(huì)重新活躍起來(lái)。巴甫洛夫認(rèn)為，記憶是大腦皮層暫時(shí)神經(jīng)聯(lián)系的建立、鞏固和恢復(fù)過(guò)程。記憶的分類有多種，根據(jù)記憶的儲(chǔ)存和回憶方式可分為陳述性記憶和非陳述性記憶;根據(jù)記憶保留時(shí)間的長(zhǎng)短可分為短時(shí)程記憶、中時(shí)程記憶和長(zhǎng)時(shí)程記憶;根據(jù)記憶內(nèi)容的變化可分為形象記憶、抽象記憶、情緒記憶和動(dòng)作記憶。目前，神經(jīng)科學(xué)家對(duì)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)與記憶的研究較為深入，積累了大量的研究成果，本文就這方面的研究做一綜述。

1 記憶的腦功能定位

1.1 大腦皮層聯(lián)和區(qū) 人腦中除了軀體感覺(jué)區(qū)、運(yùn)動(dòng)區(qū)、視覺(jué)區(qū)、聽(tīng)覺(jué)區(qū)以外，包括額葉皮層的大部，頂、枕和顳葉皮層的其它部分都稱為聯(lián)合區(qū)。它接受來(lái)自多方面的信息，通過(guò)廣泛的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系，可對(duì)信息進(jìn)行加工、處理，成為記憶的最后儲(chǔ)存區(qū)域。加拿大醫(yī)生Penfield用電刺激癲癇病人顳葉皮層外側(cè)表面，可以引起患者對(duì)往事的回憶;刺激顳上回，會(huì)引發(fā)視、聽(tīng)覺(jué)方面的形象記憶。額葉皮層在短時(shí)程記憶中起重要作用。在腦皮層的額葉，其次是頂葉和顳葉,會(huì)發(fā)生腦的增齡性萎縮，此時(shí)記憶受到明顯影響，會(huì)緩慢下降。阿爾茨海默病的腦萎縮發(fā)生率更高，全腦彌漫性，以額葉最明顯。短時(shí)情節(jié)與長(zhǎng)時(shí)情節(jié)的提取加工都與外側(cè)額葉有關(guān)，它們有共同的提取機(jī)制，都與外側(cè)額葉皮層及前額葉皮層相關(guān)[1]。

1.2 海馬及其鄰近結(jié)構(gòu) 海馬是邊緣系統(tǒng)的重要組成部分，在記憶的建立和鞏固中起到重要的作用。目前的研究認(rèn)為，和短期記憶有關(guān)的神經(jīng)結(jié)構(gòu)是海馬回路。海馬回是記憶牢固的關(guān)鍵角色，海馬回處于側(cè)腦室下中央位置，使其能接觸到不同皮質(zhì)，達(dá)到宏觀的調(diào)整，記憶會(huì)暫存于海馬回，最長(zhǎng)達(dá)兩年。在睡眠時(shí)，記憶在海馬回不斷喚起，讓記憶在腦皮質(zhì)中保持得更深，當(dāng)記憶與海馬回不再相連，長(zhǎng)期記憶即形成。海馬結(jié)構(gòu)的完整是空間學(xué)習(xí)記憶的基礎(chǔ)，海馬區(qū)受損會(huì)影響大鼠學(xué)習(xí)記憶，這和臨床患者表現(xiàn)出的健忘和癡呆一致[2]。海馬的CA1區(qū)在學(xué)習(xí)記憶的過(guò)程中，對(duì)信息的處理和加工發(fā)揮了關(guān)鍵的作用。有研究表明[3],海馬區(qū)的神經(jīng)元易受缺血缺氧影響，若由于環(huán)境因素而引起神經(jīng)元變性、壞死，從而導(dǎo)致其丟失，則會(huì)不同程度地影響個(gè)體的學(xué)習(xí)記憶功能。

