腎科重癥監(jiān)護病房的局灶節(jié)段性腎小球硬化患者原因分析

何大鋒　高二志　許書添　郭錦洲　謝紅浪　劉志紅　李世軍

局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)是腎病綜合征(NS)的常見病理類型，約占原發(fā)性腎小球疾病的5.82%～6.3%[1-3]。激素是治療原發(fā)性FSGS的一線用藥，既往報道其有效率可達83.4%[4]，但FSGS起病時或激素治療過程中可能會出現(xiàn)多種并發(fā)癥，主要包括感染、急性腎損傷(AKI)、電解質紊亂、靜脈血栓等。為了解FSGS患者感染、AKI、電解質紊亂等并發(fā)癥的發(fā)生率及其臨床特征，本文回顧性分析2009年7月至2012年12月入住南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎科重癥監(jiān)護病房(RUCU)的FSGS患者的臨床特征、既往治療及并發(fā)癥情況，旨在提高對FSGS患者重癥并發(fā)癥的認識。

對象和方法

研究對象2009年7月至2012年12月在南京軍區(qū)南京總醫(yī)院RICU住院的FSGS患者，均符合以下標準：(1)臨床表現(xiàn)為蛋白尿或NS，可伴腎功能異常；(2)腎活檢組織學見典型的FSGS樣病變；(3)排除導致FSGS樣病變的繼發(fā)性因素，如肥胖、線粒體病、Alport綜合征等。

研究方法入選患者記錄性別、年齡、腎臟病病程、入住RICU時的尿蛋白定量、尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)、尿視黃醇結合蛋白(RBP)、血白蛋白、球蛋白、血清肌酐(SCr)、膽固醇、三酰甘油、IgG、IgE、血紅蛋白、血小板、C反應蛋白(CRP)及淋巴細胞亞群計數(shù)檢測等。統(tǒng)計患者半年內(以入院時為臨界點)或完全緩解復發(fā)后的用藥情況及對激素治療的反應情況，如激素、免疫抑制劑的使用情況。

相關定義

激素治療反應激素敏感：足量激素治療8周內蛋白尿緩解；激素依賴：激素治療有效，激素減量過程中或停藥2周內復發(fā)兩次；激素抵抗：足量激素治療8周尿蛋白持續(xù)>3.5 g/24h。

電解質紊亂低鈉血癥：血鈉≤130 mmol/L。低鉀血癥：血鉀低于≤3.5 mmol/L。

治療不規(guī)范單用糖皮質激素治療者潑尼松誘導劑量<1 mg/(kg·d)，糖皮質激素聯(lián)合他克莫司或雷公藤多苷片治療者潑尼松劑量<0.5 mg/(kg·d)；患者自行停藥、起病后或病情復發(fā)后2月未就診和(或)未接受治療等情況。

療效評價[4]完全緩解：尿蛋白定量<0.4 g/24h，血白蛋白>35 g/L，SCr≤109.6 μmol/L；部分緩解：尿蛋白<3.5 g/24h，且下降超過基礎值50%?？傆行手窩R和PR之和。無效：尿蛋白下降程度少于基礎值50%，且>3.5 g/24h，或肌酐倍增。

感染的定義胃腸道感染：腹瀉、發(fā)熱，可伴腹痛，抗感染治療有效。肺部感染：咳嗽、咳痰，可伴發(fā)熱、寒顫等，X線片或胸部CT證實存在肺部感染灶。上呼吸道感染：咳嗽、咳痰，可伴發(fā)熱，無肺部感染影像學證據(jù)。皮膚感染：局部皮膚紅腫熱痛。

嚴重水腫雙下肢水腫伴漿膜腔積液，可伴顏面部浮腫。

其他AKI的診斷及分期均采用2012年KIDGO制定的標準[5]。終末期腎病(ESRD)：估算的腎小球濾過率(eGFR)(采用MDRD公式)<15 ml/(min·1.73m2)或腎臟替代治療>3月。

