失血性休克后復(fù)蘇液體所致炎癥損傷的研究進(jìn)展

李穎，邱曉東

(1.東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇南京 210009;2.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院麻醉科，江蘇 南京 210009)

失血性休克仍然是當(dāng)前創(chuàng)傷患者死亡的主要原因。液體復(fù)蘇是失血性休克的重要治療手段，其主要目標(biāo)是恢復(fù)組織器官灌注，維持組織氧供，減輕細(xì)胞損傷，預(yù)防器官功能不全和多器官功能衰竭等嚴(yán)重后果。液體復(fù)蘇的質(zhì)量直接影響患者的生存率。影響復(fù)蘇效果的因素有很多，除了復(fù)蘇的時間、液體量、液體輸注速度以外，復(fù)蘇液體的類型也發(fā)揮了重要的作用［1］。近年來，隨著醫(yī)療設(shè)備、復(fù)蘇方案的改進(jìn)，休克的早期復(fù)蘇效果得到提高，但后期全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)、多器官功能障礙(MODS)的發(fā)生率仍居高不下。

目前普遍認(rèn)為，失血性休克時機(jī)體炎癥反應(yīng)失控是導(dǎo)致休克后多器官功能衰竭的主要原因之一。在引發(fā)失血性休克后炎癥反應(yīng)的諸多因素中，用于復(fù)蘇的液體本身可能就扮演著重要角色。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)蘇液體參與了此炎癥反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展，并可加重失血性休克引起的細(xì)胞損傷［2-3］，成為“復(fù)蘇損傷”的重要環(huán)節(jié)。但復(fù)蘇液體引起機(jī)體炎癥反應(yīng)的機(jī)制目前尚未明了。

本綜述就現(xiàn)有的研究資料來闡述各種復(fù)蘇液體對機(jī)體炎癥反應(yīng)的不同影響，同時介紹一些具有臨床應(yīng)用價值的新型復(fù)蘇液體。

1 不同復(fù)蘇液體對炎癥反應(yīng)的影響

1.1 等張晶體液

1996年，Rhee等［4］用豬做動物實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)組動物按全身血容量的40%放血，制成失血性休克模型后分別用乳酸鈉林格液(LR)、全血及7.5%高張鹽(HTS)復(fù)蘇，對照組無失血性休克，僅輸入LR。結(jié)果，LR復(fù)蘇組出現(xiàn)中性粒細(xì)胞激活，由于當(dāng)時缺血再灌注損傷已為人們廣泛認(rèn)同，所以這一發(fā)現(xiàn)在意料之中，但匪夷所思的是無休克對照組動物也出現(xiàn)中性粒細(xì)胞激活，且與休克后LR復(fù)蘇組動物中性粒細(xì)胞激活的程度相同，而全血和7.5%HTS組則無中性粒細(xì)胞的激活。該研究提示，這種炎癥效應(yīng)并非休克和復(fù)蘇所致，而是由LR本身所致?？偹苤?，中性粒細(xì)胞激活后可大量釋放損傷性炎癥因子和氧自由基，造成全身炎癥反應(yīng)和組織細(xì)胞的損傷。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示LR本身有可能加重組織器官的損傷。

由于LR是當(dāng)時應(yīng)用最多的復(fù)蘇液體，此實(shí)驗(yàn)結(jié)果引起了很多學(xué)者對復(fù)蘇液體可能引起炎癥反應(yīng)這一問題的關(guān)注，繼Rhee等人之后又有很多學(xué)者對此開展研究，進(jìn)一步證實(shí)了這一觀點(diǎn)，并對LR引發(fā)炎癥反應(yīng)的機(jī)制進(jìn)行了深入研究。Sun等［5-7］報道，LR復(fù)蘇可引起細(xì)胞間黏附分子-1、血管細(xì)胞黏附分子-1早期的表達(dá)上調(diào)，E-選擇素和P-選擇素活性增強(qiáng)，致使中性粒細(xì)胞表面結(jié)合位點(diǎn)CD11b和CD18的表達(dá)增加，最終導(dǎo)致中性粒細(xì)胞呼吸爆發(fā)，釋放大量氧自由基及有害物質(zhì)。與Sun同一個實(shí)驗(yàn)小組的Debs等［8-9］還發(fā)現(xiàn)，LR可通過影響白細(xì)胞基因表達(dá)提高機(jī)體TNFα、IL-1、IL-6、IL-8等促炎介質(zhì)水平，也能夠誘發(fā)肺臟、肝臟和腸管的細(xì)胞凋亡?，F(xiàn)有的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，LR干預(yù)后不僅可以增加中性粒細(xì)胞壞死和凋亡，還可引起包括巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞在內(nèi)的多種細(xì)胞的凋亡［8-10］。

