嗅覺刺激的腦功能磁共振成像研究

王亞玲,孫寶賓

(1.東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210009； 2.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 耳鼻咽喉頭頸外科，江蘇 南京 210009)

嗅覺是生物最基本的感覺之一，對(duì)動(dòng)物和人類都有重要的作用。動(dòng)物通過嗅覺來尋找食物、求偶交配、躲避天敵等；人類利用嗅覺來辨別氣味、增進(jìn)食欲、識(shí)別危險(xiǎn)環(huán)境等。另外，通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)，嗅覺還可以影響人的情緒、調(diào)節(jié)生命周期。長期以來人們孜孜不倦地嘗試用多種方法對(duì)嗅覺進(jìn)行相關(guān)研究，應(yīng)用較多的技術(shù)有嗅覺腦磁圖、嗅覺事件相關(guān)電位(olfactory event- related potentials，OERP)、嗅覺系統(tǒng)結(jié)構(gòu)成像和正電子發(fā)射斷層成像(PET)等，但對(duì)嗅覺的研究仍處于初級(jí)階段。近年來，由于腦功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)技術(shù)具有相對(duì)高的時(shí)間和空間分辨率，可以觀測(cè)到大腦的神經(jīng)元活動(dòng)而被廣泛應(yīng)用。到目前為止，已經(jīng)有不少學(xué)者利用fMRI來研究嗅覺功能機(jī)制，國外學(xué)者對(duì)嗅覺通路在腦區(qū)的定位、年齡及性別對(duì)嗅覺功能的影響、真實(shí)與幻想氣味的異同、嗅覺適應(yīng)等方面進(jìn)行了大量的研究[1- 6]。在本文中作者在簡單介紹嗅覺知識(shí)的基礎(chǔ)上，著重對(duì)腦fMRI技術(shù)及其在嗅覺刺激相關(guān)的腦功能活動(dòng)方面的研究進(jìn)行綜述。

1 嗅覺及嗅覺系統(tǒng)的概述

1.1 嗅覺系統(tǒng)相關(guān)結(jié)構(gòu)

嗅覺系統(tǒng)主要包括嗅上皮、嗅球嗅束和嗅皮質(zhì)。嗅上皮內(nèi)主要含嗅覺感受神經(jīng)元，感受并傳導(dǎo)嗅覺信息。嗅覺感受神經(jīng)元傳出的信息匯聚到嗅球，在嗅球中經(jīng)過處理與編碼，然后通過嗅束投射到嗅皮質(zhì)。嗅皮質(zhì)包括梨狀皮質(zhì)、杏仁核、內(nèi)嗅皮質(zhì)、海馬、眶額皮質(zhì)、前扣帶回、顳回、基底核、丘腦和島回等結(jié)構(gòu)[4，7- 8]。嗅球?yàn)樾嵊X的低級(jí)中樞，是嗅覺通路的第一中轉(zhuǎn)站；嗅皮質(zhì)為嗅覺的高級(jí)中樞，受兩側(cè)大腦皮層的支配。

1.2 嗅覺的功能評(píng)價(jià)

嗅覺是五種感覺之一，較之其他感覺，嗅覺具有情緒性并受多種因素影響。影響正常人嗅覺功能的主要因素包括性別、年齡、嗅覺適應(yīng)、吸煙史。此外，頭部外傷、上呼吸道感染、鼻部疾病、神經(jīng)退行性疾病及環(huán)境因素等也可以對(duì)嗅覺功能產(chǎn)生影響。

嗅覺功能檢查包括主觀和客觀檢測(cè)。主觀檢測(cè)是一種心理物理檢查方法，包括氣味識(shí)別、嗅覺分辨和嗅覺記憶，特點(diǎn)是比較隨意，結(jié)果不夠可靠?？陀^檢測(cè)包括嗅覺腦磁圖、OERP、嗅覺系統(tǒng)結(jié)構(gòu)成像和嗅覺功能成像?？陀^檢測(cè)的特點(diǎn)是更靈敏、更可靠。本文綜述涉及的是客觀檢測(cè)中的fMRI方法。

2 嗅覺刺激相關(guān)的研究

人類的嗅覺靈敏度很高，能夠在很低的濃度下辨別出多種氣味，長期以來人們應(yīng)用不同的方法，從不同的角度對(duì)嗅覺功能進(jìn)行研究，先后提出了多種嗅覺刺激理論，如酶理論、化學(xué)理論、振動(dòng)理論等，企圖尋找一種對(duì)氣味和嗅覺的合理解釋，但到目前為止仍沒有闡明有關(guān)嗅覺辨別與嗅覺感受的最終機(jī)制。

