心內直視手術中魚精蛋白不良反應18 例分析

戴春群 夏娟 左恒

魚精蛋白是中和肝素抗凝作用的常用藥物，廣泛地應用于體外循環(huán)心內直視手術中。但魚精蛋白是一種異種蛋白，注射魚精蛋白后可能會發(fā)生的各種不良反應如體循環(huán)低血壓、肺動脈高壓、心律失常和頑固性心衰等，處理不及時常危及患者生命[1]。現(xiàn)選取心內直視手術中發(fā)生魚精蛋白不良反應18 例，總結報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 上饒市第五人民醫(yī)院自2009年5月以來，開展心內直視手術約290 例，共發(fā)生魚精蛋白不良反應18 例。其中男8 例，女10 例；年齡2～58 歲。其中房間隔缺損5 例，室間隔缺損4 例，右心房、室、肺動脈血栓1 例，肺動脈狹窄1 例，心臟瓣膜病7 例。行房間隔缺損修補術5 例，室間隔缺損修補術4 例，右心房、室、肺動脈取栓術1 例，肺動脈狹窄矯治術1 例，二尖瓣置換術5 例，二尖瓣成形+房間隔缺損修補術1 例，主動脈瓣置換+ 冠狀動脈搭橋術1 例。所有患者否認有過敏史及魚精蛋白用藥史，均行完善的術前檢查，有8 例術前存在輕、中度肺動脈高壓，有手術指征，無明顯手術禁忌證。

1.2 方法 除2 例經(jīng)右第4 肋間前外側切口進胸行房間隔缺損修補術外，其余病例均取胸骨正中切口。除了5 例在常溫體外循環(huán)輔助下未停跳行房間隔缺損修補術外，其余患者均在淺、中度低溫（26℃～32℃）體外循環(huán)下進行手術。所有患者采用嗎啡0.1 mg/kg，東莨菪堿0.006 mg/kg，術前30 min 肌注。入手術室后，安置常規(guī)監(jiān)護，選用18 G 留置針建立外周靜脈通路。在局麻下行左側橈動脈穿刺置管測直接動脈壓。靜脈緩慢推注地塞米松5～10 mg、咪唑安定0.05 mg/kg、依托咪酯乳劑0.2～0.3 mg/kg、芬太尼5～10 μg/kg 和維庫溴胺0.1 mg/kg 進行全麻誘導氣管插管。然后經(jīng)右頸內靜脈穿刺置入雙或三腔靜脈導管監(jiān)測中心靜脈壓。靜脈持續(xù)泵入異丙酚維持麻醉。間斷追加芬太尼和維庫溴胺維持鎮(zhèn)痛和肌松。必要時泵注多巴胺等血管活性藥物維持循環(huán)穩(wěn)定。手術切皮開始前，測動脈血氣和激活全血凝固時間(ACT)基礎值，以利體外循環(huán)停機后對照。體外循環(huán)選用MAQUET HL 20 型人工心肺機和膜式氧合器。肝素化初始劑量為400 U/kg，待ACT＞480 s 開始轉流。術中監(jiān)測ACT 值，如ACT 值＜480 s 則追加肝素(1 mg/kg)。期間未使用超濾。體外循環(huán)結束，循環(huán)穩(wěn)定10 min 后將魚精蛋白與肝素之比按1.0～1.3∶1 計算總量，加5%氯化鈣10 mL 由麻醉醫(yī)生經(jīng)中心靜脈10～15 min 緩慢推注，注藥完畢后10 min 左右監(jiān)測ACT 和動脈血氣，根據(jù)ACT 值追加魚精蛋白，使ACT值恢復或接近術前生理值。

1.3 處理方法 魚精蛋白給藥過程中，密切觀察有創(chuàng)動脈血壓、中心靜脈壓、心率、氣道阻力、心臟收縮力及飽脹度等的變化。無不良反應發(fā)生時，經(jīng)中心靜脈10～15 min 緩慢注完所需的魚精蛋白。注射完畢后10min 監(jiān)測ACT，并根據(jù)ACT 值追加魚精蛋白，使ACT 值恢復或接近術前生理值。當發(fā)現(xiàn)魚精蛋白不良反應時首先立即停止或減慢推注魚精蛋白速度，酌情補充血容量，應用抗組胺藥、激素、鈣劑等對癥處理或改由術者經(jīng)升主動脈根部給藥。魚精蛋白注射完畢后10min 監(jiān)測ACT，根據(jù)ACT 值酌情泵入魚精蛋白和鈣劑。同時應用多巴胺或腎上腺素維持循環(huán)。如效果仍不佳，必要時再次建立體外循環(huán)。所有病例均在魚精蛋白注射完畢后15 min 行動脈血氣分析，以觀察PaO2的變化情況。

