基于HPA軸的PTSD發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

付婧，文鵬，王艷杰，陸煒，呂海芹

(1.東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院 生物工程系，江蘇南京 210009;2.東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院人體解剖與組織胚胎學(xué)系，江蘇南京 210009)

創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(posttraumatic stress disorder，PTSD)是指個體經(jīng)歷、目睹或遭遇到突發(fā)性、威脅性、災(zāi)難性生活事件后，延遲出現(xiàn)和長期持續(xù)存在精神障礙的一種疾病。PTSD作為一種嚴(yán)重的精神疾病，其主要表現(xiàn)為闖入性癥狀、回避性癥狀和激惹性增高三大核心癥狀群［1］。流行病學(xué)研究顯示，該病的患病率高達(dá)25%，終生患病率可達(dá)5% ～10%。PTSD具有發(fā)病率高、病程長、難以治愈等特點(diǎn)，嚴(yán)重影響人們身心健康，給社會和患者家庭帶來極大的負(fù)擔(dān)，因而備受人們關(guān)注，并對其發(fā)病機(jī)制及防治進(jìn)行了大量的研究［2-4］。從神經(jīng)生物學(xué)角度來看，PTSD的發(fā)病機(jī)制主要涉及神經(jīng)系統(tǒng)的3個部分，即下丘腦-垂體-腎上腺 (the hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)軸［5-9］、藍(lán)斑-去甲腎上腺能系統(tǒng)(the locus coeruleus-noradrenegic system)［10-12］和額葉皮質(zhì)及邊緣系統(tǒng)之間的神經(jīng)元回路(neurocircuitry interconnecting the limbic system and frontal cortex)［13-17］。

由下丘腦、腦垂體以及腎上腺三者之間互動構(gòu)成的HPA軸是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的重要組成部分，參與控制機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)，并調(diào)節(jié)許多其它的機(jī)體活動，在人體的應(yīng)激反應(yīng)中發(fā)揮核心作用。當(dāng)應(yīng)激信號沿中樞神經(jīng)達(dá)到丘腦下部室旁核時，該信號會引起室旁核內(nèi)的神經(jīng)元合成和釋放由41個氨基酸組成的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(corticotropin-releasing hormone，CRH)。CRH可以促進(jìn)垂體前葉合成和分泌促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)，后者再促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)合成和分泌以皮質(zhì)醇為中心的糖皮質(zhì)激素(glucocortieoids，GCs)，促使機(jī)體的各個組織發(fā)生應(yīng)激防御反應(yīng)，從而使機(jī)體在特殊情況下增強(qiáng)抵抗力，保持和恢復(fù)內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。皮質(zhì)醇是一種主要的應(yīng)急激素，可以作用于包括大腦在內(nèi)的多種組織器官，可以通過結(jié)合鹽皮質(zhì)激素受體(mineralocorticoid receptor，MR)和 GCs受體(glucocorticoid receptor，GR)而作用于大腦。同時，釋放的GCs可以反饋?zhàn)饔糜谙虑鹉X和垂體(分別抑制CRH和ACTH的合成與分泌)，形成反饋調(diào)節(jié)環(huán)路［18］。大量研究結(jié)果證實(shí)，PTSD患者存在HPA軸功能的紊亂和血中GCs濃度異常低下［5-9，19］，提示 HPA 軸的改變在 PTSD 患者的發(fā)病機(jī)制及臨床表現(xiàn)中起到非常重要的作用。本文對以HPA軸為基礎(chǔ)的PTSD相關(guān)發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行闡述，重點(diǎn)從激素水平、GCs受體水平以及相關(guān)基因的變化3個方面展開討論。