1.2 膠體液

不同種類的膠體液對失血性休克后免疫和炎癥反應(yīng)的影響不盡相同。

天然膠體白蛋白不會誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞呼吸爆發(fā)，并可通過降低中性粒細(xì)胞表面CD11b、CD18和細(xì)胞間黏附分子-1的表達(dá)發(fā)揮保護(hù)性免疫效果［7］。

人工膠體6%羥乙基淀粉的動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，其對機(jī)體存在一系列有害影響［9，11-13］，包括誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞呼吸爆發(fā)(較消旋體LR更嚴(yán)重，且呈劑量依賴性)、增加肺細(xì)胞凋亡。但是，也有一些報道［14］表明6%羥乙基淀粉的益處包括抑制核因子κB的激活、維持抗凋亡和促凋亡蛋白之間的平衡、調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞功能減少IL-6的釋放、減少中性粒細(xì)胞粘附和跨內(nèi)皮的遷移。

對右旋糖酐的動物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示，不同濃度和分子質(zhì)量的右旋糖酐產(chǎn)生的炎癥效應(yīng)不盡相同。Schmand 等［15］和 Stanton 等［16］的研究結(jié)果提示，中分子右旋糖酐呈現(xiàn)中性或有益的免疫效應(yīng)，它既不抑制也不增強(qiáng)巨噬細(xì)胞釋放IL-6，還可通過凋亡機(jī)制減輕中性粒細(xì)胞的炎癥效應(yīng)。然而，人們也發(fā)現(xiàn)低分子右旋糖酐能誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞呼吸爆發(fā)，并且其作用比外消旋的 LR 更甚［11］。

由于人工膠體液同樣對炎癥反應(yīng)有著促進(jìn)作用，加上近年來一些多中心薈萃分析研究報道［17-18］顯示人工膠體液復(fù)蘇與晶體液復(fù)蘇相比并不提高患者生存率，并且容易引起凝血功能障礙及急性腎功能損傷，因此一些學(xué)者反對將其用于失血性休克早期復(fù)蘇。

1.3 HTS

研究顯示，HTS復(fù)蘇可改變由失血性休克所導(dǎo)致的免疫抑制，并且還可提高機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)能力［3］。此外，HTS還可能通過以下幾種機(jī)制降低炎癥反應(yīng)和器官損傷:(1)抑制中性粒細(xì)胞的免疫應(yīng)答。實(shí)驗(yàn)室研究［6-7，11，19］表明，HTS 復(fù)蘇可減少中性粒細(xì)胞活化，抑制中性粒細(xì)胞表面黏附分子CDllb/CDl8表達(dá)，同時誘導(dǎo)E、L-選擇素的表達(dá)下調(diào)，從而抑制毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和中性粒細(xì)胞之間黏附，減少中性粒細(xì)胞附壁和滲出。利用基因芯片技術(shù)對動物組織進(jìn)行研究［20］，人們還發(fā)現(xiàn)，HTS復(fù)蘇后白細(xì)胞介素(IL-1、IL-6和IL-8)受體基因以及CD45、CD24陽性前體基因和STAT3基因的表達(dá)沒有上調(diào)，這可能是減少中性粒細(xì)胞遷移和減輕肺部炎癥反應(yīng)的另一機(jī)制。同時它還能抑制TNF-α誘導(dǎo)的肺泡上皮細(xì)胞內(nèi)核因子κB的激活，通過誘導(dǎo)熱休克蛋白的產(chǎn)生發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)作用［21-22］。(2)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞功能。研究［23］顯示，HTS可降低出血引起的血漿 IL-1、IL-6、IL-2、干擾素-γ、IL-10 以及粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子升高。(3)增強(qiáng)T細(xì)胞功能。在減弱中性粒細(xì)胞炎癥應(yīng)答和調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞功能的同時，HTS還可通過上調(diào)CD4+細(xì)胞和NKR-P1(自然殺傷細(xì)胞受體P1)，激活MAPKp38等途徑促進(jìn)T細(xì)胞增殖及釋放細(xì)胞因子［24-25］。(4)減輕器官損傷［26-28］。HTS復(fù)蘇不會增加肺、肝、腸等器官的細(xì)胞凋亡，并且在失血性休克和缺血再灌注動物模型中，HTS能夠減輕肺和腸道的損傷。在肺臟，HTS可減少白蛋白通過氣道基底膜滲漏，減輕中性粒細(xì)胞肺內(nèi)浸潤，并降低肺水腫的發(fā)生率，從而降低失血性休克后ARDS的發(fā)生率。在腸道，HTS可保護(hù)腸黏膜屏障功能、減輕腸道水腫，因此可能減少腸道細(xì)菌易位，從而降低失血性休克后SIRS、MODS的發(fā)生率。