1.3 其它腦區(qū) 丘腦的損傷也可引起記憶喪失，但主要引起順行性遺忘，而對(duì)已經(jīng)形成的久遠(yuǎn)記憶影響較小。杏仁核參與和情緒有關(guān)的記憶，主要是通過(guò)對(duì)海馬活動(dòng)的控制而實(shí)現(xiàn)的。Laurent等[4]通過(guò)向大鼠基底外側(cè)杏仁核區(qū)注射NMDA受體拮抗劑，發(fā)現(xiàn)其會(huì)損害大鼠的條件恐懼記憶與再記憶。人腦中負(fù)責(zé)存取長(zhǎng)期記憶的區(qū)域是前扣帶腦皮層,短期記憶依賴于海馬區(qū)域中的神經(jīng)元網(wǎng), 隨著時(shí)間的流逝,短期記憶依賴人腦中前扣帶腦皮層區(qū)域中的神經(jīng)元網(wǎng)轉(zhuǎn)變?yōu)殚L(zhǎng)期記憶。

2 突觸及長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)(LTP)與記憶

隨著在細(xì)胞及分子水平上對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的研究不斷加深，許多實(shí)驗(yàn)表明，在記憶的過(guò)程中發(fā)生了細(xì)胞、分子水平的改變，如突觸形態(tài)改變，離子的變化，大分子結(jié)構(gòu)改變。

突觸可塑性構(gòu)成了學(xué)習(xí)記憶的基礎(chǔ)，突觸可塑性包括突觸傳遞可塑性、發(fā)育可塑性和形態(tài)的可塑性，改變突觸可塑性形成機(jī)制可影響記憶，且在記憶的相關(guān)腦區(qū)可見(jiàn)突觸重塑。記憶相關(guān)腦區(qū)突觸數(shù)目減少、突觸素含量降低與衰老性記憶功能衰退有密切關(guān)系。

長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)(LTP)作為記憶的電生理指標(biāo)，反映了在突觸水平上的信息存儲(chǔ)過(guò)程，是記憶的分子基礎(chǔ)。LTP的損害與一些神經(jīng)退行性疾病密切相關(guān)，為研究記憶的神經(jīng)機(jī)制提供了理想模型[5]。LTP形成后，動(dòng)物的學(xué)習(xí)能力增強(qiáng);LTP被阻斷后，動(dòng)物的學(xué)習(xí)能力下降。

3 神經(jīng)生物化學(xué)機(jī)制

3.1 蛋白質(zhì)合成與記憶 在記憶產(chǎn)生的過(guò)程中，蛋白質(zhì)增加，并有新的蛋白質(zhì)或肽生成。若抑制蛋白質(zhì)的合成，可影響記憶過(guò)程。C-Jun可改善短時(shí)程記憶而阻斷長(zhǎng)時(shí)程記憶。Lisa等[6]在大鼠腦內(nèi)觀察到C-Jun蛋白在訓(xùn)練后表達(dá)升高。在AD病人腦中，一些參與神經(jīng)遞質(zhì)釋放和再利用過(guò)程的功能蛋白水平出現(xiàn)明顯下降[7]。環(huán)磷腺苷反映元件結(jié)合蛋白(CREB)是一種轉(zhuǎn)錄因子，與海馬特定類型的LTP和長(zhǎng)時(shí)記憶有關(guān),在晚期LTP維持中發(fā)揮重要作用[8]。NMDA受體由三種不同的亞基NR1、NR2、NR3組合而成，近期有研究表明[9]，NR2A缺失的小鼠，其快速獲得性空間工作記憶發(fā)生障礙。Mathur等[10]研究發(fā)現(xiàn)，在3月齡小鼠全身給予選擇性NR2B拮抗劑，可破壞其恐懼記憶，隨著年齡的增長(zhǎng)，該效應(yīng)會(huì)減弱。但是，Routtenberg等[11]認(rèn)為，突觸中蛋白質(zhì)合成并不是長(zhǎng)時(shí)記憶的分子基礎(chǔ)，長(zhǎng)時(shí)記憶的形成不完全需要蛋白質(zhì)合成。