1 激素水平的變化

CRH從下丘腦的室旁核內(nèi)的神經(jīng)元釋放后，可以與垂體前葉的CRH1受體結(jié)合，進(jìn)而促進(jìn)ACTH的合成和分泌，后者通過體循環(huán)到達(dá)并作用于腎上腺皮質(zhì)。盡管已有的報(bào)道不一，但是絕大多數(shù)的研究表明，PTSD患者體內(nèi)的CRH水平升高而皮質(zhì)醇濃度卻相對較低［20-21］。另外，通過對患PTSD的退伍軍人及其他諸如難民、受虐者等PTSD人群的研究均發(fā)現(xiàn)，PTSD患者的血液或尿液中的皮質(zhì)醇濃度比健康對照組有所降低［21］。GC是調(diào)節(jié)應(yīng)激后生理功能和行為反應(yīng)的重要物質(zhì)，它通過調(diào)節(jié)海馬和下丘腦室旁核神經(jīng)元對HPA軸進(jìn)行負(fù)反饋調(diào)控，也可通過GR和MR調(diào)控ACTH的分泌。低劑量的地塞米松抑制試驗(yàn)研究結(jié)果表明，低皮質(zhì)醇的發(fā)生是由于PTSD患者的HPA軸對糖皮質(zhì)激素的負(fù)反饋敏感性增強(qiáng)所致［21］。

體內(nèi)皮質(zhì)醇的減少會引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)能力下降，這可能導(dǎo)致與創(chuàng)傷重復(fù)體驗(yàn)和恐懼等癥狀有關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)，如CRH和去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)系統(tǒng)的持續(xù)激活［7，22］。NE是中樞神經(jīng)系統(tǒng)和應(yīng)激反應(yīng)的主要調(diào)節(jié)物質(zhì)，調(diào)控激惹性，并促進(jìn)情感記憶的編碼，被認(rèn)為與PTSD的發(fā)生有關(guān)。NE能神經(jīng)元胞體主要位于藍(lán)斑核，發(fā)出的神經(jīng)纖維投射到前額葉皮層、杏仁核、下丘腦、海馬等與應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)的腦區(qū)。有研究表明，在杏仁核、下丘腦和藍(lán)核之間存在正反饋通路。在這一通路中，CRH和NE的相互作用可以增強(qiáng)條件性恐懼和情感性記憶的編碼，提高激惹性和警惕性，而GCs則對該通路有抑制作用［7，22］。PTSD患者GCs水平的降低及中樞神經(jīng)系統(tǒng)CRH活動的增強(qiáng)可能導(dǎo)致PTSD的一些關(guān)鍵癥狀，例如條件性恐懼反應(yīng)、驚跳反應(yīng)增強(qiáng)、暴露于應(yīng)激源的敏感性增強(qiáng)及易激惹等［22］。

2 GCs受體表達(dá)的變化

GCs是腎上腺皮質(zhì)分泌的重要應(yīng)激激素，在生理情況下，GCs在體內(nèi)通過受體的介導(dǎo)而發(fā)揮作用。GCs受體有GR和MR兩種亞型。MR與GCs的親和力非常高，在基礎(chǔ)GCs水平時被激活;而GR與GCs的親和力很低，只有在高濃度GCs水平才被激活，GR主要參與對HPA軸的負(fù)反饋抑制作用。GR幾乎在所有組織和細(xì)胞中都有表達(dá)，研究表明:在海馬、垂體及前額葉內(nèi)側(cè)皮質(zhì)區(qū)、杏仁核中的杏仁中央核和皮質(zhì)內(nèi)側(cè)核群都有GR的表達(dá)，其中海馬是GR含量最高的腦區(qū)，是HAP軸負(fù)反饋的主要調(diào)控者［7］。當(dāng)應(yīng)激反應(yīng)發(fā)生時，HPA軸興奮，產(chǎn)生大量腎上腺皮質(zhì)類固醇激素，后者能夠下調(diào)海馬組織的GR，抑制HPA軸的興奮性［7］。持續(xù)的GCs暴露對海馬神經(jīng)元會產(chǎn)生有害影響，例如:持續(xù)的GCs刺激容易導(dǎo)致海馬神經(jīng)元的萎縮和代謝功能失調(diào)等［7］。研究發(fā)現(xiàn)，PTSD患者的杏仁核、海馬和內(nèi)側(cè)前額葉皮層(medial prefrontal cortex，mPFC)均出現(xiàn) GR 表達(dá)異常［1，7，22-25］。有實(shí)驗(yàn)證實(shí)，用連續(xù)單一應(yīng)激方法刺激小鼠而建立的PTSD樣小鼠海馬中GR的表達(dá)在刺激1周后開始升高，受體結(jié)合能力也相應(yīng)增強(qiáng)［23］。在用同樣方法建立的PTSD樣大鼠模型杏仁核中，GR的表達(dá)在SPS刺激后24 h急劇下調(diào)，而刺激后第7天和第14天呈現(xiàn)回升趨勢，但總體水平仍然低于正常對照組［25］。PTSD患者不同腦區(qū)中GR表達(dá)的變化可能是HPA軸功能調(diào)節(jié)紊亂，從而引發(fā)PTSD相關(guān)癥狀的重要因素之一。

