DCE－MRI評價鼻咽癌微血管生成與臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展

陳 明 綜述，韓福剛審校

（瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院放射科，四川瀘州646000）

動態(tài)增強(qiáng)磁共振成像（dynamic contrast－enhanced magnetic resonance imaging，DCE－MRI）是近年來隨著磁共振技術(shù)不斷發(fā)展而產(chǎn)生的一種無創(chuàng)性評價腫瘤血管特性的功能成像方法，已成為腫瘤學(xué)及放射學(xué)等領(lǐng)域的研究熱點，包括腫瘤的良惡性鑒別、血管生成、治療療效評價及預(yù)后諸方面［1－3］。鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是來源于鼻咽黏膜被覆上皮和黏膜腺體的惡性腫瘤，具有血管依賴性，常用血管內(nèi)皮標(biāo)記物［包括第8因子相關(guān)抗原（F－Ⅷ）、內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子－1（CD31）、白細(xì)胞分化抗原34（CD34）等］計數(shù)單位面積中腫瘤微血管數(shù)目，即微血管密度（microvascular density，MVD）作為判斷腫瘤組織血管生成及活躍程度的重要指標(biāo)。但是，由于NPC MVD測定存在取材困難、可重復(fù)性差、有創(chuàng)性等缺點，而DCE－MRI以其非侵襲性、可重復(fù)性、無電離輻射等優(yōu)點成為間接反映NPC微血管情況的可行性方法［4］。

1 DCE－MRI與MVD的關(guān)系

1.1 DCE－MRI的基本原理 人體大多數(shù)組織在小分子針劑經(jīng)靜脈團(tuán)注后可通過毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間隙迅速被動擴(kuò)散到血管外細(xì)胞外間隙（extravascular extracellular space，EES）。而在腫瘤組織對比劑增強(qiáng)時，有12%～45%的對比劑在首過時漏入EES，隨著對比劑的全身分布和腎臟的清除，血漿中的對比劑濃度下降，EES中的對比劑可重新回流到血管內(nèi)，直至對比劑被完全清除。動態(tài)增強(qiáng)掃描數(shù)據(jù)的采集主要包括兩種方法［5］：（1）T1或基于弛豫率方法，它對 EES內(nèi)的對比劑敏感，反映微血管灌注、滲透性及EES的大?。唬?）T2＊或動態(tài)磁敏感對比，反映組織的灌注和血容量。目前主要以T1WDCEMRI應(yīng)用較為廣泛，它反映動態(tài)數(shù)據(jù)采集期間對比劑所致的T1弛豫時間縮短效應(yīng)。由于T1弛豫率的增加與對比劑的濃度呈正相關(guān)，因此可以通過T1WI的信號變化評估對比劑濃度。通常為了對DCE－MRI數(shù)據(jù)分析，掃描視野內(nèi)包含1條大動脈是必要的，因為該條動脈可以提供動脈輸入函數(shù)（arterial input function，AIF）。AIF可用于評估腫瘤血管內(nèi)對比劑濃度的變化，實現(xiàn)對血管內(nèi)和腫瘤EES對比劑濃度梯度的評估［6］。

1.2 腫瘤微血管生成特性與DCE－MRI的關(guān)系 Folkman［7］于1971年首次提出腫瘤生長依賴于血管生成學(xué)說，其研究表明：當(dāng)腫瘤的大小超過2mm3時，腫瘤生長（即進(jìn)入快速增殖階段）就完全依靠新生血管的生成。腫瘤新生微血管的形態(tài)和功能都與正常組織血管有著明顯的異質(zhì)性，在形態(tài)上主要表現(xiàn)為：（1）不具備正常的動脈、毛細(xì)血管和靜脈結(jié)構(gòu)，血管內(nèi)徑粗細(xì)不均，血管扭曲、紊亂、不規(guī)則分支，廣泛吻合的血管網(wǎng)、血管池及血管湖；（2）血管壁缺乏完整的肌層和基底膜，內(nèi)皮細(xì)胞之間不連續(xù)，細(xì)胞周圍間隙松散［8］。在功能上主要表現(xiàn)為：（1）腫瘤血管的滲透性增加，腫瘤組織間液壓增高，因此擴(kuò)散成了腫瘤細(xì)胞的主要轉(zhuǎn)移機(jī)制；（2）腫瘤血管異相性的空間分布，使腫瘤血管的分形維數(shù)高于正常血管［9］。通常由于腫瘤微血管密度計數(shù)所選用的血管標(biāo)記物不同、計數(shù)工具的差異及計數(shù)方法的不統(tǒng)一造成缺乏評價MVD標(biāo)準(zhǔn)，而動態(tài)增強(qiáng)成像中活體組織的強(qiáng)化情況主要取決于腫瘤組織的微血管密度、對比劑進(jìn)入細(xì)胞外間隙的多少及血管外細(xì)胞外間隙的相對容積，因此DCE－MRI根據(jù)其藥物代謝動力學(xué)特征較客觀的反映對比劑集中通過時間、腫瘤微血管密度及微血管通透性，而廣泛應(yīng)用于腫瘤治療方案的制定、腫瘤血管生成的監(jiān)測，甚至腫瘤靶向生物學(xué)治療的評估。