嗅覺刺激大體可以分為3大類：化學(xué)性物質(zhì)對(duì)嗅黏膜的刺激、針灸法對(duì)特定穴位的刺激、針?biāo)幒嫌玫姆椒āＦ渲?，人們用化學(xué)性物質(zhì)對(duì)嗅黏膜刺激的研究較多，并總結(jié)出了一些注意點(diǎn)，如嗅覺刺激時(shí)不能有觸覺、視覺、聽覺或溫度變化，嗅覺刺激時(shí)需要嚴(yán)格控制刺激劑釋放的周期、強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間，嗅覺刺激需與呼吸同步，刺激呈現(xiàn)與結(jié)束需快速切換等。

近年來，有不少學(xué)者利用嗅覺刺激的方法對(duì)嗅覺進(jìn)行相關(guān)的研究。如應(yīng)用計(jì)算機(jī)疊加技術(shù)予以嗅覺刺激，可以在頭皮特定部位記錄到特異性腦電位；應(yīng)用fMRI技術(shù)，可以研究大腦對(duì)不同嗅覺刺激的反應(yīng)，記錄到嗅覺相關(guān)的腦功能活動(dòng)。通過許多動(dòng)物和人的實(shí)驗(yàn)，嗅覺刺激的作用被廣泛的研究和探討。有文獻(xiàn)[7]報(bào)道，予以嗅覺劑刺激嗅黏膜，嗅覺信息逐級(jí)傳遞到中樞后，能夠興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能、改善腦組織代謝、影響情緒。廖凱等[9]利用大鼠研究嗅覺刺激對(duì)學(xué)習(xí)和記憶的影響，發(fā)現(xiàn)豐富嗅覺刺激能改變情感記憶和空間學(xué)習(xí)記憶能力：厭惡氣味的嗅覺短期刺激損傷情感記憶能力，厭惡氣味的長期嗅覺刺激也損傷情感記憶，但提高空間記憶能力；喜好氣味的嗅覺刺激能促進(jìn)情感記憶和空間學(xué)習(xí)記憶能力。孫萌等[10]報(bào)道，經(jīng)過一次流感疫苗非條件刺激與樟腦氣味條件刺激的結(jié)合訓(xùn)練后，單獨(dú)的條件刺激能夠誘導(dǎo)動(dòng)物出現(xiàn)條件反射的抗體增強(qiáng)反應(yīng)。在疾病診療方面，也有一些研究報(bào)道，如嗅覺刺激可以防止早產(chǎn)兒發(fā)生呼吸暫停，嗅覺刺激對(duì)昏迷病人有促醒作用，用嗅覺刺激可成功控制癲癇發(fā)作等。

3 嗅覺fMRI研究的技術(shù)及特點(diǎn)

3.1 fMRI技術(shù)的原理

fMRI是20世紀(jì)90年代初逐步發(fā)展起來的一種全新的MRI技術(shù)，應(yīng)用比較廣泛的是BOLD成像，BOLD信號(hào)可敏感反映局部腦區(qū)的血流和氧代謝變化。BOLD技術(shù)沒有生物學(xué)侵襲性，在分析腦功能活動(dòng)方面有較高的的靈敏度，使用起來較為靈活。

fMRI技術(shù)應(yīng)用于實(shí)驗(yàn)中主要包括兩種模式，即任務(wù)相關(guān)和靜息態(tài)。其中任務(wù)相關(guān)包括：(1) 組塊設(shè)計(jì)，其特點(diǎn)是以組塊的形式呈現(xiàn)刺激，在每一個(gè)組塊內(nèi)同一類型的刺激反復(fù)、連續(xù)呈現(xiàn)，常用于功能定位；(2) 事件相關(guān)設(shè)計(jì)，其特點(diǎn)是隨機(jī)化設(shè)計(jì)，常用于對(duì)行為事件的研究。靜息態(tài)指在數(shù)據(jù)掃描時(shí)參與者不需要執(zhí)行任何復(fù)雜的認(rèn)知任務(wù)，只需保持全身放松、頭腦清醒的狀態(tài)即可，常用于靜息狀態(tài)下腦功能病理生理變化的研究。對(duì)于嗅覺刺激的fMRI研究，許多學(xué)者采用組塊設(shè)計(jì)的方法[5，7]，其可以提高信號(hào)強(qiáng)度變化，探測(cè)效率高。但是，近來也有一些學(xué)者采用事件相關(guān)設(shè)計(jì)的方法，其減少了嗅覺刺激的總時(shí)間，降低了嗅覺適應(yīng)[11- 12]。

