臨床藥師參與1例腫瘤相關(guān)性貧血治療的藥學(xué)實(shí)踐

吳 畏

（第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所藥劑科，重慶400042）

貧血是晚期腫瘤患者的常見(jiàn)并發(fā)癥，腫瘤相關(guān)性貧血可由多方面因素造成，其發(fā)生率及嚴(yán)重程度與性別、年齡、腫瘤類型、分期、化療、放療、營(yíng)養(yǎng)等因素有關(guān)，特別是放療、化療對(duì)骨髓造血系統(tǒng)的抑制，可引起或進(jìn)一步加重腫瘤患者的貧血狀態(tài)[1-2]。貧血可引起組織缺氧，不僅使患者生活質(zhì)量降低，還使腫瘤組織對(duì)放療、化療敏感性降低，且貧血程度與化療療效、化療藥物的敏感性及耐藥性密切相關(guān)，貧血患者常規(guī)化療預(yù)后較差。促紅細(xì)胞生成素（EPO）、鐵劑的使用是治療腫瘤相關(guān)性貧血的主要方法，可以有效提高患者的血紅蛋白水平，提高放療、化療的療效，改善腫瘤患者的生活質(zhì)量[3-4]。由于接受EPO治療的腫瘤患者常存在鐵缺乏的現(xiàn)象，因此，腫瘤患者使用EPO治療時(shí)也需補(bǔ)充鐵劑。腫瘤相關(guān)性貧血的患者定期靜脈注射蔗糖鐵，與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合，迅速到達(dá)骨髓，可維持鐵儲(chǔ)存，加速紅細(xì)胞的生成，改善腫瘤貧血患者對(duì)EPO反應(yīng)，并可減少EPO用量，節(jié)省患者的醫(yī)療費(fèi)用，提高生存質(zhì)量[5-6]?，F(xiàn)就臨床藥師參與1例腫瘤相關(guān)性貧血治療的藥學(xué)實(shí)踐介紹如下。

1 臨床資料

患者2012年12月13日行“腹腔鏡探查及活檢術(shù)”，術(shù)后病檢示（腹膜結(jié)節(jié)）查見(jiàn)低分化腺癌，IHC支持腫瘤原發(fā)于生殖系統(tǒng)。術(shù)后予以TP／TC方案化療3次。2013年3月18日行第2次手術(shù)：“經(jīng)腹筋膜外子宮全切術(shù)＋雙側(cè)附件切除術(shù)＋大網(wǎng)膜切除術(shù)＋盆腔惡性腫瘤減滅術(shù)＋輸尿管松解術(shù)＋腸系膜淋巴結(jié)取樣術(shù)＋盆腔淋巴結(jié)取樣術(shù)＋腸粘連松解術(shù)＋腸修補(bǔ)術(shù)”，手術(shù)縮瘤滿意。術(shù)后病檢結(jié)果顯示：右卵巢低分化漿液性腺癌伴廣泛壞死，癌累及右輸卵管、右側(cè)盆側(cè)壁手術(shù)切緣、腹膜結(jié)節(jié)、腸壁結(jié)節(jié)及大網(wǎng)膜，并轉(zhuǎn)移所送各組淋巴結(jié)。第2次術(shù)后化療4次，方案為TC。患者1個(gè)月前CT、B超、腎圖檢查提示左腎功能輕度受損，右腎功能中度受損?；颊叩?次術(shù)后查腫瘤標(biāo)記物：CA125為581.3U／mL，CA199為21.2U／mL；本次化療前查CA125為22.4U／mL，CA199為25.1U／mL，下降滿意。本次化療前患者未述特殊不適，白細(xì)胞、血小板、肝腎功能、空腹血糖、心電圖等檢查指標(biāo)基本在正常范圍，僅輕度貧血（Hb 99g／L）。本次入院擬行第2次術(shù)后第5次化療。

2 病例分析

2.1 化療方案的選擇 上皮性卵巢癌的主要治療方式為全面的分期手術(shù)和滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)加紫杉醇和鉑類藥物的聯(lián)合化療。該患者既往手術(shù)兩次，第2次為滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，術(shù)后病檢確診為“右卵巢低分化漿液性腺癌Ⅲc期”，根據(jù)美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南（2013年版），術(shù)后需化療6～8個(gè)療程?；颊叩?次術(shù)后已化療4次，方案為TP／TC。本次化療前查腫瘤標(biāo)記物CA125為22.4U／mL，CA199為25.1U／mL，下降滿意。由于患者腎功能受損，一線化療方案（順鉑）不能耐受，臨床藥師建議選擇腎毒性較小的奈達(dá)鉑，繼續(xù)執(zhí)行原TC方案。