1.3 腫瘤T1WDCE－MRI數(shù)據(jù)分析 通常選取腫瘤“熱點”（實質(zhì)病灶強(qiáng)化最明顯的區(qū)域）作為感興趣區(qū)（region Of interests，ROI）研究T1WDCE－MRI的信號變化，可通過多種方法進(jìn)行定性、半定量和定量分析。（1）定性分析主要是對掃描圖像進(jìn)行直接評估，直觀、簡便，但有較大的主觀性，適于鼻咽癌的篩查。（2）半定量分析基于時間－信號強(qiáng)度曲線（time－signal intensity curve，T－SI），通過多種指標(biāo)對組織強(qiáng)化進(jìn)行分析，如起始強(qiáng)化時間、強(qiáng)化曲線的平均和初始上升梯度、峰值時間、最大信號強(qiáng)度、對比劑濃度下積分面積、固定時期的信號增強(qiáng)曲線等。半定量分析僅需簡單計算，具有量化值，因此是目前應(yīng)用最為廣泛的分析方法。（3）定量分析利用擬合多種已知的藥代動力學(xué)模型（如Tofts模型等［10］）為基礎(chǔ)，源于時間－濃度曲線進(jìn)行數(shù)學(xué)分析計算，得出一系列參數(shù)：對比劑容積轉(zhuǎn)運(yùn)常數(shù)（Ktrans）、EES體積百分?jǐn)?shù)（Ve）和速率常數(shù)（Kep），三者之間的關(guān)系為Kep＝Ktrans／Ve。定量的血流動力學(xué)參數(shù)直接反應(yīng)組織生理學(xué)信息，使不同研究中心的NPC患者參數(shù)對比成為可能，由此可知定量分析在腫瘤代謝評估方面將受到越來越多研究者青睞［11］。

NPC的病理分型以中低分化鱗癌及未分化鱗癌較多見，具有惡性腫瘤的血管生成特點。根據(jù)NPC動態(tài)強(qiáng)化特征的相關(guān)研究［12－13］分為3型：Ⅰ型，曲線快速上升至峰值后呈平穩(wěn)趨勢，即速升－平臺型（峰值時間小于或等于60s，廓清率小于或等于20%）；Ⅱ型，曲線快速上升至峰值后呈下降趨勢，即速升－緩降型（峰值時間小于或等于60s，廓清率大于20%）；Ⅲ型，曲線緩慢上升至峰值后呈平穩(wěn)趨勢，即緩升－平臺型（峰值時間大于60s，廓清率小于或等于20%）。因此普遍認(rèn)為血管化程度高、血流灌注豐富的腫瘤組織，T－SI曲線表現(xiàn)為峰值出現(xiàn)早，斜率陡峭；反之，血管化程度低、血流灌注少的腫瘤組織，TSI曲線表現(xiàn)為峰值出現(xiàn)晚，斜率小。延遲期曲線走勢變化則主要與對比劑在血管內(nèi)、外間隙的分布有關(guān)，受對比劑進(jìn)入細(xì)胞外間隙的速度和細(xì)胞外間隙的大小等綜合因素影響［9］。

國外Foote等［14］在NPC微血管的研究中發(fā)現(xiàn)，MVD較高的區(qū)域腫瘤血管數(shù)目多，管腔增大，因而血流灌注多，血管體積百分?jǐn)?shù)更高。另外由于腫瘤血管形態(tài)和功能上的變化，使得對比劑通過血管壁漏出的速度加快，T－SI曲線上表現(xiàn)為強(qiáng)化上升梯度加快，所以最大上升斜率和最大線性斜率反映血流灌注和對比劑滲漏這兩方面的信息。國內(nèi)田麗等［15］研究證實，NPC MVD與反應(yīng)腫瘤強(qiáng)化快慢的最大上升斜率和最大線性斜率兩項指標(biāo)具有相關(guān)性。近年來，隨著利用DCE－MRI探測腫瘤組織內(nèi)微血管情況研究的展開，分別圍繞著上述半定量和定量參數(shù)的分析也不斷深入，但目前尚無公認(rèn)的藥物動力學(xué)模型標(biāo)準(zhǔn)［16］，且均存在一定的假設(shè)條件，得出的血流動力學(xué)參數(shù)存在誤差，這些問題亟待統(tǒng)一和解決。