HTS在降低炎癥反應(yīng)上有諸多優(yōu)點(diǎn)，動物研究也提示HTS可改善生存率，這些優(yōu)勢似乎使其成為休克復(fù)蘇的理想液體。但也有不樂觀的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，Krausz等［29］的研究表明，HTS可加重出血、增加死亡率。造成這些不良后果似乎與HTS的輸注速度、液體量、輸液方法有關(guān)，如果HTS采用小劑量分次給藥或連續(xù)輸注，在不加重失血或增加死亡率的同時可獲得良好的血流動力學(xué)效益。另外，HTS只能作為復(fù)蘇的輔助液體，因?yàn)榇罅枯斪ⅲ瑫?dǎo)致高鈉血癥、高氯血癥，增加死亡率。

2 復(fù)蘇液體的改進(jìn)

盡管大量的實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果提示了LR復(fù)蘇的弊端，但在整個20世紀(jì)80、90年代和21世紀(jì)初它仍然是大部分醫(yī)療中心和ATLS課程推薦使用的復(fù)蘇液體，這就催生了學(xué)者尋求改進(jìn)復(fù)蘇液體的要求。

2.1 等張液體的改進(jìn)

2.1.1 左旋LR 乳酸有兩種立體構(gòu)型，這兩種立體構(gòu)型分別為L(+)乳酸和D(-)乳酸。L(+)乳酸是哺乳動物體內(nèi)代謝的正常中間產(chǎn)物。D(-)乳酸是一種非自然的異構(gòu)體，由組織中的醛酮變位酶將丙酮醛轉(zhuǎn)變成D(-)乳酸。L(+)乳酸鹽在體內(nèi)代謝快，因此毒性低。而D(-)乳酸則有比較大的毒性。傳統(tǒng)意義上的LR中所含的乳酸為這兩種異構(gòu)體的外消旋混合物，研究［7，10］顯示，D(-)乳酸是 LR 毒性的罪魁禍?zhǔn)?，它可增加中性粒?xì)胞呼吸爆發(fā)，促進(jìn)凋亡蛋白質(zhì)的合成以及促炎介質(zhì)基因的表達(dá);而L(+)乳酸可通過降低中性粒細(xì)胞活性、調(diào)控白細(xì)胞基因表達(dá)、減少凋亡蛋白的合成發(fā)揮一定程度的免疫保護(hù)作用，具有良好的臨床應(yīng)用前景。

美國醫(yī)學(xué)研究所認(rèn)為，早期關(guān)于右旋體乳酸有害性的報告可信度高，LR可能是導(dǎo)致ARDS和MODS的原因，因此在其1999年的報告中建議只用L(+)乳酸鹽制造 LR［30］。

2.1.2 酮林格液 LR的致炎作用報道后，人們試圖尋找其他不含乳酸根但含其他營養(yǎng)素的復(fù)蘇液。研究表明，用其他更容易被線粒體利用的能量物質(zhì)(如酮和丙酮酸鹽、單羧酸)來取代LR中的乳酸根，可以減輕炎癥反應(yīng)。用“酮林格液”復(fù)蘇，可明顯改善失血性休克時的高代謝狀態(tài)，減少肺細(xì)胞凋亡，降低細(xì)胞間黏附分子-1的表達(dá)［31-32］。與LR相比，酮林格液能夠維持較高的平均動脈壓(MAP)，降低血乳酸水平，糾正酸中毒，減輕器官損傷，提高存活率［33］。