2.2 化療藥物劑量的確定 患者61歲，體表面積為1.48 m2，第2次術(shù)后化療4次。按照NCCN指南（2013年版）和藥品說(shuō)明書，紫杉醇的劑量應(yīng)為135～175mg／m2，奈達(dá)鉑的劑量應(yīng)為80～100mg／m2。臨床藥師計(jì)算化療藥劑量：紫杉醇199.8～259.0mg，奈達(dá)鉑118.4～148.0mg。考慮患者年齡較大，既往化療7次，腎功能輕中度受損，輕度貧血，身體耐受性較差，因此，臨床藥師本次化療的劑量確定為：紫杉醇210.0 mg，奈達(dá)鉑120.0mg。醫(yī)師同意本方案。

2.3 輔助用藥的選擇 根據(jù)紫杉醇和奈達(dá)鉑的不良反應(yīng)以及患者目前情況，醫(yī)師和臨床藥師經(jīng)過(guò)協(xié)商，從以下幾個(gè)方面選擇輔助用藥：（1）采用地塞米松、苯海拉明、西咪替丁等預(yù)防紫杉醇可能引起的過(guò)敏；（2）靜脈注射蔗糖鐵、口服多糖鐵復(fù)合物膠囊糾正貧血；（3）胰島素用以對(duì)抗葡萄糖注射液對(duì)患者血糖的影響；（4）鹽酸雷莫司瓊止吐，奧美拉唑保護(hù)胃黏膜；（5）多烯磷脂酰膽堿保護(hù)肝臟；（6）磷酸肌酸鈉保護(hù)心臟；（7）氯化鉀預(yù)防患者因嘔吐、納差可能導(dǎo)致的低鉀血癥；（8）乳酸鈉林格調(diào)節(jié)電解質(zhì)和酸堿平衡；（9）三磷酸腺苷輔酶胰島素補(bǔ)充能量。

2.4 貧血的糾正

2.4.1 鐵劑的選擇 紫杉醇、奈達(dá)鉑均可導(dǎo)致骨髓抑制，主要表現(xiàn)為白細(xì)胞和血紅蛋白降低，目前患者白細(xì)胞基本正常（WBC：3.8×109個(gè)／L，N：2.1×109個(gè)／L）、輕度貧血（Hb 99 g／L），醫(yī)師與臨床藥師共同協(xié)商，本次暫不予EPO，予鐵劑糾正貧血，選擇蔗糖鐵注射液、多糖鐵復(fù)合物膠囊。

2.4.2 鐵劑劑量的計(jì)算 （1）蔗糖鐵注射液的給藥量由總?cè)辫F量計(jì)算：總?cè)辫F質(zhì)量（mg）＝體質(zhì)量（kg）×（Hb目標(biāo)值-Hb實(shí)際值）（g／L）×0.24＋ 貯存鐵量（mg）；體質(zhì)量≤35kg：Hb目標(biāo)值＝130g／L，貯存鐵量＝15mg／kg體質(zhì)量；體質(zhì)量＞35kg：Hb目標(biāo)值＝150g／L，貯存鐵量＝500mg。蔗糖鐵注射液總給藥量（mL）＝總?cè)辫F量（mg）／每mL含鐵量。成人最大耐受單劑量為7mg鐵／公斤體質(zhì)量（即：0.35mL蔗糖鐵注射液／公斤體質(zhì)量），最多不可超過(guò)500mg鐵（即25mL蔗糖鐵注射液），每周1次。如果總需要量超過(guò)了最大單次給藥劑量，則應(yīng)分次給藥。成人常用劑量為每周用藥2～3次，每次5～10mL（100～200mg鐵）。臨床藥師根據(jù)患者情況計(jì)算劑量：患者60kg，Hb 99g／L，總?cè)辫F量為1 234.4mg，蔗糖鐵注射液用量（5mL∶100mg）應(yīng)為60mL。患者系首次使用蔗糖鐵注射液，本次化療住院2d，可在化療期間給予蔗糖鐵注射液2次，每次5mL；出院后在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)給予蔗糖鐵注射液，每周2次，每次10mL，共5次。（2）多糖鐵復(fù)合物膠囊的用量：參考藥品說(shuō)明書，臨床藥師建議多糖鐵復(fù)合物膠囊的用量為每日1次，每次口服2粒。

