腦微出血及其與血管性認(rèn)知功能障礙的關(guān)系

陶珍，曹秉振

腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）是指腦內(nèi)微小血管（包括腦小動脈、微動脈、毛細(xì)血管及小靜脈等）病變所致的以微小出血為主要特征的腦實(shí)質(zhì)亞臨床表現(xiàn)。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，CMBs是血管性認(rèn)知功能障礙（vascular cognitiveimpairment，VCI）的獨(dú)立危險因素之一[1]。CMBs的數(shù)目增多與認(rèn)知功能下降明顯相關(guān)，在VCI形成過程中扮演著重要角色，因此，兩者之間的相關(guān)性成為目前的研究熱點(diǎn)之一。

1 腦微出血相關(guān)危險因素

CMBs的發(fā)生原因尚不明確。許多研究[2-7]提示高齡、高血壓、腦白質(zhì)疏松、腔隙性腦梗死、腦淀粉樣血管?。╟erebral amyloid angiopathy，CAA）、既往應(yīng)用抗凝藥等可能與CMBs相關(guān)。目前較為肯定的觀點(diǎn)認(rèn)為，高血壓、CAA是CMBs的常見危險因素，它們在老年人群中發(fā)病率高，并且對認(rèn)知障礙及癡呆形成產(chǎn)生重要的影響[8-9]。存在于深部大腦區(qū)域比如基底節(jié)區(qū)域的CMBs可能反映高血壓性血管病變，而位于腦葉的CMBs可能與血管淀粉樣變性有關(guān)[10]。Igase M等[11]研究發(fā)現(xiàn)性別、體重指數(shù)、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、胰島素抵抗等與CMBs的存在無明顯相關(guān)性。Orken DN等[12]認(rèn)為，微出血組患者中合并糖尿病比例并不高于非微出血組。但亦有研究顯示，糖尿病是CMBs的顯著危險因素[13]。因此，糖尿病是否為CMBs的危險因素仍存在爭議。

2 腦微出血病理基礎(chǔ)

CMBs屬于腦小血管病[14]，多發(fā)生于小血管分布豐富區(qū)域，其好發(fā)部位依次為皮質(zhì)-皮質(zhì)下白質(zhì)、基底節(jié)區(qū)及丘腦、腦干、小腦。CMBs可同時出現(xiàn)在腦內(nèi)的多個部位，其數(shù)目越多，說明受累小血管越多、血管病變越嚴(yán)重，越易導(dǎo)致病變周圍腦組織血液循環(huán)障礙、代謝紊亂、血腦屏障損傷等，最終造成相應(yīng)部位腦組織的損害，出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙[15]。有研究證實(shí)，CMBs數(shù)量與VCI具有相關(guān)性，可作為臨床早期診斷VCI的生物學(xué)標(biāo)志[16]。

不同部位CMBs的病理機(jī)制不同。位于腦葉、皮層-皮層下交界的CMBs被認(rèn)為與CAA相關(guān)，淀粉樣物質(zhì)的沉積導(dǎo)致血管壁結(jié)構(gòu)改變，最終造成小血管破裂引起CMBs[17]。目前研究所發(fā)現(xiàn)的淀粉樣物質(zhì)的易沉積部位（皮質(zhì)-皮質(zhì)下區(qū)域血管）也間接提示CAA是引起腦葉CMBs的重要病因[18]。腦葉CMBs多發(fā)于顳葉及頂葉，呈不均勻分布，主要分布于顳葉及頂葉的后部[19]；而位于基底節(jié)、丘腦、腦干、小腦等大腦深部及幕下的CMBs則與高血壓性微血管病變有關(guān)。有研究[20]對非臥床高血壓患者進(jìn)行24 h動態(tài)血壓監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，夜間高血壓和24 h內(nèi)血壓升高的水平與CMBs的出現(xiàn)有密切的聯(lián)系。這可能是由于高血壓引起腦內(nèi)微小動脈透明變性、動脈中層退行性變，從而使血管壁破壞，造成彈力纖維層和平滑肌層的缺乏，導(dǎo)致小血管易破裂、出血。Poles等[3]和Vernooij等[10]研究發(fā)現(xiàn)大腦深部及幕下的CMBs也與腔隙性腦梗死、腦白質(zhì)病變有關(guān)。

血腦屏障（blood brain barrier，BBB）近年來也成為CMBs發(fā)病機(jī)制的研究熱點(diǎn)。有研究[21]認(rèn)為，CMBs與BBB破壞有關(guān)。BBB在CMBs的形成中起關(guān)鍵作用[22]，BBB作為一個動態(tài)結(jié)構(gòu)，是由無孔或少孔的內(nèi)皮細(xì)胞、連續(xù)的基底膜和有疏松連結(jié)的星形膠質(zhì)細(xì)胞、血管周足組成的斷續(xù)膜，這些細(xì)胞元素形成復(fù)雜的機(jī)制，任何干擾均可破壞BBB，導(dǎo)致微出血。

