卵巢早衰易感基因研究

曹曉靜，王小云

(廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣州510120)

卵巢早衰(premature ovarian failure，POF)是由于卵巢合成性激素功能低下，或者不能合成，降低了對下丘腦—垂體軸的負反饋作用，使得促性腺激素升高，雌激素水平降低的一種狀態(tài)［1］。1950年首先由Atria描述，1967年由學(xué)者定義為:青春后期至40歲之間非生理性的閉經(jīng)，伴有高促性腺激素和低促性腺激素的特征。病理基礎(chǔ)為卵巢組織內(nèi)卵泡幾乎消耗殆盡，可表現(xiàn)為原發(fā)性或繼發(fā)性閉經(jīng)［2］。卵巢早衰的發(fā)生是多因素綜合作用的結(jié)果，其中遺傳因素之間的相互作用又錯綜復(fù)雜，更以個體的基因易感性為基礎(chǔ)，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)了數(shù)十種基因通過不同的作用機制和致病途徑影響卵巢功能，故對本病易感基因的研究也日益重要。

1 X染色體基因異常

1.1 FMR1(fragile X mental retardation 1 gene)Barasoain等［3］進行的一項隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，POF組中FMR1等位基因的中間體和前突變(35-54CGG重復(fù)序列)數(shù)目顯著增加，表明了其對POF的發(fā)生有致病作用。Gleicher等［4］研究也發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)MR1基因上超過30個三重CGG的重復(fù)序列，會顯著增加POF的發(fā)生。也有研究則一步發(fā)現(xiàn)，CGG重復(fù)數(shù)目超過200時，就會引起POF;從而探討了FMR1基因上的CGG重復(fù)序列可成為一種預(yù)測卵巢功能的新方法。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)POF家族性遺傳患者常攜帶FMR1基因前突變，這也意味著，F(xiàn)MR1基因是導(dǎo)致本病的易感基因，亦是目前唯一被證明的基因。

1.2 BMP15(bone morphogenetic protein 15)BMP15是卵母細胞衍生生長因子，是哺乳動物卵泡分化過程中的主要因素，其早已被證明與POF的發(fā)生有關(guān)。通過對POF患者的BMP-15基因編碼區(qū)進行序列分析，進一步探討了其9種突變，包括6個錯義替換，3個核苷酸嵌入;Rossetti等［5］發(fā)現(xiàn)意大利女性群體中 BMP-15基因突變率為2%(6/300)，且443T＞C突變的致病力最強。另有研究［6］認為，BMP15作為卵母細胞中的表達基因，能促進顆粒細胞增殖，其變異可導(dǎo)致POF。

2 常染色體基因異常

2.1 FOXL2(forkhead transcriptional factor 2 gene)FOXL2基因位于3q23，其突變可導(dǎo)致一種罕見的常染色體顯性遺傳病——BPES綜合征(瞼裂狹小、上瞼下垂、倒轉(zhuǎn)型內(nèi)眥贅皮綜合征)，臨床上分Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅰ型除了眼瞼異常外，女性患者還發(fā)生卵巢早衰;且有研究發(fā)現(xiàn)BPES患者的FOXL2基因出現(xiàn)了新的突變:胸苷刪除——c.627delT(g.864delT)，這也表明了FOXL2的變異對POF的影響［7］。Schlessinger等［8］發(fā)現(xiàn)FOXL2的缺失會導(dǎo)致單倍體缺失，從而引起卵巢細胞數(shù)量的減少。

2.2 GDF9(Growth differentiating factor-9 gene)GDF-9是1993年Mepherron等根據(jù)已知transforming Growth Factor-p(TGF-p)家族成員的保守序列，通過核苷酸變性技術(shù)發(fā)現(xiàn)的另一個TGF-p家族新成員，也是第1個被公認的卵母細胞源性生長因子，位于5號常染色體上，由2個外顯子和1個內(nèi)含子組成。其變異可促進顆粒細胞增殖，從而導(dǎo)致POF的發(fā)生。既往研究顯示，GDF9基因的變異也是導(dǎo)致POF的致病因子，并通過進一步的隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，印度女性和白種女性POF患者中GDF9基因外顯子1均存在明顯突變。

