男性及女性干燥綜合征患者的臨床及血清學(xué)特點(diǎn)對(duì)比分析

楊曉晴，趙文娟，艾汐汐，肖衛(wèi)國(guó)

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，沈陽(yáng)110001）

男性及女性干燥綜合征患者的臨床及血清學(xué)特點(diǎn)對(duì)比分析

楊曉晴，趙文娟，艾汐汐，肖衛(wèi)國(guó)

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，沈陽(yáng)110001）

目的探討男性及女性干燥綜合征（SS）患者的臨床及血清學(xué)特點(diǎn)，為SS發(fā)病機(jī)制及臨床診斷提供依據(jù)。方法回顧性分析2004年至2012年于我院風(fēng)濕免疫科確診為SS的436例患者的臨床及血清學(xué)資料。結(jié)果男女SS患者之間平均發(fā)病年齡和平均病程無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；男性SS患者的口眼干燥癥狀發(fā)生率較低（P＜0.05），腺外表現(xiàn)較女性多見(jiàn)，其中肺間質(zhì)纖維化及淋巴結(jié)腫大發(fā)生率較高（P＜0.05）；男性抗SSA、抗SSB、抗核抗體（ANA）及抗線粒體抗體（AMA）陽(yáng)性率較女性低（P＜0.05）。結(jié)論男性SS臨床表現(xiàn)多樣化，以口干眼干為首發(fā)癥狀的發(fā)生率明顯低于女性，肺間質(zhì)纖維化及淋巴結(jié)腫大發(fā)生率高于女性，ANA、抗SSA抗體、抗SSB抗體、AMA陽(yáng)性率低于女性。SS患者因性別因素所表現(xiàn)出的臨床癥狀及血清學(xué)特點(diǎn)的不同提示SS患者存在性激素水平異常，性激素可能參與了SS的發(fā)病。

干燥綜合征；性別因素；性激素

干燥綜合征（Sj?greńs Syndrome，SS）是一種主要累及外分泌腺體的慢性炎性自身免疫性疾病。其免疫性炎性反應(yīng)主要表現(xiàn)在外分泌腺體的上皮細(xì)胞，臨床上除有涎腺和淚腺受損功能下降而出現(xiàn)口干、眼干外，尚有其他外分泌腺及腺體外器官受累而出現(xiàn)多系統(tǒng)損害的癥狀。SS患者血清中存在多種自身抗體和高免疫球蛋白。以中年女性多見(jiàn)，男女發(fā)病比例大約為1∶9［1］。本研究擬通過(guò)對(duì)比2004年至2012年于我院風(fēng)濕免疫科就診的40例男性SS及396例女性SS患者的臨床資料，旨在探討男性與女性SS患者的臨床特點(diǎn)及血清學(xué)的差異。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2004年1月至2012年12月期間于中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科就診的SS住院患者共436例。其中，男40例，年齡（52.2±15）歲，女396例，年齡（49.6±10.2）歲。所有患者均符合2002年修訂的國(guó)際診斷（分類(lèi)）標(biāo)準(zhǔn)［2］。

1.2 方法

1.2.1 一般項(xiàng)目及臨床表現(xiàn)：對(duì)比分析男性及女性SS的首發(fā)癥狀、發(fā)病年齡、病程等。臨床表現(xiàn)包括口干眼干癥狀、腮腺腫大、猖獗齲齒的外分泌受累的表現(xiàn)，以及關(guān)節(jié)腫痛、肝臟損害、雷諾現(xiàn)象、腎小管酸中毒、肺間質(zhì)病變、周?chē)窠?jīng)受累等腺外器官受累的表現(xiàn)。

1.2.2 輔助檢查：包括角膜染色、唾液腺ECT、唇腺活檢、濾紙實(shí)驗(yàn)、肺HRCT、肝膽脾超聲、雙腎膀胱超聲、肌電圖、淋巴結(jié)超聲等。

1.2.3 生化指標(biāo)檢測(cè)：通過(guò)間接免疫熒光方法檢測(cè)抗核抗體（antinuclear antibody，ANA）、抗線粒體抗體（anti mitochondrial antibody，AMA）及抗平滑肌抗體（smooth muscle antibody，SMA）；采用免疫印跡法測(cè)定抗SSA抗體（anti-SSA antibody）及抗SSB抗體（anti-SSB antibody）；采用乳膠凝集法檢測(cè)類(lèi)風(fēng)濕因子（rheumatoid factors，RF）；采用免疫電泳法測(cè)定γ球蛋白。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料的比較采用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