3.2 核酸及原癌基因與記憶 記憶的生化學(xué)說(shuō)認(rèn)為, 神經(jīng)元內(nèi)部的mRNA通過(guò)對(duì)酶的控制，決定著突觸部位神經(jīng)遞質(zhì)的釋放及相應(yīng)蛋白質(zhì)的合成, 進(jìn)而影響著記憶過(guò)程。海登通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)認(rèn)為,RNA是記憶的分子載體,使用藥物或RNA酶抑制RNA的合成，可對(duì)記憶造成影響。研究發(fā)現(xiàn)[12]，利用基因芯片技術(shù)分析AD病人腦中某些參與遞質(zhì)釋放和再利用相關(guān)的基因,其表達(dá)水平下降，而編碼其它功能的突觸基因無(wú)變化。與學(xué)習(xí)記憶關(guān)系密切的主要是C-Fos、C-Jun兩大家族，它們是可被第二信使誘導(dǎo)的原癌基因。Pltenk等[13]認(rèn)為，C-Fos和C-Jun編碼的Fos和Jun是轉(zhuǎn)錄因子AP1的主要成分，兩者形成異源二聚體，影響原癌基因的表達(dá)，進(jìn)而影響LTP,對(duì)學(xué)習(xí)和記憶產(chǎn)生影響，而長(zhǎng)期記憶的形成與c-fos的表達(dá)密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，小鼠的海馬錐體細(xì)胞軸突中存在原癌基因H-ras，其在LTP與學(xué)習(xí)記憶的突觸前肉瘤蛋白/絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)中發(fā)揮作用[14]。

3.3 神經(jīng)肽與記憶 目前已鑒定的腦神經(jīng)肽有約20多種，影響記憶的肽主要有下丘腦垂體神經(jīng)肽、阿片肽，包括促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、α-促黑素(α-MSH)、加壓素、阿片肽和P物質(zhì)等。在記憶形成的過(guò)程中，去甲腎上腺素能系統(tǒng)與記憶形式有關(guān)[15]。α-MSH有乙?；叭ヒ阴；瘍煞N，乙酰化的活性更強(qiáng)，若含量減低，可引發(fā)老年鼠記憶能力衰退。皮下或腦室注射CCK-8肽，可預(yù)防大鼠實(shí)驗(yàn)性遺忘癥。在學(xué)習(xí)前給予ACTH，可以延緩條件反射的消失時(shí)間，其作用主要是促進(jìn)短時(shí)記憶，可直接作用于腦，激活腺苷酸環(huán)化酶，增加cAMP生成，促使蛋白磷酸化，從而形成新的蛋白質(zhì)。其它神經(jīng)肽，如腦腸肽P物質(zhì),是發(fā)現(xiàn)的最早的神經(jīng)肽，與記憶的功能有關(guān)，且對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有保護(hù)作用，主要增強(qiáng)記憶的鞏固過(guò)程,在邊緣區(qū)的分布也比紋狀體其它部位分布得密集。加壓素可能是通過(guò)NE、DA、GABA遞質(zhì)系統(tǒng)來(lái)加強(qiáng)學(xué)習(xí)和記憶活動(dòng)的，老年人用加壓素噴鼻，他們的記憶效率明顯提高。加壓素具有減緩條件反射的消退、增強(qiáng)記憶、提高長(zhǎng)時(shí)記憶的功能。