2.1.3 醋酸林格液 醋酸林格液也是臨床上較為常見的一種復(fù)蘇液體。動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，醋酸林格液復(fù)蘇能夠減輕組織損傷，提高失血性休克大鼠存活率［34］。它不含乳酸根，因而不存在D(-)乳酸的毒性作用。即使在低血容量休克的條件下，醋酸鹽在體內(nèi)轉(zhuǎn)換為碳酸氫鹽的速率也比乳酸鹽快，并且醋酸可以被體內(nèi)大多數(shù)細(xì)胞代謝，而乳酸只能通過肝臟和腎臟代謝。這些優(yōu)勢使其復(fù)蘇過程中能有效降低血乳酸水平，減輕機(jī)體乳酸酸中毒狀況［35-36］;但其對機(jī)體炎癥反應(yīng)及免疫應(yīng)答方面的影響還需進(jìn)一步研究。

2.2 高張液體及膠體液的改進(jìn)

HTS的不利影響及其所致的高鈉血癥、高氯血癥促使了高張高膠液體(HHS)的發(fā)展。HHS是HTS與膠體液的混合溶液，主要有高張鹽水右旋糖酐(HSD)、高張鹽水羥乙基淀粉(HTH)等。使用HHS復(fù)蘇較單獨(dú)使用高滲液、膠體液或等滲液能更好地擴(kuò)充血容量、恢復(fù)血流動力學(xué)及微循環(huán)灌注并顯著減輕組織水腫，同時它還具備了高張液體的低炎癥反應(yīng)特性。研究［37-39］認(rèn)為，其機(jī)制主要在于HHS可通過阻礙中性粒細(xì)胞向內(nèi)皮細(xì)胞黏附，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞壞死，降低中性粒細(xì)胞表面CD11b表達(dá)及增強(qiáng)細(xì)胞因子應(yīng)答來減輕出血引起的炎癥反應(yīng)。動物實(shí)驗(yàn)［40］顯示，HHS可抑制大鼠休克復(fù)蘇后肺組織核因子κB抑制蛋白(Ⅰ-κBα)的表達(dá)以及中性粒細(xì)胞在肺部的大量聚集，從而減輕急性肺損傷。Rizoli等［41］通過一項(xiàng)安慰劑對照的雙盲臨床試驗(yàn)證實(shí)了HHS對人體的免疫調(diào)節(jié)作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，HHS可降低出血誘導(dǎo)的CD11b表達(dá)，誘導(dǎo)CD62L脫落，改變CD14+/CD16+細(xì)胞與CD14+/CD16細(xì)胞的比例，促進(jìn)抗炎作用的發(fā)揮，減少促炎介質(zhì)TNF-α產(chǎn)生的同時增加抗炎介質(zhì)IL-1ra和IL-10的產(chǎn)生。

但與HTS相同，HHS使用劑量越大，失血性休克后再出血的風(fēng)險和死亡率也越高，因此在臨床上建議使用小容量復(fù)蘇［42］。

3 總結(jié)與展望

血液的功能非常復(fù)雜，它不僅參與物質(zhì)運(yùn)輸、維持組織灌注及內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，其中的很多成分還參與體液調(diào)節(jié)與免疫調(diào)控，除此之外還有很多不為人所知的功能，因此真正意義上可代替血液的理想人工液體是不存在的。

總的來說，在失血性休克復(fù)蘇過程中，膠體液及HTS的復(fù)蘇效果優(yōu)于等張晶體液。但近年來越來越多的臨床研究表明人工膠體液復(fù)蘇并不能縮短失血性休克患者住院時間或提高患者生存率，并且可引起凝血功能障礙及急性腎功能損傷，因此其在臨床上的應(yīng)用將逐漸減少。HTS雖能在短時間內(nèi)獲得較高的MAP，但大量使用易引起高鈉、高氯血癥并增加死亡率，這些都限制了HTS的臨床應(yīng)用范圍。因此晶體液重新得到人們的重視，但如何通過改進(jìn)晶體液成分來減輕晶體液的促炎作用以減輕復(fù)蘇損傷及對高滲高膠溶液的改進(jìn)將成為復(fù)蘇液體研究的方向之一。

［1］ALAM H B.Advances in resuscitation strategies［J］.Int J Surg，2011，9(1):5-12.

［2］ALAM H B.An update on fluid resuscitation［J］.Scand J Surg，2006，95:136-145.

［3］RHEE P.Noncolligative properties of intravenous fluids［J］.Curr Opin Crit Care，2010，16:317-322.

［4］RHEE P，BURRISD，KAUFMANN C，et al.Lactated Ringer's solution resuscitation causes neutrophil activation after hemorrhagic shock［J］.Trauma，1998，44:313-319.