2.3 甲狀腺球蛋白基因(thyroglobulin gene)甲狀腺球蛋白基因位于人類染色體8q24.2-q24，長300 kb，共有48個外顯子。Jung等［9］發(fā)現(xiàn)韓國POF患者該基因的三個單核苷酸多態(tài)性——等顯性的(AA、AB、BB)、顯性的(AA、AB、BB)和隱性的(AA、AB、BB)存在變異;也通過病例對照關(guān)聯(lián)研究揭示了HSD17B4基因單倍型與POF抵抗顯著相關(guān)。此外，位于HSD17B4和甲狀腺球蛋白的兩個錯義的SNPs(rs28943592，rs2076740)與POF易感性明顯相關(guān)［10］。

2.4 ESR1 基因(estrogen receptor α gene，ESR1)Emerson等［11］檢測了 ESR1(PvuII/XbaI)基因的多態(tài)性，并通過多因素回歸分析和單倍體分析，認為巴西POF患者中ESR1基因的遺傳變異(PvuII位多態(tài)性)值得關(guān)注;而Qin等［12］則發(fā)現(xiàn)ESR1基因中的rs2234693與POF有關(guān)，并較其他基因更值得關(guān)注。Liu［13］則通過對155例中國POF患者的研究發(fā)現(xiàn)，患病組ESR1基因的PvuⅡ位多態(tài)性的頻率為38.1%，顯著高于對照組的28.0%，且XbaⅠ位多態(tài)性的頻率則為21.0%，高于對照組的8%，從而表明ESR1基因的PvuⅡ位和XbaⅠ位多態(tài)性是POF的潛在遺傳危險因素;另有對朝鮮族POF患者的研究顯示，ESR1基因PvuⅡ位和XbaⅠ位多態(tài)性可增加POF發(fā)病風(fēng)險，并進一步研究了其風(fēng)險的繼承模式及作用機制［14］。

2.5 INHα 基因(inhibin α gene)Golla等［15］通過分析揭示了印度POF患者INHα基因中769G→A的變異性改變，主要3個基因序列的變異與POF發(fā)病密切相關(guān)，從而明確了遺傳標記;Kathryn［16］進行了INHα基因啟動子多態(tài)性的基因分型研究，發(fā)現(xiàn)所有POF患者的124G等位基因均減少，且INHA啟動子單倍型C和D在POF患者中也銳減，由此得出結(jié)論，INHα基因啟動子變異與POF的發(fā)展有關(guān);另有研究者［17］通過文獻檢索對INHα基因的突變頻率進行Meta分析后認為，INHα基因G769A變異導(dǎo)致抑制素B生物活性的降低，且這種變化可能是導(dǎo)致POF的易感因素。

3 其他基因

Diego等［18］發(fā)現(xiàn)，CDKN1B 基因(cycling-dependent kinase inhibitor1B gene)新表型的突變(c.356T＞C，p.Ile119Thr)與 POF 潛在相關(guān);Young等［19］通過前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，VEGF(vascular endothelial growth factor)基因多態(tài)性與韓國女性POF發(fā)生率升高密切相關(guān);Pyun等［20］發(fā)現(xiàn)位于染色體1q31的LAMC1(Antibody to Laminin Gamma 1)基因?qū)儆诩膊∶芮邢嚓P(guān)區(qū)域，其中9個SNPs的分布和1個單倍體(HT1，C-CT-G-C-C-A-T-T-C)在POF患者中明顯升高，從而揭示LAMC1與POF風(fēng)險的增加顯著相關(guān);Wang等［21］發(fā)現(xiàn)FOXO3(Forkhead box O3)基因編碼區(qū)的6類新單核苷酸的變異可能會導(dǎo)致異常的卵母細胞凋亡和竇狀卵泡激活，導(dǎo)致卵巢中卵泡過早耗竭;也有學(xué)者［22］發(fā)現(xiàn)POU5F1(POU class 5 homeobox 1)基因的一個非同義變異(c.C37A，p.Pro13Thr)在 POF患者身上得到確認，從而表明其與POF有潛在關(guān)聯(lián);DORA等［23］在POF患者身上發(fā)現(xiàn)了CITED2(CBP/p300interacting transactivators with ED-rich termini2)基因的非同義突變，從而表明其變異與POF發(fā)生潛在相關(guān)。

4 結(jié)語

筆者查閱近幾年文獻發(fā)現(xiàn)了與POF發(fā)病密切相關(guān)的候選基因，但仍存在諸多問題，如研究側(cè)重面較窄、樣本量較少等問題，需要更多的研究來證明上述基因在POF進展過程中的作用機制及致病過程。

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