2 MVD與NPC臨床特征及治療預(yù)后的相關(guān)關(guān)系

近年來國內(nèi)外學(xué)者對膀胱癌、前列腺癌、宮頸癌等惡性腫瘤的研究表明，腫瘤誘導(dǎo)的血管生成反應(yīng)與惡性腫瘤生長、浸潤、轉(zhuǎn)移等生物學(xué)行為密切相關(guān)［2，17，18］。NPC作為我國發(fā)生率較高的一種惡性腫瘤，它和其他頭頸部腫瘤有著不同的生物學(xué)行為特點：（1）局部的生長方式為廣泛浸潤生長，侵及顱內(nèi)和顱外；（2）早期發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，大部分鼻咽癌患者以頸部腫塊為首發(fā)癥狀。因此，探究NPC MVD與腫瘤分期、轉(zhuǎn)移、治療預(yù)后的關(guān)系具有重要的臨床意義。

國內(nèi)姚利等［19］研究顯示，NPC組織MVD平均值較炎性鼻咽黏膜組織MVD高；MVD計數(shù)值越高，T、N、TNM分期越晚，而與患者的性別、年齡、腫瘤組織形態(tài)無關(guān)；頸部淋巴轉(zhuǎn)移組MVD也明顯高于無頸部淋巴轉(zhuǎn)移組，其結(jié)果與國外Wakisaka等［20］研究結(jié)果具有一致性。在NPC DCE－MRI獲得的T－SI曲線特征上表現(xiàn)為Ⅰ型較Ⅲ型更容易發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，提示NPC血管化程度高，淋巴液回流豐富，腫瘤細(xì)胞更容易增殖和發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。同時，李驥等［21］研究表明腫瘤實質(zhì)內(nèi)MVD是影響NPC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的獨立風(fēng)險因素，而與瘤周MVD不相關(guān)，腫瘤實質(zhì)內(nèi)MVD高表達(dá)與低表達(dá)患者間的累積生存率有顯著差異。

調(diào)強(qiáng)適形放射治療（intensity modulated radiotherapy，IMRT）作為NPC的首選治療方式，其放射敏感性由多種因素決定，如病理分型、DNA損傷的修復(fù)功能及細(xì)胞乏氧有關(guān)［22］。高力英等［3］用NPC病灶最大截面積的消退率作為臨床放射敏感性指標(biāo)，研究結(jié)果提示腫瘤的消退率與MVD的高低密切相關(guān)，MVD值越高，腫瘤消退率越低。因此有望將MVD作為預(yù)測NPC放射敏感性及近期放療療效的評估指標(biāo)，為NPC個體化放療方案提供重要參數(shù)，提高NPC的治愈率。呂建勛等［23］研究顯示，NPC放療后纖維化組的T－SI曲線的最大斜率值明顯小于未經(jīng)治療組和復(fù)發(fā)組，表明放療后瘤體組織變性壞死、逐漸由結(jié)締組織代替，微血管數(shù)量和血供減少，因此最大斜率值可用作NPC放療后纖維化和腫瘤復(fù)發(fā)或殘留的鑒別診斷［24］。

3 結(jié)語與展望

綜上所述，DCE－MRI在評價NPC血管生成反應(yīng)與腫瘤生長、轉(zhuǎn)移及治療預(yù)后等方面顯示出巨大價值，同時為NPC個體化治療方案選擇提供了重要參數(shù)。但是，NPC DCE－MRI定量分析還面臨諸多挑戰(zhàn)，僅有實驗動物模型研究的相關(guān)報道［25］，相信隨著研究的深入和數(shù)據(jù)分析軟件的完善，DCE－MRI在腫瘤血管研究方面將會有更加廣闊的應(yīng)用前景。

［1］Zhang XM，Yu D，Zhang HL，et al.3Ddynamic contrastenhanced MRI of rectal carcinoma at 3Tcorrelation with microvascular density and vascular endothelial growth factor markers of tumor angiogenesis［J］.Magn Reson Imaging，2008，27（6）：1309－1316.

［2］Nermin T，Mustafa K，Altaner S，et al.Value of dynamic contrast－enhanced MRI and correlation with tumor angiogenesis in bladder cancer［J］.AJR，2009，192（4）：949－955.

［3］高力英，王小虎，楊生蘭，等.微血管密度和細(xì)胞周期調(diào)控蛋白B1表達(dá)與鼻咽癌放射敏感性的關(guān)系［J］.現(xiàn)代腫瘤學(xué)，2010，18（4）：679－682.

［4］Ewing JR，Brown SL，Lu M，et al.Model selection in magnetic resonance imaging measurements of vascular permeability：gadomer in a 9Lmodel of rat cerebral tumor［J］.J Cereb Blood Flow Metab，2006，26（3）：310－320.