3 基因水平的變異

作為創(chuàng)傷性事件后遺癥之一的PTSD是一種很常見的精神焦慮癥。流行病學(xué)研究表明，雖然人群中可能有75%的人一生中會經(jīng)歷A級創(chuàng)傷性事件，但是只有少數(shù)人會患有PTSD，并且男性和女性的患病率之比為1∶2［26］。這一發(fā)現(xiàn)表明，PTSD 的發(fā)生存在個體差異，可能與遺傳易感性有關(guān)。雙生子實(shí)驗(yàn)研究表明，同卵雙生子經(jīng)歷創(chuàng)傷性事件后，PTSD的發(fā)生率顯著高于異卵雙生子，提示遺傳因素可能對PTSD的發(fā)病具有重要作用［26］。表觀遺傳學(xué)的研究結(jié)果顯示，表觀遺傳因素可能導(dǎo)致包括PTSD在內(nèi)的多種精神障礙的發(fā)生，因而PTSD被認(rèn)為是遺傳易感性和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果［26］。與 HPA軸相關(guān)的易感基因主要有FKBP5基因、CRHBP基因、STAT5B基因和GCs受體基因［9，27-31］。

3.1 FKBP5基因

FKBP5是一種共同分子伴侶蛋白，它能夠和另外一種分子伴侶蛋白——熱休克蛋白90(HSP90)相互作用，也是成熟的GR復(fù)合物的組成部分。FKBP5通過調(diào)節(jié)皮質(zhì)醇和GR結(jié)合的親和力以及GR的核轉(zhuǎn)運(yùn)來影響HPA軸的功能。FKBP5活性的降低可以增加GR的敏感性［1］。有研究表明，F(xiàn)KBP5基因的多態(tài)性與PTSD的易感性相關(guān)，可能是PTSD的一個候選基因［1，9，29-31］。Binder等［31］采用口頭調(diào)查問卷和單核苷酸多態(tài)性(SNP)基因分型相結(jié)合的手段，對亞特蘭大和佐治亞州公立醫(yī)院里的762名來自城鎮(zhèn)低收入的、經(jīng)歷或未經(jīng)歷過童年時期不幸遭遇的黑色人種的PTSD患者進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在FKBP5的8個 SNPs中，有 4個 FKBP5 SNP，即 rs9296158、rs3800373、rs1360780和rs9470080能很好地預(yù)測兒童時期遭受虐待的人在成年時期經(jīng)歷創(chuàng)傷性事件后患PTSD的風(fēng)險性。其中，rs9296158 SNP基因型為AA的個體患PTSD的風(fēng)險低于其它基因型的個體，而當(dāng)rs9296158、rs1360780和rs9470080 SNP基因型分別為CC、TT和TT時，個體患PTSD的風(fēng)險則顯著提高。此外，Xie等［29］對1 143名歐裔美國人和1 284名非裔美國人進(jìn)行了FKBP5基因多態(tài)性的篩查研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn):在非洲裔美國人中，rs9296158 SNP基因型為AA的童年時期經(jīng)歷過不幸遭遇的個體患PTSD的風(fēng)險為中等;rs9296158 SNP基因型為TT的童年時期未經(jīng)歷過不幸遭遇的個體患PTSD的風(fēng)險最低;而rs9296158 SNP基因型為TT的童年時期伴有不幸遭遇的個體患PTSD的風(fēng)險則最高。他們的研究還發(fā)現(xiàn):雖然這種基因-環(huán)境因素之間的相互作用對歐洲裔美國人的影響并不顯著，但是FKBP5基因的多態(tài)性和酒精依賴之間的相互作用可以增加PTSD的風(fēng)險。另有一項(xiàng)研究表明:FKBP5這4個SNPs和童年時期的創(chuàng)傷之間相互作用可以使自殺的風(fēng)險升高［30］。上述這些研究結(jié)果說明，PTSD的發(fā)生可能是某種或某些特定基因與早期創(chuàng)傷聯(lián)合作用的結(jié)果。