436例患者中，男性患者起病年齡（45.7±11.4）歲，起病至確診時(shí)間為﹙5.5±6.5﹚年。女性SS患者起病年齡（43.4±14.8）歲，起病至確診時(shí)間為﹙6.3±5.8﹚年，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 首發(fā)癥狀比較

女性SS半數(shù)以上（52.7%）以口眼干燥為首發(fā)癥狀，其后依次為關(guān)節(jié)痛（13%）、猖獗齲齒（8.8%）、血液系統(tǒng)受累（4.8%）、雙下肢皮疹（4.8%）。男性SS的首發(fā)癥狀表現(xiàn)多樣化，以口眼干燥（30%）、關(guān)節(jié)疼痛（15%）、腮腺腫大（12%）、肺部受累（10%）、血液系統(tǒng)受累（7.5%）為主。女性SS以口眼干燥為首發(fā)癥狀的發(fā)生率顯著高于男性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。男性以肺部受累、淋巴結(jié)腫大表現(xiàn)為首發(fā)癥狀的發(fā)生率明顯高于女性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 男女SS患者首發(fā)癥狀比較Tab.1 The first symptom comparison of male and female cases of SS

2.3 臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查

男性SS與女性SS比較，外分泌受累普遍比女性少，尤其是口眼干燥癥狀明顯低于女性（60.0%vs 77.5%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。而腺外受累癥狀中除肝臟受累發(fā)生率外低于女性，其他腺外受累癥狀發(fā)生率均高于女性，其中男性肺間質(zhì)纖維化及淋巴結(jié)腫大發(fā)生率明顯高于女性（35.0% vs17.4%，P＜0.05）及（22.5%vs 7.1%，P＜0.05）。但在實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)方面，抗SSA、SSB抗體、抗ANA抗體、抗AMA抗體均為女性高于男性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2、3。

3 討論

SS是一種主要侵犯外分泌腺體的慢性自身免疫性疾病，以侵犯唾液腺和淚腺為主［3］。SS可累及多種器官造成多系統(tǒng)受累的臨床表現(xiàn)，口眼干燥是SS的主要癥狀，但臨床上也有很多患者是由于出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、皮膚瘙癢、關(guān)節(jié)腫痛、血液系統(tǒng)受累、肢體感覺(jué)異常等前來(lái)就診。該病可發(fā)生在任何年齡，以40歲以上女性多見(jiàn)，女性在SS發(fā)病中占主導(dǎo)地位及發(fā)病高峰在絕經(jīng)期左右提示本病發(fā)病可能與性激素有關(guān)。

本研究對(duì)436例SS的臨床資料進(jìn)行了回顧性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：SS發(fā)病緩慢，從開(kāi)始發(fā)病至確診的時(shí)間較長(zhǎng)，由于各地醫(yī)療水平不同及患者對(duì)該病認(rèn)識(shí)不足導(dǎo)致延誤診治。此外，由于患者起病癥狀不同導(dǎo)致首診常常就診于其他科室，如口腔科、骨科、消化內(nèi)科及呼吸科，因此加強(qiáng)對(duì)SS的認(rèn)識(shí)及提高診斷水平對(duì)廣大醫(yī)務(wù)工作者特別是風(fēng)濕科醫(yī)生十分必要。

表2 男性及女性SS患者臨床表現(xiàn)的比較Tab.2 Comparison of the clinical manifestation between male and female cases of SS

表3 男性及女性SS患者實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查的對(duì)比Tab.3 Comparison of the laboratory examination and accessory examination results between male and female cases of SS