3 腦微出血與認(rèn)知功能障礙

隨著臨床研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)CMBs與患者的認(rèn)知功能障礙有關(guān)。有研究跟蹤隨訪26例磁敏感加權(quán)成像上存在CMBs的患者，其中有9例進(jìn)展為癡呆，顯著高于無CMBs組，研究者認(rèn)為CMBs可以預(yù)測患者認(rèn)知功能下降[23]。香港Tang等[24]對328例缺血性卒中患者發(fā)病3個月后進(jìn)行認(rèn)知評估，180例存在非癡呆性認(rèn)知功能障礙，其中143例患者于卒中后15個月再次進(jìn)行評估，分析顯示無CMBs是認(rèn)知功能恢復(fù)的獨(dú)立預(yù)測因素。Ayaz等[25]進(jìn)行了為期4年的一項(xiàng)隨訪研究，該研究分為認(rèn)知功能障礙組及健康對照組，結(jié)果顯示：在輕度認(rèn)知功能障礙組患者中，CMBs的發(fā)生率較高且數(shù)目有增加的趨勢，在隨訪期末，CMBs發(fā)生者及數(shù)目增加者出現(xiàn)進(jìn)行性認(rèn)知功能損害的可能性增加。

CMBs導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的病理生理機(jī)制尚不十分清楚，可能是通過直接破壞皮質(zhì)、皮質(zhì)下及深部腦組織，導(dǎo)致其聯(lián)系纖維、神經(jīng)傳導(dǎo)通路受損；或可能是微出血的血管本身的病理學(xué)變化、血液分解產(chǎn)物釋放多種生物活性物質(zhì)以及局部長期慢性缺血、低灌注，誘導(dǎo)鄰近腦組織功能紊亂，干擾神經(jīng)元的生物電活動，從而引起特定的或更為廣泛的損害而影響單個或多個認(rèn)知領(lǐng)域[9，15，22]。

通常認(rèn)為，額葉病變造成的認(rèn)知損害最重，以視空間與執(zhí)行功能、定向能力、注意力等損害尤為明顯，可能與額葉皮質(zhì)、皮質(zhì)下環(huán)路受損有關(guān)[26]?；坠?jié)以及頂枕和顳葉CMBs的患者存在有嚴(yán)重注意缺陷，可能與CMBs損傷了這些部位與額葉皮質(zhì)之間的膽堿能通路而導(dǎo)致功能障礙有關(guān)。Van Es等[27]的研究顯示，在矯正了性別、年齡、白質(zhì)病變體積及腦梗死后，幕下的CMBs與圖片詞語測試和日常活動測試分?jǐn)?shù)的下降有關(guān)。Yakushiji等[28]發(fā)現(xiàn)，存在于腦深部區(qū)域的CMBs同總體認(rèn)知功能下降顯著相關(guān)，其中注意和計算功能受損最明顯。再者CMBs發(fā)生數(shù)目的多少不同，導(dǎo)致認(rèn)知功能損害的嚴(yán)重程度也有所不同。荷蘭鹿特丹研究[2]的最新報道顯示，腦內(nèi)CMBs數(shù)量的增加與簡易智能精神狀態(tài)檢查量表評分的降低及信息加工速度和運(yùn)動速度測試分?jǐn)?shù)的下降有關(guān)，而皮層的CMBs更是與認(rèn)知功能的受損緊密相關(guān)。Qiu等[29]研究發(fā)現(xiàn)，多發(fā)CMBs的患者在處理速度、執(zhí)行功能方面的神經(jīng)認(rèn)知功能測試評分較低，尤其是存在大腦半球深部及天幕下區(qū)域多發(fā)CMBs的患者，其評分結(jié)果降低更明顯，原因可能為皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)損害及與認(rèn)知功能相聯(lián)系的纖維受損。

4 腦微出血相關(guān)性認(rèn)知功能障礙的治療

目前研究已證實(shí)CMBs與VCI關(guān)系密切，但其確切的危險因素、發(fā)病機(jī)制尚在探討之中，故相關(guān)治療無特異性，臨床實(shí)踐中還是遵循腦血管病指南的基本治療原則進(jìn)行干預(yù)，如控制血壓、他汀類及抗血小板藥物的應(yīng)用等。有研究發(fā)現(xiàn)降壓治療及他汀類藥物的應(yīng)用能有效地阻止腦小血管病的發(fā)生及發(fā)展[30-31]，但是否可以改善CMBs的影響尚無證據(jù)?？寡“寰奂委煂MBs的影響尚存爭議。有研究[32]顯示，服用阿司匹林者與未服用者相比，發(fā)現(xiàn)CMBs病灶的例數(shù)無明顯差別，且發(fā)生微出血的風(fēng)險沒有增加；服藥超過5年的受試者同短期服用以及未服用者相比，其CMBs的發(fā)生率并沒有增加。但亦有報道認(rèn)為使用阿司匹林會導(dǎo)致CMBs增加的風(fēng)險[33]。因此，上述治療的有效性尚需進(jìn)一步深入研究。目前常用的膽堿酯酶抑制劑、興奮性氨基酸拮抗劑及鈣離子拮抗劑等藥物在對癥治療其相關(guān)性認(rèn)知功能障礙中的療效也尚未肯定，有待于進(jìn)一步臨床試驗(yàn)來證實(shí)。

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【點(diǎn)睛】

本文對腦微出血以及其與血管性認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性進(jìn)展做了詳細(xì)闡述。