3.2 嗅覺系統(tǒng)fMRI技術(shù)的優(yōu)勢(shì)及局限

與其他嗅覺系統(tǒng)成像比較，fMRI技術(shù)顯示出特定的優(yōu)勢(shì)。其具有更高的空間分辨率和時(shí)間分辨率，可以無創(chuàng)、重復(fù)地檢測(cè)嗅覺相關(guān)的腦功能活動(dòng)，是一種客觀、靈敏的檢查技術(shù)。但是，嗅覺系統(tǒng)的fMRI技術(shù)也存在著一定的局限。嗅球、嗅束，乃至嗅覺相關(guān)皮層都位于額葉及顳葉的底部，這些區(qū)域在磁共振的EPI序列中常有明顯的偽影，會(huì)對(duì)檢測(cè)結(jié)果產(chǎn)生一定的影響?？梢圆扇∫恍┓椒▉斫档痛琶舾行詡斡?，如：(1) 序列的優(yōu)化；(2) 冠狀面成像；(3) 設(shè)計(jì)特殊的掃描序列；(4) 采用磁性物質(zhì)糾正磁場的不均勻性。除了存在磁敏感性偽影外，還存在著其他一些缺點(diǎn)，如任何原因?qū)е戮植垦鹾吭黾泳烧`認(rèn)為是激活區(qū)；所得到的信號(hào)并非是直接的大腦神經(jīng)信號(hào)，存在失真的問題；主要反映腦皮質(zhì)情況，而對(duì)于腦白質(zhì)情況的反映比較有限等。

4 嗅覺刺激fMRI研究的現(xiàn)狀及進(jìn)展

4.1 嗅覺腦功能活化區(qū)的定位

嗅覺刺激的fMRI不僅能夠定位嗅覺相關(guān)的腦功能區(qū)，還能夠顯示不同的嗅覺刺激引起的腦功能活化的差異。這與嗅覺刺激的特征如熟悉度、刺激強(qiáng)度、舒適度等有關(guān)。嗅覺中樞有彌散分布的特點(diǎn)，嗅覺刺激可引起腦內(nèi)多個(gè)區(qū)域的激活，主要包括前嗅核和嗅結(jié)節(jié)、梨狀皮質(zhì)、杏仁體、內(nèi)嗅皮質(zhì)、海馬、眶額回、島回、扣帶回、額回、顳回、基底核、丘腦、枕葉以及小腦等[2，7- 8]。

關(guān)于嗅覺優(yōu)勢(shì)半球的定位，目前仍存在爭議。有學(xué)者[13]發(fā)現(xiàn)，氣味刺激的fMRI的活化區(qū)域大體相同，雙側(cè)多呈對(duì)稱分布；也有嗅覺刺激的fMRI文獻(xiàn)報(bào)道，大腦雙側(cè)半球?qū)π嵊X刺激的敏感性具有不對(duì)稱性，右側(cè)大腦半球活化區(qū)域多于左側(cè)，活化強(qiáng)度也高于左側(cè)[14]。個(gè)人認(rèn)為嗅覺刺激的兩半球活化區(qū)可能存有差異，原因如下：一方面，人類的鼻中隔很少有完全居中的，兩側(cè)鼻腔的容積存在差異，氣味刺激時(shí)，兩側(cè)鼻腔接受的氣味量不同，從而可能導(dǎo)致最終傳入到大腦中的嗅覺信息存在差異，這是雙側(cè)半球活化不對(duì)稱的外周因素；另一方面，在長期的發(fā)育和進(jìn)化過程中，雙側(cè)大腦半球發(fā)育不完全一樣，這是雙側(cè)半球活化不對(duì)稱的中樞因素。

4.2 愉快及非愉快氣味刺激

一些研究發(fā)現(xiàn)用不同“快樂度”的氣體行嗅覺刺激時(shí)，fMRI腦功能的激活區(qū)存在差異。Rolls等[15]利用fMRI研究發(fā)現(xiàn)，愉快氣體、非愉快氣體及混合氣體可以在大腦功能區(qū)域引起不同的激活，非愉快氣體主要在眶額回外側(cè)激活明顯，愉快氣體主要在眶額回內(nèi)側(cè)激活明顯，混合氣體可以同時(shí)激活愉快氣體和非愉快氣體腦區(qū)，但是激活的程度不同。有學(xué)者研究表明，愉快氣體主要引起右側(cè)大腦半球激活，非愉快氣體主要引起左側(cè)大腦半球激活[16]。Savic[17]研究發(fā)現(xiàn)，不同“歡樂度”氣體在大腦誘發(fā)不同的激活模式，其中令人厭惡的氣味可以在杏仁核有較強(qiáng)的激活，而杏仁核也是加工情緒的主要結(jié)構(gòu)，說明嗅覺刺激與情緒反應(yīng)有關(guān)聯(lián)。