［5］Paldino MJ，Barboriak DP.Fundamentals of quantitative dynamic contrast－enhanced MR imaging［J］.Magn Reson Imaging Clin N Am，2009，17（2）：277－289.

［6］Fan X，Haney CR，Mustafi D，et al.Use of a reference tissue and blood vessel to measure the arterial input function in DCE－MRI［J］.Magn Reson Med，2010，64（6）：1821－1826.

［7］Folkman J.Tumor angiogenesis：therapeutic implications［J］.N Engl J Med，1971，285（21）：1182－1186.

［8］Less JR，Skalak TC，Sevick EM，et al.Microvascular architecture in a mammary carcinoma：branching patterns and vessel dimensions［J］Cancer Res，1991，51（1）：265－273.

［9］Mancardi D，Varetto G，Bucci E，et al.Fractal parameters and vascular networks：facts and artifacts［J］.Theor Biol Med Mod，2008，5（1）：12.

［10］Tofts PS，Brix G，Buckley DL，et al.Estimating kinetic parameters from dynamic contrast－enhanced T1－weighted MRI of a diffusible tracer：standardized quantities and symbols［J］.Magn Reson Imaging，1999，10（3）：223－232.

［11］Yang X，Liang J，Heverhagen JT，et al.Improving the pharmacokinetic parameter measurement in dynamic contrast－enhanced MRI by use of the arterial input function：theory and clinical application［J］.Magn Reson Med，2008，59（6）：1448－1456.

［12］呂建勛，徐堅民，沈新平，等.鼻咽癌動態(tài)增強(qiáng)曲線及其時間窗［J］.放射學(xué)實踐，2011，26（7）：712－715.

［13］Chong VF，F(xiàn)an YF.Skull base erosin in nasopharyngeal carcinoma：detection by CT and MRI［J］.Clin Radiol，1996，51（9）：625－631.

［14］Foote RL，Weidner N，Harris J，et al.Evaluation of tumor angiogenesis measured with microvessel density（MVD）as a prognostic indicator in nasopharyngeal carcinoma：results of RTOG 9505［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2005，61（3）：745－753.

［15］田麗，劉立志，范衛(wèi)君.鼻咽癌MRI動態(tài)增強(qiáng)參數(shù)與微血管密度和血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)的相關(guān)性研究［J］.中山大學(xué)學(xué)報，2009，30（3）：336－340.

［16］Yang X，Knopp MV.Quantifying tumor vascular heterogeneity with dynamic contrast－enhanced magnetic resonance imaging：A review［J］.J Biomed Biotechnol，2011，2011：1－12.

［17］Mcmahon CJ，Bloch BN，Lenkinski RE.Dynamic contrastenhanced MR imaging in the evaluation of patients with prostate cancer［J］.Magn Reson Imaging Clin N Am，2009，17（2）：363－383.

［18］Biedka M，Makarewicz R，Marszalek A，et al.Labeling of microvessel density，lymphatic vessel density and potential role of proangiogenic and lymphangiogenic factors as apredictive／prognostic factors after radiotherapy in patients with cervical cancer［J］.Eur J Gynaecol Oncol，2012，33（4）：399－405.

［19］姚利，陸興，劉平平，等.鼻咽癌間質(zhì)微血管密度與MMP－2表達(dá)和腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)系［J］.中國耳鼻咽喉頭頸外科，2007，14（10）：571－573.

［20］Wakisaka N，Wen QH，Yoshizaki T，et al.Association of vascular endothelial growth factor expression with angiogenesis and lymph node metastasis in nasopharyngeal carcinoma［J］.Laryngoscope，1999，109（5）：810－814.

［21］李驥，王勝資，王紓宜，等.鼻咽癌淋巴管和微血管同期檢測與預(yù)后［J］.臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2010，24（6）：253－256.

［22］Rottey S，Madani I，Deron P，et al.Modern treatment for nasopharyngeal carcinoma：current status and prospects［J］.Curr Opin Oncol，2011，23（3）：254－258.

［23］呂建勛，徐堅民，沈新平，等.MRI動態(tài)增強(qiáng)對鼻咽癌及其放療后改變的診斷價值［J］.影像診斷與介入放射學(xué)，2011，20（3）：167－170.

［24］Semiz OA，Ayanoglu E，Kodalli N，et al.Dynamic contrast－enhanced MRI in the differentiation of posttreatment fibrosis from recurrent carcinoma of the head and neck［J］.Clin Imaging，2005，29（5）：307－312.

［25］Santhy BN，Chou YH，Li HJ，et al.Dynamic contrast－enhanced and T2－weighted magnetic resonance imaging study of the correlation between tumour angiogenesis and growth kinetics［J］.Lab Anim，2009，43（1）：53－59.