統(tǒng)計學方法采用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析，正態(tài)性分布數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差表示，多組間比較使用單因素方差分析，兩組間比較使用LSD檢驗。非正態(tài)分布數(shù)據(jù)以中位數(shù)(25%分位數(shù)～75%分位數(shù))表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗。分類變量以率(百分比)表示，多組間比較采用Pearsonχ2檢驗或Fisher檢驗，兩兩比較采用χ2分割檢驗，矯正ɑ′=0.017，P<0.017具有統(tǒng)計學差異。所有檢驗均為雙側檢驗，除分類變量兩兩比較外，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義，P<0.01為統(tǒng)計學差異顯著。

結　　果

一般資料共入組48例FSGS患者，占所有RICU住院患者(1 626例)的2.95%，占所有NS(包括原發(fā)性和繼發(fā)性，共153例)患者的31.37%。RICU的FSGS患者臨床特征及并發(fā)癥情況見表1。

感染與AKI48例患者中有23例并發(fā)感染，31例并發(fā)AKI，其中12例患者同時存在感染與AKI。感染部位包括肺部、皮膚、胃腸道、上呼吸道等，包括3例膿毒癥，1例伴重癥肺部感染、1例伴皮膚軟組織感染，1例繼發(fā)于胃腸道感染，其中以肺部感染、皮膚感染發(fā)生率高(圖1)，其他包括腹膜炎1例，腎周血腫伴感染1例。RICU的FSGS患者AKI的發(fā)生率高，共31例(64.6%)，其中包括AKI 1期10例、AKI 2期9例、AKI 3期12例。1/4的患者感染與AKI重疊存在，電解質紊亂常伴隨感染或AKI發(fā)生，單純電解質紊亂的患者僅3例，因此本文將RICU中FSGS患者按并發(fā)癥的發(fā)生情況分為三組：感染組、AKI組及感染合并AKI組。感染組與AKI組兩組間比較，感染組使用免疫抑制劑的比例較高(P<0.017，矯正ɑ′)，感染組使用激素總量明顯高于AKI組(P=0.021)。AKI組與感染合并AKI組、感染組與感染合并AKI組在IgA水平上有統(tǒng)計學差異，感染組與AKI組IgA無顯著差異。另外，合并感染的患者在病程、激素使用時間、平均住院次數(shù)方面均高于AKI組患者，但無統(tǒng)計學意義(表2)。圖2顯示RICU FSGS患者發(fā)生AKI的相關因素主要包括低血容量、感染、腎毒性藥物，多數(shù)FSGS患者發(fā)生AKI病因并不單一。19例存在低血容量因素的患者中，4例合并感染，4例使用中藥。本組患者共19例曾使用中草藥，12例伴發(fā)AKI，其中6例合并感染、4例合并低血容量因素。共4例患者發(fā)生藥源性AKI：2例降脂藥物(辛伐他汀、他汀與貝特聯(lián)用各1例，均發(fā)生橫紋肌溶解)，1例低分子右旋糖酐，1例患者服用中藥湯劑后出現(xiàn)馬兜鈴酸腎病。