諸多學(xué)者研究的結(jié)果不盡相同，可能與被試者情況、數(shù)據(jù)分析技術(shù)、嗅覺刺激特征等因素相關(guān)[18]。另外，通過不同“歡樂度”氣體誘發(fā)大腦不同區(qū)域激活的差異，可以從神經(jīng)生物學(xué)、情感情緒等方面對(duì)人腦高級(jí)功能進(jìn)行進(jìn)一步探索。

4.3 嗅覺系統(tǒng)年齡與性別差異

人類的嗅覺敏感度會(huì)隨著年齡的增長而呈下降趨勢(shì)：在30歲之前嗅覺敏感度持續(xù)增強(qiáng)并達(dá)到一個(gè)相對(duì)穩(wěn)定的平穩(wěn)期；在40～50歲之后嗅覺敏感度開始衰減；70歲以后嗅覺敏感度顯著下降[4]。Cerf- Ducastel等[19]對(duì)正常的青年人和中老年行嗅覺刺激的相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)青年組和老年組有類似腦區(qū)的活化，但是老年組在初級(jí)嗅覺皮質(zhì)處的活化顯著低于青年組，這與導(dǎo)致帕金森病嗅覺減退的主要原因是處理嗅覺信息腦區(qū)的異?；蛲俗冞@一研究[20]結(jié)果相符合。近來有學(xué)者對(duì)嗅覺記憶活動(dòng)方面進(jìn)行研究，以不同年齡段的正常人為研究對(duì)象，其結(jié)果是，年輕人在執(zhí)行嗅覺記憶活動(dòng)時(shí)，大腦中的嗅覺處理區(qū)域和記憶相關(guān)區(qū)域的活化程度都較強(qiáng)，而老年人的小腦區(qū)域活化程度強(qiáng)于年輕人，這也與老年人嗅覺記憶功能的減弱相符，小腦區(qū)域活化程度較強(qiáng)，表示需要更多的注意力來完成記憶任務(wù)[21]。

性別不同，嗅覺敏感度是否有差異？有研究報(bào)道，不同的性別有不同的嗅覺敏感度，女性一般比男性高，并且與女性的月經(jīng)周期相關(guān)，嗅覺敏感度在月經(jīng)期最低、排卵期最高[3]；Bengtsson等[22]的相關(guān)研究顯示，男性與女性相比，他們的嗅覺敏感度無明顯差異。學(xué)者們的研究結(jié)果不一，而在嗅覺的相關(guān)研究中，仍考慮把性別作為一個(gè)影響因素。

4.4 嗅覺系統(tǒng)適應(yīng)性

適應(yīng)是感覺系統(tǒng)對(duì)持續(xù)或重復(fù)刺激反應(yīng)的一種應(yīng)激性表現(xiàn)，也是一種感覺疲勞現(xiàn)象。較長時(shí)間地受同種氣味刺激可引起嗅覺適應(yīng)現(xiàn)象，即暫時(shí)對(duì)該種氣味不再敏感，停止嗅覺刺激后嗅覺敏感性逐漸恢復(fù)[5]。有研究[23]發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生嗅覺適應(yīng)和嗅覺恢復(fù)的時(shí)間相同，但嗅覺中樞的不同區(qū)域?qū)π嵊X刺激的適應(yīng)情況不同。肖偉等[24]對(duì)嗅覺適應(yīng)恢復(fù)后早期大腦皮層活化的fMRI研究發(fā)現(xiàn)，大腦的嗅覺適應(yīng)比主觀感覺落后，有明顯的“延時(shí)現(xiàn)象”；予以重復(fù)嗅覺刺激時(shí)，嗅覺中樞在嗅覺的高級(jí)處理及氣味的感知方面起到的作用有限，這對(duì)進(jìn)一步深入研究嗅覺中樞有顯著意義。

由于有嗅覺適應(yīng)現(xiàn)象，行嗅覺刺激的fMRI研究時(shí)可以采取一些措施減輕嗅覺適應(yīng)，如采用不同的氣味予以嗅覺刺激、縮短嗅覺刺激的時(shí)間與次數(shù)、控制嗅覺刺激的強(qiáng)度等。