2 結果

290 例心內直視手術中發(fā)生魚精蛋白不良反應18 例，發(fā)生率約6.2%。所有病例均在注藥的同時或其后出現(xiàn)明顯的呼吸和循環(huán)反應，從給藥到出現(xiàn)不良反應的時間約為2～30 min。其中7 例注藥2 min 內即出現(xiàn)一過性血壓下降，中心靜脈壓無明顯改變，經(jīng)減慢推注速度，同時加快輸血、輸液速度后血壓很快回升。5 例出現(xiàn)皮膚潮紅、血壓劇降、中心靜脈壓下降、心臟不夠充盈，經(jīng)加快體外循環(huán)動脈輸血速度，補充血容量，并應用地塞米松、苯海拉明、葡萄糖酸鈣，適當加大正性肌力藥物用量等處理后病情逐漸平穩(wěn)，繼續(xù)在嚴密觀察下緩慢注完剩余的魚精蛋白。6 例注藥后出現(xiàn)血壓下降，氣道阻力升高，心率減慢，中心靜脈壓升高，臺上可見心臟右室及其流出道明顯膨脹，心臟收縮無力呈蠕動狀。立即暫停推注魚精蛋白，抬高患者頭位，改機控呼吸為手控呼吸，停止經(jīng)體外循環(huán)動脈插管還血，靜脈應用地塞米松、苯海拉明、硝普鈉或硝酸甘油，加大多巴胺用量或增加使用腎上腺素，同時術者給予直接心臟按摩等處理后血壓逐漸回升、心率加快，氣道阻力漸漸下降，中心靜脈壓恢復正常。改由術者經(jīng)升主動脈根部將剩余的魚精蛋白緩慢注完，2 例因術者推注過快再次出現(xiàn)氣道阻力升高，其余未再出現(xiàn)過敏反應。前7 例反應后PaO2（548 mmHg）和反應前（530 mmHg）比無明顯差異。后11 例反應后（278 mmHg）PaO2和反應前（513 mmHg）比有明顯降低（P＜0.05）。

3 討論

心內直視手術體外循環(huán)結束、血流動力學穩(wěn)定后，常需對體內殘余肝素進行拮抗，使血液恢復正常的凝血狀態(tài)。魚精蛋白至今仍然是體外循環(huán)術畢中和肝素的最佳選擇，但部分患者在使用中會產(chǎn)生過敏反應。其毒性反應分為3 種類型[2-3]。（1）低血壓型：表現(xiàn)為血壓輕至中度下降，輸注魚精蛋白速度過快時容易出現(xiàn)；（2）變態(tài)反應/類變態(tài)反應型：表現(xiàn)為皮膚、黏膜和內臟水腫，支氣管痙攣，外周血管阻力和血壓下降；（3）嚴重肺血管收縮型：表現(xiàn)為血壓下降、右心室膨脹、肺動脈高壓、氣道壓力增高、支氣管痙攣或氣管內溢出大量紅色泡沫痰。本組低血壓型有7 例；變態(tài)反應/類變態(tài)反應型5 例；嚴重肺血管收縮型6 例。

嚴重的魚精蛋白過敏多在注射過程中或注射后5～15 min內發(fā)生[4]。本組從給藥到出現(xiàn)不良反應的時間約為2～30 min，與以上報道基本相符。魚精蛋白與肝素形成的復合物可促使組胺釋放，引起外周血管阻力降低，血壓迅速下降。同時支氣管及肺動脈痙攣使氣道阻力和肺動脈壓明顯升高，可導致右心室膨脹。因所有病例均經(jīng)中心靜脈人為推注給藥，難以做到速度均勻，發(fā)生低血壓型反應7 例注藥后很快出現(xiàn)反應，考慮可能系輸注速度過快所致。經(jīng)對癥處理，癥狀很快好轉。對PaO2無明顯影響。另外11例因體循環(huán)低血壓伴有大量肺毛細血管滲出，使肺順應性下降，加上通氣/血流比例失調，從而導致PaO2降低[5]。這一改變持續(xù)時間有多長及是否對術后恢復有大的影響還有待進一步觀察。