［5］SUN L L，RUFF P，AUSTIN B，et al.Early up-regulation of intercellular adhesion molecule-1 and vascular cell adhesion molecule-1 expression in rats with hemorrhagic shock and resuscitation［J］.Shock，1999，11:416-422.

［6］ALAM H B，SUN L，RUFF P，et al.E and P selectin expression depends on the resuscitation fluid used in hemorrhaged rats［J］.Surg Res，2000，94:145-152.

［7］CHEN H，ALAM H B，QUEROL R I，et al.Identification of expression patterns associated with hemorrhage and resuscitation:integrated approach to data analysis［J］.Trauma，2006，60:701-23，223-234.

［8］DEB S，MARTIN B，SUN L，et al.Resuscitation with lactated Ringer's solution in rats with hemorrhagic shock induces immediate apoptosis［J］.Trauma，1999，46:582-588.

［9］DEB S，SUN L，MARTIN B，et al.Lactated Ringer's solution and hetastarch but not plasma resuscitation after rat hemorrhagic shock is associated with immediate lung apoptosis by the up-regulation of the Bax protein［J］.Trauma，2000，49:47-53.

［10］AYUSTE E C，CHEN H，KOUSTOVA E，et al.Hepatic and pulmonary apoptosis after hemorrhagic shock in swine can be reduced through modifications of conventional Ringer's solution［J］.Trauma，2006，60:52-63.

［11］ALAM H B，STANTON K，KOUSTOVA E，et al.Effect of different resuscitation strategies on neutrophil activation in a swine model of hemorrhagic shock［J］.Resuscitation，2004，60:91-99.

［12］SCHMAND J F，AYALA A，MORRISON M H，et al.Effects of hydroxyethyl starch after trauma-hemorrhagic shock:restoration of macrophage integrity and prevention of increased circulating interleukin-6 levels［J］.Crit Care Med，1995，23:806-814.

［13］HANDRIGAN M T，BURNS A R，DONNACHIE E M，et al.Hydroxyethyl starch inhibits neutrophil adhesion and transendothelial migration［J］.Shock，2005，24:434-439.

［14］TSAI M C，CHEN W J，CHING C H，et al.Resuscitation with hydroxyethyl starch solution prevents nuclear factor kappab activation and oxidative stress after hemorrhagic shock and resuscitation in rats［J］.Shock，2007，27:527-533.

［15］SCHMAND JF，AYALA A，MORRISON M H，et al.Dextran 70 administration after trauma-hemorrhagic shock does not impair cellular immune functions［J］.Crit Care Med，1994，9:244-254.

［16］STANTON K，ALAM H B，RHEE P，et al.Human polymorphonuclear cell death after exposure to resuscitation fluids in vitro:apoptosis versus necrosis［J］.Trauma，2003，54:1065-1074.

［17］PEREL P，ROBERTS I.Colloids versus crystalloids for fluid resuscitation in critically ill patients［DB/OL］.Cochrane Database of Syst Rev，2011，3:3-62.

［18］PERNER A，HAASE N，GUTTORMSEN A B，et al.Hydroxyethyl starch 130/0.42versus Ringer's acetate in severe sepsis［J］.N Engl JMed，2012，367(2):124-134.

［19］JUNGER W G，RHIND SG，RIZOLI SB，et al.Resuscitation of traumatic hemorrhagic shock patients with hypertonic saline-without dextran-inhibits neutrophil and endothelial cell activation［J］.Shock，2012，38(4):341-350.

［20］ALAM H B，STEGALKINA S，RHEE P，et al.cDNA array analysis of gene expression following hemorrhagic shock and resuscitation in rats［J］.Resuscitation，2002，54:195-206.

［21］FERNANDES T R，PONTIERI V，MORETTI A I，et al.Hypertonic saline solution increases the expression of heat shock protein 70 and improves lung inflammation early after reper-fusion in a rodent model of controlled hemorrhage［J］.Shock，2007，27:172-178.

［22］NYDAM T L，MOORE E E，MCINTYRERCJR，et al.Hypertonic saline attenuates TNF-alpha-induced NF-kappaB activation in pulmonary epithelial cells［J］.Shock，2009，31:466-472.

［23］BAHRAMI S，ZIMMERMANN K，SZELENYI Z，et al.Smallvolume fluid resuscitation with hypertonic saline prevents inflammation but not mortality in a rat model of hemorrhagic shock［J］.Shock，2006，25:283-289.