另外，Yehuda及其同事［27］采用定量PCR方法檢測了“911”事件后幸存下來的PTSD患者體內(nèi)FKBP5基因表達(dá)水平的變化，發(fā)現(xiàn)FKBP mRNA的表達(dá)水平明顯降低。他們的研究研究結(jié)果再次證實(shí)了FKBP5基因在PTSD發(fā)病中的作用。

3.2 CRHBP基因

CRH是調(diào)節(jié)應(yīng)激系統(tǒng)及HPA軸功能的關(guān)鍵因素，可以和CRH高親和力結(jié)合的CRHBP是CRH家族的一員。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，CRHBP能夠像促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素受體(CRHR)一樣與CRH結(jié)合使CRH失活，從而調(diào)節(jié)HPA軸在應(yīng)激反應(yīng)中的作用［9］。與CRHR相比，CRHBP對CRH的親和力更高。Roy等［9］通過對一個非洲裔美國人群的調(diào)查發(fā)現(xiàn):3個CRHBP SNPs的多態(tài)性即 rs6453267、rs7728378及rs10474485與童年時代經(jīng)歷的創(chuàng)傷性事件有顯著的相互作用，可以作為預(yù)測自殺傾向的因素之一。在高創(chuàng)傷的情況下，主要攜帶FKBP5 rs3800373純合子或主要攜帶CRHBP rs7728378純合子的個體自殺傾向?yàn)?.35～0.30，但是同時攜帶有CRHBP rs7728378純合子和FKBP5 rs3800373純合子的個體的自殺傾向則增至0.58，而不攜帶這兩種基因型的個體則對童年時代遭遇的不幸事件的有一定的抵抗性，自殺傾向只有0.24。這一研究結(jié)果表明:CRHBP基因的變異可能會增加經(jīng)歷過童年創(chuàng)傷的人群的自殺概率，并且該基因變異和FKBP5基因變異有加和作用。由于PTSD患者具有高度的自殺傾向，CRHBP基因也因此被認(rèn)為是PTSD易感的候選基因之一。

3.3 STAT5B基因

信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子(signal transducers and activators of transcription，STAT)是一類具有信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)功能的蛋白質(zhì)，參與細(xì)胞的增殖和分化。STAT5B是JAK-STAT途徑中重要的一種轉(zhuǎn)錄因子，參與調(diào)控生長激素等信號通路相關(guān)基因的表達(dá)，具有調(diào)控細(xì)胞增殖、分化和凋亡作用;STAT5B也是GR的直接抑制劑，能夠抑制活化的GR向細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)移［27］。Yehuda及其同事［27］在檢測“911”事件后幸存下來的PTSD患者體內(nèi)FKBP5基因表達(dá)水平的變化時發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)KBP mRNA的表達(dá)水平明顯降低的同時，也伴有STAT5B基因表達(dá)水平的顯著降低，這與PTSD患者GR的敏感性增強(qiáng)相一致。

3.4 GCs受體基因

GR由HPA軸應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生，GCs與GR結(jié)合從而對外周新陳代謝及各種大腦功能進(jìn)行調(diào)節(jié)。研究表明，最常見的GR基因的多態(tài)性有兩個:一個是N363S的多態(tài)性，該多態(tài)性位于第2個外顯子上，可以改變GR的N-末端反式激活域，與GCs的高敏感性、體重指數(shù)增加及低的骨密度有關(guān)，推測可能與PTSD的發(fā)生有關(guān)［28］;另一個是BclⅠ多態(tài)性，位于第2個內(nèi)含子的內(nèi)部，與高血壓、高胰島素敏感性、高體重指數(shù)以及GC敏感性增加有關(guān)［28］。Bachmann 等［28］采用小劑量的地塞米松抑制試驗(yàn)和血管收縮分析法調(diào)查了118名患有PTSD和42名不患有PTSD的經(jīng)歷過中越戰(zhàn)爭的老兵，并對人群中GR基因的多態(tài)性進(jìn)行了分析。發(fā)現(xiàn)PTSD患者中的N363S基因多態(tài)性的出現(xiàn)頻率與其他人群無顯著差異，似乎與PTSD無明顯關(guān)聯(lián)，但是BclⅠGG基因型的出現(xiàn)與PTSD患者的基礎(chǔ)皮質(zhì)醇水平呈顯著的負(fù)相關(guān)性，提示GR基因的多態(tài)性可能與PTSD的易感性有關(guān)。