魚精蛋白毒性反應與給藥方式、給藥速度密切相關。經(jīng)外周靜脈輸注魚精蛋白發(fā)生毒性反應者較經(jīng)中心靜脈快速滴注者少[6]。也有學者認為經(jīng)左房或主動脈注射對減少魚精蛋白的不良反應有明顯效果，傾向于魚精蛋白從左心系統(tǒng)注射[7]。原因是經(jīng)升主動脈根部注射魚精蛋白，在到達肺臟之前，大多數(shù)形成“肝素魚精蛋白復合物”并被稀釋。有研究表明，魚精蛋白可刺激肥大細胞釋放組胺，而“肝素魚精蛋白復合物”卻不能。因此對心功能較差，特別是有肺動脈高壓患者應謹慎地、緩慢地通過左心系統(tǒng)或周圍靜脈給予魚精蛋白，同時監(jiān)測中心靜脈壓、肺動脈壓、氣道壓力以及心臟外觀，發(fā)現(xiàn)異常，立即停止輸注魚精蛋白，并給予正性肌力藥物，直到右心功能恢復正常[8]。對肺動脈高壓型變態(tài)反應者也可靜注丙泊酚，能夠迅速降低患者肺動脈壓力，改善患者循環(huán)狀況[9]。如出現(xiàn)心肌收縮無力，心臟飽滿膨脹，心率血壓急速下降時，在給予直接心臟按摩的同時，迅速靜脈給予腎上腺素及多巴胺。本組所有病人經(jīng)及時準確地判斷與處理，無1 例發(fā)生不良后果。

本組病例魚精蛋白不良反應發(fā)生率達6.2%?？赡芎腕w外循環(huán)中未使用超濾有一定的關系。因超濾可降低停機后炎性因子的血漿濃度，而這些炎性反應及炎性因子也正是魚精蛋白嚴重不良反應的重要因素[10]。

本研究通過學習總結充分認識到預防和處理魚精蛋白毒性反應尤為重要，有以下幾點體會：（1）注藥前作好搶救準備，備好必要的搶救藥品。注射魚精蛋白前最好先靜注H1或H2受體拮抗劑，加深麻醉，防止淺麻醉下魚精蛋白引起的嚴重心臟事件[11]。注藥速度應緩慢并密切觀察有創(chuàng)動脈血壓、中心靜脈壓、心率、氣道阻力、心臟收縮力及飽脹度等的變化，及時做出準確的判斷，采取正確的治療手段。（2）對術前肺動脈壓高，術中CPB 和主動脈阻斷時間較長者，宜采用經(jīng)左房或主動脈根部緩慢推注首劑魚精蛋白的方法，以減少魚精蛋白毒副反應的發(fā)生[7，12]。（3）CPB 中盡量采用超濾技術來降低魚精蛋白不良反應的發(fā)生率[10]。（4）老年人心肺功能下降，血管硬化，心肺血管調節(jié)功能失常，魚精蛋白對心臟的抑制和血管的舒張作用加強了心血管功能的下降，導致低血壓發(fā)生。故魚精蛋白應稀釋后使用，靜推時間延長[13]。（5）CPB裝置常規(guī)于在CPB 結束、輸注魚精蛋白后10 分鐘、循環(huán)穩(wěn)定后再撤除，以便發(fā)生嚴重魚精蛋白毒性反應，如右室過度膨脹者，其它措施尚不能到位時，可立即采用切開右室減輕右室膨脹這一行之有效的急救措施。（6）術前對海生動物過敏者、輸精管切除、血液透析用過魚精蛋白或糖尿病術前用魚精蛋白鋅胰島素治療者，血液中可能產(chǎn)生抗魚精蛋白抗體，過敏反應發(fā)生率可能增加，應慎用本品，建議在使用過程中提高警惕，嚴密觀察病情變化，注射魚精蛋白前預防性使用抗過敏藥物。

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