右美托咪定神經(jīng)保護(hù)作用研究進(jìn)展

王 洋，陳克研，張鐵錚，刁玉剛

1.青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬煙臺毓璜頂醫(yī)院麻醉科，山東 煙臺 264000；2.沈陽軍區(qū)總醫(yī)院麻醉科，遼寧 沈陽 110016

右美托咪定(dexmedetomidine)是一種新型的高選擇性α2腎上腺素能受體激動藥，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、減少麻醉藥物用量、抗焦慮和抑制交感活性等作用，其安全性和有效性使之成為一種嶄新的麻醉輔助用藥而廣泛應(yīng)用于臨床[1]。近年來，諸多研究表明右美托咪定對神經(jīng)系統(tǒng)具有保護(hù)作用。本文回顧了近年來國內(nèi)外諸多對右美托咪定方面的研究，并對其具體作用和作用機(jī)制作一綜述。

1 右美托咪定的藥理學(xué)特性

1.1 藥代動力學(xué) 右美托咪定是咪唑類衍生物的一種，化學(xué)名為α-4-[1-(2,3-二甲基)乙基]-1 H-咪唑，它選擇性地與α2與α1腎上腺素能受體結(jié)合，其比例為1 620∶1，與α2AR的親和力為可樂定的8倍。經(jīng)靜脈注射后，分布半衰期大約為6 min，清除半衰期約為2 h，穩(wěn)態(tài)分布容積約為118 L。藥物主要由肝臟代謝，經(jīng)尿及糞便清除，不受腎功能的影響，因此，藥代動力學(xué)方面的可預(yù)測性更強(qiáng)[2]。

1.2 藥效學(xué) 右美托咪定主要通過與α2AR結(jié)合后發(fā)揮其生理功能。α2AR有三個亞型,不同亞型的分布不同，所產(chǎn)生的效應(yīng)也不同，分別為：α2A、α2B及α2C；其中α2A受體為大腦最主要的亞型，抗傷害性感受、鎮(zhèn)靜、抗交感活性、低溫和行為反應(yīng)等多種生理功能與之參與有關(guān)；α2B受體分布于血管平滑肌，介導(dǎo)血管收縮致血壓升高；α2C受體調(diào)節(jié)多巴胺能神經(jīng)傳導(dǎo)多種行為反應(yīng)，并誘導(dǎo)低溫?，F(xiàn)已明確，右美托咪定主要作用于藍(lán)斑核(LC)，該部位主要負(fù)責(zé)覺醒、睡眠、焦慮和藥物成癮的戒斷癥狀[3,4]，因此，其中樞作用(如鎮(zhèn)靜和抗焦慮等)與通過γ-氨基丁酸(GABA)系統(tǒng)起作用的GABA類鎮(zhèn)靜藥和麻醉藥是不同的，所以用藥后一般不產(chǎn)生認(rèn)知功能障礙。

2 右美托咪定的神經(jīng)保護(hù)作用與機(jī)制

2.1 右美托咪定通過與α2A亞型受體結(jié)合產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用 大部分研究者認(rèn)為，右美托咪定對神經(jīng)元產(chǎn)生的保護(hù)作用，主要是通過激活α2腎上腺素受體的腺苷酸環(huán)化酶通路產(chǎn)生的， 而Ma等[5]通過對大鼠的實(shí)驗(yàn)表明，右美托咪定通過與α2A腎上腺能受體結(jié)合產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用，且使用相應(yīng)的拮抗藥能逆轉(zhuǎn)此作用；但對α2A腎上腺能受體表達(dá)受限的轉(zhuǎn)基因大鼠右美托咪定無神經(jīng)保護(hù)作用，其可能的機(jī)制主要包括：(1)降低谷氨酸興奮性毒性；(2)抑制兒茶酚胺釋放，改善缺血區(qū)域血流灌注；(3)調(diào)節(jié)神經(jīng)元細(xì)胞凋亡等。

2.1.1 降低谷氨酸興奮性毒性 過高濃度的興奮性氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸會引起受體過度激活，從而導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞凋亡。右美托咪定通過與大腦皮質(zhì)神經(jīng)末梢α2A亞型腎上腺素受體結(jié)合，可激活谷氨酰胺酶活性，增強(qiáng)星形膠質(zhì)細(xì)胞對谷氨酸氧化代謝的能力，減輕其興奮性毒性[6]。此外，右美托咪定還能通過抑制電壓門控性鈣離子通道，進(jìn)而抑制谷氨酸的釋放[7]。

2.1.2 抑制兒茶酚胺的釋放 兒茶酚胺類物質(zhì)可以通過α2腎上腺素受體加重神經(jīng)細(xì)胞的缺血性損傷，還能提高神經(jīng)元對興奮性谷氨酸鹽的敏感性，加重神經(jīng)缺血時谷氨酸的興奮性毒性，而在腦缺血時右美托咪定恰恰可以增強(qiáng)抗凋亡蛋白B細(xì)胞淋巴瘤白血病基因(Bcl)-2和Mdm-2的表達(dá)來抑制兒茶酚胺的釋放[8]，從而改善缺血后的灌注和降低谷氨酸的毒性而產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用[9]。

2.1.3 調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞的凋亡 Wheeler等[10]研究證實(shí)，α2腎上腺素受體被激活后會抑制線粒體發(fā)出誘導(dǎo)凋亡的信號，同時激活絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶(Akt) 抗凋亡信號通路。Engelhard等[11]通過對不完全缺血再灌注損傷的大鼠的研究證實(shí)，使用右美托咪定不僅抑制了促凋亡蛋白p53和Bax的表達(dá)，也能通過上調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2和Bclx的表達(dá)，減輕缺血再灌注對線粒體膜的破壞，進(jìn)而減少線粒體釋放誘導(dǎo)凋亡的蛋白酶進(jìn)入細(xì)胞液，達(dá)到調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞的凋亡而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