4 總結(jié)與展望

PTSD是因經(jīng)歷創(chuàng)傷性事件而導(dǎo)致的一種非常常見的精神焦慮癥，它對患者的身心以及職業(yè)和社會生活都造成很大的負(fù)面影響，甚至有慢性致殘作用，給社會和家庭帶來很大負(fù)擔(dān)。雖然有大量的證據(jù)表明PTSD的癥狀與HPA軸的功能紊亂有關(guān)，但是PTSD的發(fā)病是多種遺傳因素和環(huán)境因素之間的復(fù)雜的相互作用的結(jié)果。對PTSD發(fā)病機(jī)制的理解有助于我們在創(chuàng)傷性事件發(fā)生后盡早采取針對性的干預(yù)措施，提高對易感個體或易感人群的保護(hù)，預(yù)防和減少PTSD的發(fā)生。未來的研究重點(diǎn)是運(yùn)用基因組相關(guān)性研究以及轉(zhuǎn)基因動物模型的方法繼續(xù)尋找和發(fā)現(xiàn)新的PTSD易感基因，從而發(fā)現(xiàn)和制定出針對特定基因或神經(jīng)生物學(xué)傳導(dǎo)通路的藥物或其它干預(yù)手段，降低PTSD發(fā)生的風(fēng)險，有效地預(yù)防和治療PTSD。

［1］SKELTON K，RESSTLER K J，NORRHOLM S D，et al.PTSD and gene variants:new pathways and new thinking［J］.Neuropharmacology，2012，62(2):628-637.

［2］SOLOMON SD，DAVIDSON J R.Trauma:prevalence，impairment，service use，and cost［J］.J Clin Psychiatry，1997，58(Suppl 9):5-11.

［3］KESSLER R.Posttraumatic stress disorder:the burden to the individual and to society［J］.J Clin Psychiatry，2000，61:4-14.

［4］HIDALGO R B，DAVIDSON J R.Posttraumatic stress disorder:epidemiology and health-related considerations［J］.J Clin Psychiatry，2000，61(Suppl 7):5-13.

［5］YEHUDA R.Current status of cortisol findings in post-traumatic stress disorder［J］.Psychiatr Clin North Am，2002，25(2):341-368.

［6］MUNCK A，NARAY-FEJES-TOTH A.Glucocorticoids and stress:permissive and suppressive actions［J］.Ann N Y Acad Sci，1994，746:115-133.

［7］YEHUDA R.Advances in understanding neuroendocrine alterations in PTSD and their therapeutic implications［J］.Ann N Y Acad Sci，2006，1071(7):137-166.

［8］de KLOET C，VERMETTEN E，GEUZE E，et al.Assessment of HPA-axis function in posttraumatic stress disorder:pharmacological and non-pharmacological challenge tests，a review［J］.J Psychiatr Res，2006，40(6):550-567.

［9］ROY A，HODGKINSON CA，de LUCA V，et al.Two HPA axis genes，CRHBP and FKBP5，interact with childhood trauma to increase the risk for suicidal behavior［J］.J Psychiatr Res，2012，46(1):72-79.

［10］蘇珊珊，王振，肖澤萍.創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽的研究［J］.神經(jīng)疾病與精神衛(wèi)生，2010，10(5):512-518.

［11］BENARROCH E.The locus ceruleus norepinephrine system:functional organization and potential clinical significance［J］.Neurology，2009，73(20):1699-1704.

［12］COMINGSD E，MUHLEMAN D，GYSIN R，et al.Dopamine D2 receptor(DRD2)gene and susceptibility to posttraumatic stress disorder:a study and replication［J］.Biological Psychiatry，1996，40(5):368-372.