本研究通過(guò)對(duì)436例SS對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，不論男性還是女性SS患者，口眼干燥發(fā)生率均高于其他癥狀，分別為60%和77.5%，但男性患者發(fā)生率低于女性（P＜0.05），男性及女性性激素水平的不同可能是造成這種差異的原因。研究表明，性激素參與了細(xì)胞免疫及體液免疫。Safinaz等［4］研究發(fā)現(xiàn)切除小鼠卵巢后淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)淚腺先于淚腺細(xì)胞的正常凋亡，且雌激素的去除加速了遺傳因素的影響，性激素的減少引起淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)和凋亡及性激素與具體遺傳元素的相互關(guān)系機(jī)制有待闡明。目前認(rèn)為，SS患者的雄激素水平較正常人低［5，6］。早在上世紀(jì)90年代，Sullivan等［7］就已發(fā)現(xiàn)將雄激素應(yīng)用于SS小鼠模型之后，不論是生理劑量還是超劑量的雄激素都能使下頜腺和淚腺中淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)程度顯著減輕，并使腺體質(zhì)量和腺泡數(shù)增加。Peng等［8］在研究切除睪丸的干眼癥小鼠發(fā)現(xiàn)，雄性激素可顯著改善小鼠的干眼癥。在治療SS患者方面也有用雄激素改善干眼癥狀的報(bào)道［9］。上述研究表明，雄激素的降低對(duì)SS的發(fā)病有重要影響。而雌激素對(duì)SS的影響復(fù)雜，目前的研究表明雌激素既可以促進(jìn)SS的發(fā)生又可以抑制SS。Ahmed等［10］給妊娠期小鼠注射雌激素后，正常的小鼠CD+5B細(xì)胞的表達(dá)水平顯著增強(qiáng)，其后代也易產(chǎn)生自身抗體，約半年至1年后小鼠全部發(fā)生明顯的SS病變。Nagler等［11］報(bào)道了2名年輕女性在應(yīng)用雌激素增高治療3年后出現(xiàn)了SS表現(xiàn)，停止治療后2名女性的SS病情均消退。另一方面，雌激素可以抑制Fas介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡從而抑制SS外分泌腺的病理改變，說(shuō)明雌激素對(duì)SS起保護(hù)作用［12］，這也可以解釋為什么SS多見(jiàn)于絕經(jīng)期女性。

在腺外表現(xiàn)中，男性患者的關(guān)節(jié)腫痛、肺間質(zhì)纖維化、雷諾現(xiàn)象、淋巴結(jié)腫大發(fā)生率較女性患者高，其中男性肺間質(zhì)纖維化發(fā)生率顯著高于女性患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道一致［13～16］。研究發(fā)現(xiàn)，雄性激素可以加重小鼠的肺間質(zhì)纖維化［17］，而吸煙是肺間質(zhì)纖維化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［18］，吸煙可以使患有肺間質(zhì)纖維化的肺組織的炎癥、氧化應(yīng)激反應(yīng)加重［19］，上述原因共同影響了肺間質(zhì)纖維化的形成，從而說(shuō)明了男性SS患者的肺間質(zhì)纖維化高于女性的原因，而雄激素促進(jìn)SS肺間質(zhì)纖維化作用的具體機(jī)制尚不十分明確。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，436例SS患者中有84例（19.3%）抗AMA陽(yáng)性，其中男性AMA陽(yáng)性率較女性患者低（7.5%vs 20.5%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。AMA是一種以線粒體為靶抗原的自身抗體，其中M2是原發(fā)性膽汁性肝硬化患者血清中AMA反映的主要成分，見(jiàn)于約90%的膽汁性肝硬化患者，因此AMA檢測(cè)成為診斷膽汁性肝硬化的重要指標(biāo)［20］。膽汁性肝硬化與SS之間關(guān)系密切，流行病學(xué)研究顯示膽汁性肝硬化的發(fā)病在女性明顯多于男性，雌激素在其中也同樣起著重要作用。目前認(rèn)為雌激素導(dǎo)致膽汁淤積的機(jī)制可能是由于雌激素使膽管通透性增加，雌激素受體的介導(dǎo)作用增強(qiáng)了肝細(xì)胞低密度脂蛋白受體和丙氨酸載體合成，膽酸進(jìn)入肝細(xì)胞減少，從而導(dǎo)致膽汁淤積；另外，載體競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用也可導(dǎo)致膽汁淤積［21］。本研究中，男性患者ANA、抗SSA、SSB抗體的陽(yáng)性率均低于女性患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究40例男性SS患者中有14例為通過(guò)唇黏膜活檢確定診斷，提示男性SS患者實(shí)驗(yàn)室表現(xiàn)并不特異，對(duì)于臨床高度懷疑SS的自身抗體為陰性的男性患者行唇黏膜活檢是十分必要的。