表1　FSGS患者臨床表現(xiàn)及并發(fā)癥發(fā)生率

圖1　入住RICU局灶節(jié)段性腎小球硬化患者感染類型

圖2　入住RICU的FSGS患者AKI的發(fā)生原因分析

電解質紊亂本組患者血鈉均值132.3±5.1 mmol/L，血鉀均值3.8±0.7 mmol/L。26例(54.2%)患者合并電解質紊亂，男性17例，女性9例，初治患者7例，激素抵抗患者11例，激素依賴患者4例，復發(fā)患者3例。低鈉血癥12例，低鉀血癥10例，同時出現(xiàn)低鉀、低鈉血癥患者4例。合并低鈉血癥的患者血鈉均值為126.3±2.7 mmol/L，合并低鉀血癥者血鉀均值為3.0±0.3 mmol/L，5例患者血鈉<125 mmol/L，7例患者血鉀<3 mmol/L。電解質紊亂多與感染、AKI合并存在，26例患者中14例合并感染，16例合并AKI(AKI 1、2、3期分別為6例、5例、4例)，7例患者同時合并感染和AKI。3例患者為嚴格限鹽或無鹽飲食所致，19例服中藥的患者中11例存在電解質紊亂。7例發(fā)生皮膚軟組織感染的患者均發(fā)生了電解質紊亂，3例胃腸道感染的患者有2例伴電解質紊亂。FSGS患者常見腹瀉、惡心、嘔吐等消化道癥狀，8例腹瀉的患者3例存在電解質紊亂，12例惡心、嘔吐的患者有7例發(fā)生電解質紊亂。

表2　入住RICU的FSGS患者感染與AKI的發(fā)生情況及臨床特征

其他FSGS患者的主要并發(fā)癥還包括靜脈血栓，本組中1例患者有典型胸痛、胸悶、呼吸困難等癥狀，考慮急性肺動脈栓塞，抗凝治療患者情況好轉后行CTV檢查未見明確血栓征象。另有6例患者篩查D二聚體升高，經(jīng)影像學檢查(血管超聲或CT血管造影)均未見血栓形成。

預后本組48例FSGS患者隨訪6月時有8例患者失隨訪，14例患者達完全緩解，15例患者達部分緩解，6例完全無效，5例緩解后復發(fā)，3例進入ESRD。12月時共10例患者失隨訪，17例達完全緩解，12例達部分緩解，7例完全無效，2例緩解后復發(fā)，4例進入ESRD。感染、AKI、感染合并AKI三組患者進行比較，AKI組的緩解率最高，感染組次之，感染合并AKI組緩解率最低，即感染對FSGS患者預后影響大(表2)。

討　　論

FSGS是腎臟科常見疾病，水腫、蛋白尿、腎功能異常為其常見首發(fā)臨床表現(xiàn)，在發(fā)病時或治療過程中會出現(xiàn)感染、AKI、電解質紊亂等并發(fā)癥，常合并存在，嚴重影響患者生活質量，甚至對患者構成生命威脅，此種情況下對醫(yī)療設施、技術及護理工作需求增高，我院將此類患者收入RICU進行診療。本研究發(fā)現(xiàn)感染、AKI、電解質紊亂構成了FSGS患者入住RICU的主要原因，78%(31例)的患者入院時處于嚴重水腫狀態(tài)。

感染是FSGS主要并發(fā)癥之一，也是造成FSGS患者病情遷延、復發(fā)和死亡的主要原因[6]。本組資料顯示，入住RICU的FSGS患者中，感染者占47.9%，其中以肺部感染最多見，依次為皮膚軟組織感染、胃腸道感染、上呼吸道感染、膿毒癥、腹膜炎等。張慶燕等[6]報道所有FSGS患者感染發(fā)生率約20%，感染部位以上呼吸道感染最多見，其次為肺部感染、皮膚軟組織感染。本組患者感染更嚴重，表現(xiàn)為多個部分同時發(fā)生感染或與AKI、電解質紊亂合并存在，且有3例發(fā)生了膿毒癥。臺灣學者Wei等[7]報道19%的兒童NS患者因感染住院，其中FSGS占所有感染患者的4.3%，肺部感染最多見(約 49%)，依次為尿路感染、膿毒癥/菌血癥、腹膜炎及蜂窩織炎等。兒童與成人感染發(fā)生率無明顯差別，均以肺部感染較常見，但兒童尿路感染發(fā)生率較高，可能與兒童生理發(fā)育特點相關。