［24］HIRSH M，DYUGOVSKAYA L，BASHENKO Y，et al.Reduced rate of bacterial translocation and improved variables of natural killer cell and T-cell activity in rats surviving controlled hemorrhagic shock and treated with hypertonic saline［J］.Crit Care Med，2002，30:861-867.

［25］JUNGER W G，COIMBRA R，LIU F C，et al.Hypertonic saline resuscitation:a tool to modulate immune function in trauma patients?［J］.Shock，1997，8:235-241.

［26］DEB S，MARTIN B，SUN L，et al.Resuscitation with lactated Ringer's solution in rats with hemorrhagic shock induces immediate apoptosis［J］.Trauma，1999，46:582-588.

［27］MURAO Y，LOOMISW，WOLF P，et al.Effect of dose of hypertonic saline on its potential to prevent lung tissue damage in a mouse model of hemorrhagic shock［J］.Shock，2003，20:29-34.

［28］MURAO Y，HATA M，OHNISHI K，et al.Hypertonic saline resuscitation reduces apoptosis and tissue damage of the small intestine in a mouse model of hemorrhagic shock［J］.Shock，2003，20:23-28.

［29］KRAUSZ M M，LANDAU E H，KLIN B，et al.Hypertonic saline treatment of uncontrolled hemorrhagic shock at different periods from bleeding［J］.Arch Surg，1992，127:93-96.

［30］POPE A，F(xiàn)RENCH G，LONGNECKER D E，et al.Fluid resuscitation:state of the science for treating combat casualties and civilian injuries［M］.Washington DC:National Academy Press，2000:9.

［31］ALAM H B，AUSTIN B，KOUSTOVA E，et al.Resuscitationinduced pulmonary apoptosis and intracellular adhesion molecule-1 expression in rats are attenuated by the use of ketone Ringer's solution［J］.Am Coll Surg，2001，193:255-263.

［32］KOUSTOVA E，RHEE P，HANCOCK T，et al.Ketone and pyruvate Ringer's solutions decrease pulmonary apoptosis in a rat model of severe hemorrhagic shock and resuscitation［J］.Surgery，2003，134:267-274.

［33］HU S，BAI X D，LIU X Q，et al.Pyruvate ringer's solution corrects lactic acidosis and prolongs survival during hemorrhagic shock in rats［J］.Emerg Med，2013，45(6):885-893.

［34］ROHRIG R，WEGEWITZ C，LENDEMANSS，et al.Superiority of acetate compared with lactate in a rodent model of severe hemorrhagic shock［J］.Surg Res.2014，186(1):338-345.

［35］SANDRO R.PlasmaLyte［J］.Trauma，2011，70:17-18.

［36］王嬋，傅羽龍，郭秋娥，等.醋酸林格氏液在肝癌根治術(shù)中的應(yīng)用［J］.臨床醫(yī)藥實(shí)踐，2010，19(8):585-587.

［37］STANTON K，ALAM H B，RHEE P，et al.Human polymorphonuclear cell death after exposure to resuscitation fluids in vitro:apoptosis versus necrosis［J］.Trauma，2003，54:1065-1074.

［38］唐季春，張焰，劉玉，等.己酮可可堿高滲鹽溶液對抗休克大鼠肺損傷［J］.現(xiàn)代醫(yī)學(xué)，2010，38(6):585-588.

［39］BULGER E M，CUSCHIERI J，WARNER K，et al.Hypertonic resuscitation modulates the inflammatory response in patients with traumatic hemorrhagic shock［J］.Ann Surg，2007，245:635-641.

［40］張良成，王宏梗，周琳瑛，等.高張溶液復(fù)蘇創(chuàng)傷失血性休克大鼠對肺組織Ⅰ-κBα水平的影響［J］.中國藥理學(xué)通報，2007，23(1):102-105.

［41］RIZOLI SB，RHIND SG，SHEK PN，et al.The immunomodulatory effects of hypertonic saline resuscitation in patients sustaining traumatic hemorrhagic shock:a randomized，controlled，double-blinded trial［J］.Ann Surg，2006，243:47-57.

［42］RIDDEZ L，DROBIN D，SJOSTRAND F，et al.Lower dose of hypertonic saline dextran reduces the risk of lethal rebleeding in uncontrolled hemorrhage［J］.Shock，2002，17:377-382.