2.4.3 鐵劑的給藥方法 為了減少低血壓發(fā)生和靜脈外的注射危險(xiǎn)，蔗糖鐵注射液的首選給藥方式是靜脈滴注。1mL本品最多只能稀釋到0.9%氯化鈉注射液20mL中，稀釋液配好后應(yīng)立即使用。滴注速度根據(jù)每分鐘給予鐵的劑量來(lái)確定，該患者蔗糖鐵的用量為5mL，0.9%氯化鈉注射液100mL稀釋，應(yīng)至少滴注15min。非腸道使用的鐵劑會(huì)減少口服鐵劑的吸收，所以不能與口服鐵劑同時(shí)使用，口服鐵劑的治療應(yīng)在非腸道使用的鐵劑給藥后的5d后開(kāi)始使用。臨床審核醫(yī)囑時(shí)發(fā)現(xiàn)，化療第1天同時(shí)給予了蔗糖鐵注射液和多糖鐵復(fù)合物膠囊，及時(shí)與醫(yī)師溝通：蔗糖鐵注射液和多糖鐵復(fù)合物膠囊同時(shí)使用會(huì)減少后者的吸收，建議立即停止多糖鐵復(fù)合物膠囊的醫(yī)囑，即化療期間僅給予蔗糖鐵注射液2次，每次5mL；出院后在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)給予蔗糖鐵注射液，每周2次，每次10mL，共5次；蔗糖鐵注射液最后1次給藥后第6天開(kāi)始給予多糖鐵復(fù)合物膠囊，每日1次，每次口服1～2粒，至下次化療前。醫(yī)師、臨床藥師與患者溝通后認(rèn)為，患者出院后應(yīng)盡量到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)蔗糖鐵注射液的規(guī)范治療；如當(dāng)?shù)蒯t(yī)院確實(shí)輸液不便，考慮患者目前一般情況可，也可在出院后第6天即開(kāi)始給予多糖鐵復(fù)合物膠囊，每日1次，每次口服2粒，至下次化療前。

2.4.4 鐵劑可能發(fā)生的不良反應(yīng)的防治 蔗糖鐵注射液滴注過(guò)快，易引發(fā)低血壓，因此應(yīng)嚴(yán)格控制滴速。稀釋后的蔗糖鐵注射液為100mL，應(yīng)至少滴注15min，臨床藥師囑患者及家屬不得隨意調(diào)快蔗糖鐵注射液的滴注速度。蔗糖鐵注射液可能發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，該患者為初次使用，臨床藥師囑護(hù)士給藥的前15min應(yīng)減慢滴速，密切監(jiān)護(hù)，如未發(fā)生不良反應(yīng)可將滴速調(diào)至正常。

3 討 論

貧血可使腫瘤患者生活質(zhì)量降低，并且影響化療藥物的敏感性，容易導(dǎo)致化療藥物耐藥，是放化療患者預(yù)后差的獨(dú)立預(yù)后因素。貧血導(dǎo)致的乏氧影響化療效果的原因包括[7]：（1）化療藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞DNA的破壞受限；（2）缺氧降低化療藥物對(duì)增殖期細(xì)胞作用；（3）新生血管異常引起腫瘤組織內(nèi)彌散距離受限從而導(dǎo)致藥物的穩(wěn)定性下降；（4）缺氧導(dǎo)致多藥耐藥基因表達(dá)增強(qiáng)；（5）親核產(chǎn)物增多影響了化療藥物和腫瘤細(xì)胞DNA的結(jié)合；（6）DNA修復(fù)酶活性的增強(qiáng)；（7）缺氧還可以導(dǎo)致細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑如核因子-κB（NF-κB）和活化蛋白-1（AP-1）的激活，促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。EPO、鐵劑的使用是治療腫瘤相關(guān)性貧血的主要方法。美國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)（ASCO）關(guān)于治療腫瘤相關(guān)性貧血的臨床實(shí)踐指南推薦，應(yīng)評(píng)估鐵狀態(tài)基礎(chǔ)值，定期檢查總鐵結(jié)合力、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（TSAT）、鐵蛋白水平，當(dāng)需要時(shí)應(yīng)補(bǔ)充鐵[8]。NCCN指南指出，持續(xù)EPO治療后經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)功能性缺鐵，因此大多數(shù)患者最終都需要補(bǔ)充鐵劑[9]。

目前，常用鐵劑多為口服鐵制劑，但口服鐵吸收能力差，且口服鐵劑的吸收量與體內(nèi)的鐵儲(chǔ)備呈反比，所以當(dāng)血清鐵蛋白（SP）超過(guò)200μg／L時(shí)，或TSAT大于20%時(shí)，口服鐵的吸收量無(wú)法進(jìn)一步增加。此外，口服鐵劑還存在胃腸道反應(yīng)以及與其他藥物同時(shí)服用可發(fā)生相互反應(yīng)的問(wèn)題，并且很難估計(jì)每例患者的補(bǔ)鐵量。近來(lái)的數(shù)據(jù)顯示靜脈鐵更有效。EPO治療腫瘤相關(guān)性貧血中國(guó)專家共識(shí)2010～2011版[10]強(qiáng)調(diào)，腫瘤化療引起的貧血，在使用EPO同時(shí)，建議采用靜脈注射蔗糖鐵。有研究表明[11]，應(yīng)用蔗糖鐵治療后，患者 Hb、Hct、鐵蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度水平均有顯著升高，能更快、更好地改善腫瘤患者的缺鐵情況，治療腫瘤相關(guān)性貧血療效確切，且不良反應(yīng)及安全性方面與口服鐵無(wú)顯著差異。

綜上所述，通過(guò)本病例臨床藥師與醫(yī)師共同學(xué)習(xí)了腫瘤相關(guān)性貧血的治療原則，掌握了鐵劑的使用方法和注意事項(xiàng)，為以后的治療積累了經(jīng)驗(yàn)。

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