2.2 通過參與調(diào)節(jié)其它細(xì)胞功能產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用 多項(xiàng)研究證實(shí)，右美托咪定除了通過α2腎上腺素受體的腺苷酸環(huán)化酶通路產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用，還能通過其他細(xì)胞功能調(diào)節(jié)機(jī)制產(chǎn)生。Peng等[12]發(fā)現(xiàn)，在脂多糖誘導(dǎo)的腦主要神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞損傷中，右美托咪定發(fā)揮的神經(jīng)保護(hù)作用主要是通過減少IL-1β、TNF-α的生成抑制炎性反應(yīng)產(chǎn)生的，并呈一定的劑量依賴性，只有在高劑量的情況下才產(chǎn)生此作用。右美托咪定還能通過增加腦神經(jīng)營養(yǎng)因子和表皮生長因子等生長因子的表達(dá)參與神經(jīng)保護(hù)作用[13]。Eser等[14]通過對大鼠的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，右美托咪定對缺血性的海馬體損傷有預(yù)處理和后處理的效應(yīng)，這從一定程度上說明，神經(jīng)細(xì)胞即使在損傷后使用右美托咪定也可以減輕損傷。

2.3 通過參與調(diào)節(jié)腦血流與腦氧供需產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用 早期Iida 等[15]通過動物實(shí)驗(yàn)觀察到，使用右美托咪定后腦血管收縮程度明顯強(qiáng)于去氧腎上腺素和腎上腺素，但其對脊髓血管來說卻恰好相反。隨后Iida等[16]在進(jìn)一步對犬的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，心肺復(fù)蘇 (CPR)時使用右美托咪定后腦動脈直徑和腦氧攝取保持不變，同時又減少了CPR期間用于維持血壓的去氧腎上腺素的劑量及之后異位心室起搏心率的數(shù)量。而Chi等[17]通過動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，出血時使用右美托咪定可減少局部的腦血流和腦氧耗，保持了一個理想的氧供需平衡狀態(tài)，從而產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用。

3 右美托咪定對神經(jīng)保護(hù)作用在臨床上的應(yīng)用

3.1 在神經(jīng)外科手術(shù)的應(yīng)用 神經(jīng)外科手術(shù)中的開顱等強(qiáng)烈的手術(shù)刺激會引起交感神經(jīng)興奮、動脈壓的波動性增高，甚至?xí)痫B內(nèi)壓升高及腦灌注壓降低，腦氧供與腦氧耗之間失去平衡，特別是對于自主調(diào)節(jié)功能和腦順應(yīng)性較差的患者的影響尤為明顯。術(shù)后高血壓可造成顱內(nèi)出血、血腫，這對于腦神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)是十分不利的。因此，保持神經(jīng)外科手術(shù)患者圍術(shù)期的血流動力學(xué)平穩(wěn)極為重要。右美托咪定具有降低交感神經(jīng)張力，抑制兒茶酚胺類激素釋放的優(yōu)點(diǎn)[1]，可減弱圍術(shù)期多種刺激引起的應(yīng)激反應(yīng)，減少腦血流量，防止腦組織腫脹的發(fā)生。

3.2 術(shù)后在重癥監(jiān)護(hù)病房中的應(yīng)用以及對術(shù)后認(rèn)知功能的影響 由于右美托咪定具有良好的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛效果、不影響通氣且易被喚醒等其它鎮(zhèn)靜藥難以實(shí)現(xiàn)的優(yōu)點(diǎn)，已被美國食品藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)在ICU可以使用的鎮(zhèn)靜藥之一，推薦劑量為0.1 μg/kg負(fù)荷劑量，經(jīng)10 min靜脈輸注后，0.2～0.7 μg/(kg·h)持續(xù)輸注，不超過24 h[18]。Yoshida等[19]研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定與其他的鎮(zhèn)靜藥相比能提供一種更好的睡眠質(zhì)量，而Drouot等[20]的研究顯示，術(shù)后的睡眠障礙可以導(dǎo)致患者發(fā)生術(shù)后認(rèn)知功能障礙，通過這兩個研究間接表明，右美托咪定在改善患者術(shù)后睡眠的同時，對術(shù)后認(rèn)知功能也是有益處的。全承炫等[21]通過對老年腰椎手術(shù)的患者研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)中使用右美托咪定能夠使單核細(xì)胞TLR2和TLR4表達(dá)下調(diào)，從而降低術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率。但是Sulemanji等[22]研究認(rèn)為，對體外循環(huán)下冠狀動脈搭橋患者術(shù)中使用右美托咪定，對術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生沒有影響，這可能與腦神經(jīng)損傷的程度，以及用藥的方式與劑量有關(guān)。

4 結(jié) 語

目前有關(guān)右美托咪定的神經(jīng)保護(hù)作用的效果及機(jī)制研究大多限于動物實(shí)驗(yàn)，并且其具體確實(shí)的機(jī)制還有待進(jìn)一步研究證實(shí)。而在臨床上其神經(jīng)保護(hù)作用效果并不十分確定，這可能與神經(jīng)細(xì)胞的損傷程度，以及用藥的方式和劑量有關(guān)。在今后的臨床研究中，還需要大量的研究來證實(shí)右美托咪定對人體神經(jīng)保護(hù)作用的具體機(jī)制和其有效性。

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