［13］邱明國.創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙腦功能成像研究進(jìn)展［J］.局解手術(shù)學(xué)雜志，2011，20(1):81-83.

［14］KASAI K，YAMASUE H，GILBERTSON M W，et al.Evidence for acquired pregenual anterior cingulate gray matter loss from a twin study of combat-related posttraumatic stress disorder［J］.Biological Psychiatry，2008，63(6):550-556.

［15］LIBERZON I，SRIPADA CS.The functional neuroanatomy of PTSD:a critical review［J］.Prog Brain Res，2008，167:151-169.

［16］SHIN L M，RAUCH S L，PITMAN R K.Amygdala，medial prefrontal cortex，and hippocampal function in PTSD［J］.Ann N Y Acad Sci，2006，1071:67-79.

［17］BRENMER J D，VYTHILINGAM M，VERMETTEN E，et al.MRI and PET study of deficits in hippocampal structure and function in women with childhood sexual abuse and posttranmatlc stress disorder［J］.Am J Psychiatry，2003，160:924-932.

［18］ENGELMANN M，LANDGRAF R，WOTJAK C T.The hypothalamic-neurohypophysial system regulates the hypothalamic-pituitary-adrenal axis under stress:an old concept revisited［J］.Front Neuroendocrinol，2004，25(3-4):132-149.

［19］CHARMANDARI E，TSIGOSC，CHROUSOSG.Endocrinology of the stress response［J］.Annu Rev Physiol，2005，67:259-284.

［20］HEIM C，NEMEROFF C B.Neurobiology of posttraumatic stress disorder［J］.CNS Spectr，2009，14(1 Suppl 1):13-24.

［21］BREMNER D，VERMETTEN E，KELLEY M E.Cortisol，dehydroepiandrosterone，and estradiol measured over 24 hours in women with childhood sexual abuse-related posttraumatic stress disorder［J］.J Nerv Ment Dis，2007，195(11):919-927.

［22］YEHUDA R.Status of glucocorticoid alterations in post-traumatic stress disorder［J］.Ann N Y Acad Sci，2009，1179(1):56-69.

［23］LIBERZON I，LOPEZ J F，F(xiàn)LAGEL S B，et al.Differential regulation of hippocampal glucocorticoid receptors mRNA and fast feedback:relevance to post-traumatic stress disorder［J］.JNeuroendocri，1999，11(1):11-17.

［24］張景華，李慢，石玉秀，等.創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙大鼠前額葉內(nèi)側(cè)皮質(zhì)糖激素受體表達(dá)增高［J］.解剖學(xué)報(bào)，2011，42(2):151-156.

［25］劉寧宇，韓芳，杜吉吉，石玉秀.PTSD樣大鼠杏仁中央核糖皮質(zhì)激素受體表達(dá)的變化［J］.中國醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2008，37(2):48-153.

［26］STEIN M B，JANG K L，TAYLOR S，et al.Genetic and environmental influences on trauma exposure and posttraumatic stress disorder symptoms:a twin study［J］.Am J Psychiatry，2002，159(10):1675-1681.

［27］YEHUDA R，CAI G，GOLIER JA，et al.Gene expression patterns associated with posttraumatic stress disorder followingexposure to the world trade center attacks［J］.Biol Psychiatry，2009，66:708-711.

［28］BACHMANN A W，SEDGLEY T L，JACKSON R V，et al.Glucocorticoid receptor polymorphisms and post-traumatic stress disorder［J］.Psychoneuroendocrinology，2005，30:297-306.

［29］XIE P，KRANZLER H R，POLING J，et al.Interaction of FKBP5 with childhood adversity on risk for post-traumatic stress disorder［J］.Neuropsychopharmacology，2010，35(8):1684-1692.

［30］ROY A，GORODETSKY E，YUAN Q，et al.Interaction of FKBP5，a stress-related gene，with childhood trauma increases the risk for attempting suicide［J］.Neuropsychopharmacology，2010，35(8):1674-1683.

［31］BINDER E，BRADLEY R，LIU W，et al.Association of FKBP5 polymorphisms and childhood abuse with risk of posttraumatic stress disorder symptoms in adults［J］.JAMA，2008，299(11):1291-1305.