SS引起血液系統(tǒng)受累的表現(xiàn)比較多樣化，可表現(xiàn)為貧血、血小板減少或白細(xì)胞減少，但臨床上三系同時(shí)受累的情況不多。目前國(guó)際上比較公認(rèn)的SS血液系統(tǒng)受累的主要因素為免疫介導(dǎo)的細(xì)胞破壞，本研究中男性與女性SS患者血液系統(tǒng)受累無(wú)明顯性別差異（32.5%vs 28.5%，P＞0.05）。SS患者的T細(xì)胞和B細(xì)胞可在多種組織中浸潤(rùn)，如果呈持續(xù)性的增殖失調(diào)狀態(tài)可發(fā)展為淋巴瘤，這些浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞可產(chǎn)生多種細(xì)胞因子如IL-2、IFN-γ，這些細(xì)胞因子可刺激B淋巴細(xì)胞克隆引起淋巴組織增生［22］。Ramos-Casals等［23］報(bào)道，在2 311例SS患者中有98例（4.2%）發(fā)展為淋巴瘤，也有學(xué)者通過(guò)5年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)103例SS患者中有7例發(fā)生了淋巴瘤。盡管本研究通過(guò)對(duì)比發(fā)現(xiàn)男性患者淋巴結(jié)腫大比例顯著高于女性（22.5%vs 7.1%，P＜0.05），且有2例男性患者高度懷疑淋巴瘤，但由于該2名患者拒絕繼續(xù)完善骨穿及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查，因此直至患者出院均未確定淋巴瘤診斷。

SS的發(fā)病機(jī)制目前仍不甚清楚，目前研究提示其發(fā)病與性激素有關(guān)。進(jìn)一步研究性激素在SS發(fā)病機(jī)制中的作用，可以為臨床預(yù)防及治療開(kāi)辟一個(gè)新的方向。盡管現(xiàn)在關(guān)于性激素與SS的研究還有待完善，但相信隨著更多的基礎(chǔ)研究的進(jìn)展、新型靶向藥物及新的給藥途徑的研發(fā)應(yīng)用等，都會(huì)為性激素的臨床應(yīng)用提供更多的應(yīng)用平臺(tái)。

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（編輯 王又冬）

Clinicaland SerologicalDifferencesbetween Male and Female CasesofSj?greńs Syndrome

YANG Xiao-qing，ZHAO Wen-juan，AIXi-xi，XIAOWei-guo
（DepartmentofRheumatology，The FirstHospital，China MedicalUniversity，Shenyang 110001，China）

ObjectiveTo investigate the clinicaland serologicalfeaturesofSj?greńssyndrome in both sex，so as to find outthe clinicaland serological differences between male and female cases of Sj?greńs syndrome，which can benefit to the clinical diagnoses and pathogenesis.MethodsClinical and serological data of 436 SS cases were analyzed retrospectively.ResultsNo significant difference was found between male and female in mean age of onset and average disease duration at the time of diagnosis.Compared with female patients，dry mouth and dry eyes were less frequent in male（P＜0.05）.The frequency of extra-glandular manifestations especially pulmonary interstitial fibrosis and lymphadenectasis were higher in male than in female（P＜0.05）.The incidence of positive anti SSA antibodies，anti-SSB antibodies，anti nuclear antibody（ANA）and anti mitochondrial antibody（AMA）were lower than in male in female（P＜0.05）.ConclusionFor male SS patient，the glandular manifestations appeared laterand milder，butextra-glandularmanifestations are more common.The incidence ofpositive antibodiesare lowerin male than in female.The difference between male and female cases of Sj?greńs syndrome in clinical and serological features reveal that the SS patients had abnormal sex hormone levels，which may involved in the pathogenesis ofSS.

Sj?greńs syndrome；sex factors；sex hormone

R593.2

A

0258-4646（2014）11-1028-05

楊曉晴（1988-），女，碩士研究生.

肖衛(wèi)國(guó)，E-mail：xonet5670@163.com

2014-05-02

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