3.4 神經(jīng)遞質(zhì)與記憶 神經(jīng)元在興奮時(shí)可釋放將近50種遞質(zhì)，神經(jīng)遞質(zhì)為神經(jīng)元間的傳遞物質(zhì)。中樞膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)中，大多神經(jīng)元都分布在紋狀體、海馬等部位[16]，此系統(tǒng)含有極豐富的遞質(zhì)，乙酰膽堿(Ach)就是其中重要的一種，在學(xué)習(xí)和記憶的過(guò)程中都有其參與。膽堿能突觸的功能與短期記憶有關(guān)，在海馬環(huán)路中, 阻滯M型受體可抑制信息由短時(shí)儲(chǔ)存系統(tǒng)向長(zhǎng)時(shí)儲(chǔ)存系統(tǒng)的轉(zhuǎn)移。有研究顯示[17],當(dāng)膽堿能遞質(zhì)系統(tǒng)受到損害時(shí)，若注射一定量的神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)，除了能避免神經(jīng)元損失，還可使膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶(ChAT)活性增強(qiáng)，從而促進(jìn)Ach的合成量，進(jìn)而恢復(fù)一定程度的記憶能力。最近亦有研究發(fā)現(xiàn)[18]，抗膽堿酯酶AchEⅠ可以提高突觸間隙的Ach含量，進(jìn)而增進(jìn)記憶能力;另一方面，也可明顯改善老年癡呆患者的健忘癥。興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸，可通過(guò)其受體而介導(dǎo)一系列高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)，通過(guò)藥物阻斷NMDA受體或構(gòu)建無(wú)NMDA受體的大鼠模型，可導(dǎo)致大鼠記憶力缺陷，無(wú)法進(jìn)行迷宮學(xué)習(xí)。激活的NMDA受體可引發(fā)空間記憶的儲(chǔ)存，大鼠腹腔注射非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA受體拮抗劑MK-801，可破壞發(fā)育期大鼠空間記憶能力[19]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，觀察到海馬去甲腎上腺素釋放增加可提高大鼠記憶能力。此外，5-羥色胺(5-HT)能神經(jīng)系統(tǒng)與膽堿能系統(tǒng)存在交互作用。在有關(guān)海兔縮鰓反射的研究中,發(fā)現(xiàn)5-HT是位于感覺(jué)神經(jīng)元和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元間的傳遞遞質(zhì)。5-HT3受體可改善由東莨菪堿所致的記憶障礙，其機(jī)制可能為增加乙酰膽堿的含量而起到對(duì)記憶的改善作用。5-HT7受體分布在丘腦、杏仁核和下丘腦，可鞏固大鼠記憶，其受體激動(dòng)還能逆轉(zhuǎn)由東莨菪堿引起的記憶障礙[20]。GABA作為重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，可降低大鼠在一次性被動(dòng)回避性條件反射中的成績(jī)，若給予阻滯劑，則可提高成績(jī)。

3.5 其它與記憶相關(guān)的物質(zhì) 研究發(fā)現(xiàn), 一些鈣離子穩(wěn)態(tài)、酶[21]、細(xì)胞因子[22]等都與記憶機(jī)制有關(guān)。研究證明，通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，可達(dá)到增強(qiáng)突觸可塑性和學(xué)習(xí)記憶能力，鈣離子可通過(guò)膜通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，也可通過(guò)三磷酸肌醇或?qū)μm尼堿敏感的受體從細(xì)胞內(nèi)部釋放[23],從而調(diào)控下游信號(hào)因子，對(duì)LTP起作用，參與到記憶過(guò)程中。CaMKⅡ、某些蛋白激酶(如PKA)、胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶等是突觸可塑性和記憶相關(guān)的正調(diào)控因子。腺苷酸環(huán)化酶1在前腦中的表達(dá)，可以促進(jìn)LTP與記憶過(guò)程。鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶和PP1則為記憶的負(fù)調(diào)控因子。雄激素對(duì)記憶也有影響。Cherrier等[24]對(duì)男性AD患者肌肉注射睪酮6周后發(fā)現(xiàn)，治療組睪酮水平明顯升高，其記憶力有所改善。此外，脫氫表雄酮(DHEA)能促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞軸突生長(zhǎng)，改善大腦5-羥色胺水平。腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)參與短時(shí)記憶和長(zhǎng)時(shí)記憶過(guò)程，并且在LTP的誘導(dǎo)和維持、海馬依賴性學(xué)習(xí)中起關(guān)鍵作用[25]。

4 結(jié)語(yǔ)

人們已經(jīng)逐步意識(shí)到腦內(nèi)并非存在單一記憶系統(tǒng)，大腦內(nèi)各個(gè)功能區(qū)之間存在特定的神經(jīng)通路，記憶的過(guò)程是由神經(jīng)元共同的活動(dòng)構(gòu)成的，記憶有多種類型，其貯存部位及提取路徑都不相同。雖然目前人們對(duì)記憶的機(jī)制還處于不斷的摸索階段，但是隨著科學(xué)技術(shù)水平的提高，在總結(jié)前人大量的實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果的基礎(chǔ)上，對(duì)記憶機(jī)制的研究將會(huì)不斷深入，人腦中錯(cuò)綜復(fù)雜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)與記憶機(jī)制的神秘面紗也將逐漸揭曉。

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