4.5 嗅覺記憶

一種氣味如果被聞到過，就可以被“記憶”。有研究[25]表明，被“記憶”的氣味可以被幻想到，一旦再次幻想起某種氣味，可以誘發(fā)相應(yīng)腦區(qū)的激活；與真實(shí)氣味相比，幻想的氣味可以引起相似腦區(qū)的活化，但活化強(qiáng)度弱于真實(shí)氣味。Djordjevic等[26]對(duì)嗅覺功能的研究發(fā)現(xiàn)，真實(shí)氣味與幻想氣味有部分重疊的激活區(qū)，二者可活化左側(cè)梨狀皮質(zhì)、左側(cè)眶額回后部、雙側(cè)島回尾部。Bensafi等[27]用不愉快的氣味、愉快氣味以及讓被試者幻想這些氣味行嗅覺研究發(fā)現(xiàn)，真實(shí)氣味和幻覺氣味能表現(xiàn)出相同的情緒反應(yīng)，并能激活相同的嗅覺腦區(qū)。諸多學(xué)者研究的結(jié)果大致相似，我們知道幻想氣味給予過程中并未予以真實(shí)氣味刺激，而受試者相應(yīng)的嗅覺腦區(qū)仍有激活，這可能是“記憶”在處理嗅覺信息時(shí)發(fā)揮了作用。

4.6 嗅覺刺激fMRI的臨床應(yīng)用

正常嗅覺功能的建立有賴于嗅覺傳導(dǎo)通路的完整及其生理機(jī)能的正常。任何原因引起傳導(dǎo)通路或生理機(jī)能的異常，都可以導(dǎo)致嗅覺異常，而引起嗅覺異常的原因很多，利用嗅覺相關(guān)的腦功能檢查有助于查找嗅覺異常的病因及病灶定位。

Henkin等[28]對(duì)正常人、先天性嗅覺減退病人、獲得性嗅覺減退病人行fMRI研究發(fā)現(xiàn)，相同的嗅覺刺激活化相同的腦區(qū)，但是三者的活化程度不同，即正常人>獲得性嗅覺減退病人>先天性嗅覺減退病人。獲得性嗅覺減退病人的激活程度大于先天性嗅覺減退病人的可能原因是前者具有嗅覺“記憶”，因氣味刺激后誘發(fā)了嗅覺“記憶”，從而引起較高程度的激活。Levy等[29]將嗅覺刺激的fMRI用于臨床研究，發(fā)現(xiàn)一型嗅覺下降病人(能察覺氣味但不能識(shí)別氣味)和二型嗅覺下降病人(能識(shí)別氣味但閾值升高)的嗅覺刺激腦活化區(qū)少于正常人的活化區(qū)。另外，一型嗅覺下降的病人的腦活化區(qū)少于二型嗅覺下降的病人。劉劍鋒等[12]對(duì)嗅覺正常者與失嗅者嗅覺刺激的fMRI研究，發(fā)現(xiàn)嗅覺正常受試者能得到嗅覺刺激的腦功能活化區(qū)，完全失嗅患者無腦活化區(qū)。

根據(jù)以上相關(guān)研究，可以得出fMRI是一種能客觀反映嗅覺功能的檢查方法，具有肯定的臨床應(yīng)用價(jià)值，可以用于客觀診斷嗅覺功能異常，同時(shí)對(duì)于揭示嗅覺中樞處理機(jī)制也有一定的意義。

5 結(jié)語與展望

嗅覺是一種特殊的內(nèi)在感覺，相對(duì)于聽覺和視覺等其他感覺，人們對(duì)嗅覺的研究相對(duì)較少，其原因之一是嗅覺的特殊性使人們對(duì)嗅覺的研究異常艱難，所以直至今天對(duì)嗅覺的研究仍處于基礎(chǔ)階段；其二可能是人們認(rèn)為嗅覺沒有其他感覺那么重要，從而對(duì)嗅覺的研究有限。

fMRI技術(shù)相對(duì)于其他功能成像具有明顯的優(yōu)勢(shì)，其優(yōu)越性成了人類嗅覺研究尤其是高級(jí)嗅覺中樞研究的一個(gè)重要手段。目前對(duì)嗅覺方面的研究，fMRI技術(shù)主要集中在嗅覺系統(tǒng)相關(guān)結(jié)構(gòu)、嗅覺通路的定位、嗅覺功能活化等基礎(chǔ)研究方面，在臨床應(yīng)用中尚未得到充分發(fā)展。隨著人們對(duì)嗅覺作用的逐漸重視以及fMRI技術(shù)的不斷改進(jìn)，人們對(duì)嗅覺相關(guān)的研究將會(huì)有更深入的進(jìn)展，最終也將從基礎(chǔ)發(fā)展到臨床，使fMRI技術(shù)在嗅覺異常的診斷、療效監(jiān)測(cè)等臨床應(yīng)用中充分發(fā)揮作用。

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