既往研究認為NS并發(fā)感染的原因包括低蛋白血癥、血IgG水平低下、細胞免疫功能紊亂、糖皮質激素及免疫抑制劑的使用等[6，8]。本組資料統(tǒng)計分析了感染與激素、免疫抑制劑的關系發(fā)現(xiàn)，是否使用激素、是否使用免疫抑制劑及使用激素總量與感染關系密切，三組間比較具有統(tǒng)計學差異，且感染組與AKI組比較亦有統(tǒng)計學差異。23例感染的患者中22例使用激素(>30 mg/d)，其中15例同時使用其他免疫抑制劑，包括環(huán)磷酰胺、他克莫司、嗎替麥考酚酯、來氟米特等。與AKI未合并感染的患者比較，感染患者使用激素的時間及總量均高于AKI患者；激素抵抗患者長期使用免疫抑制劑，感染的發(fā)生率亦明顯高于初治患者(未使用或短期使用激素或免疫抑制劑)。陳伊倫等[8]分析了糖皮質激素與NS發(fā)生感染的關系，發(fā)現(xiàn)潑尼松>1 mg/(kg·d)使用<1月無1例發(fā)生感染，潑尼松>1 mg/(kg·d)使用超過2月嚴重感染的發(fā)生率明顯增加，同時該作者還觀察到減少激素用量，聯(lián)合雷公藤多苷或使用環(huán)磷酰胺，較單純使用激素的患者感染的發(fā)生率低。Teeninga等[9]通過控制激素總劑量，觀察激素療程對兒童NS的療效的影響，發(fā)現(xiàn)接受6月激素治療較 3月治療并未減少復發(fā)率(77% & 80%)或反復復發(fā)率(45% & 50%)，但感染的風險增加(15.6% & 9.7%)[9]。以上研究結果表明，隨著激素使用劑量、療程的延長，感染的發(fā)生率增加，長期使用激素并不一定降低患者的復發(fā)率。因此，臨床應用激素、免疫抑制劑追求緩解率及減少復發(fā)率的同時，應警惕長期使用激素帶來的感染副作用。

AKI是FSGS常見并發(fā)癥，既往大量文獻報道了NS急性腎功能衰竭(ARF)的發(fā)生情況，本文采用KIDGO定義的AKI標準進行診斷與分期。本組資料顯示RICU的FSGS患者AKI的發(fā)生率高達64.6%，AKI 可發(fā)生于起病時、復發(fā)或治療過程中，本組資料31例AKI患者，14例發(fā)生于初發(fā)初治患者，5例出現(xiàn)于復發(fā)患者，其余發(fā)生于治療過程中不適當使用藥物或出現(xiàn)感染并發(fā)癥。初發(fā)初治FSGS患者AKI多為低血容量因素所致，而病程長的患者多伴有感染。本組資料中38.7%的患者合并感染，以肺部感染、胃腸道感染多見。部分患者尤其是激素依賴、激素抵抗患者傾向于使用中草藥，其中63.2%的患者出現(xiàn)了AKI，但大部分患者合并感染或低血容量因素，有1例患者腎活檢病理符合馬兜鈴酸腎損害，由于中草藥成分記錄欠缺，本文未分析中草藥成分與AKI的關系。因此，RICU的FSGS患者發(fā)生AKI主要與低血容量、感染、藥源性因素等因素相關，多種因素共同作用導致AKI。

有關FSGS發(fā)生AKI的報道較少見，但原發(fā)性NS發(fā)生ARF/AKI的報道較多見，王瑞娟等[10]發(fā)現(xiàn)微小病變患者AKI的發(fā)生率高于膜性腎病，在發(fā)生AKI的NS患者中FSGS者明顯低于微小病變(8.3%vs63.9%)[11]。Uchino等[12]的一項多中心研究發(fā)現(xiàn)入住ICU患者AKI的發(fā)生率約5.7%，膿毒性休克是AKI的主要影響因素。Bagshaw等[13]進一步分析了ICU病房AKI與膿毒癥的關系發(fā)現(xiàn)，在43%的AKI患者膿毒癥是唯一影響因素，38%的患者有1個附加影響因素，19%的患者有2個以上附加影響因素，這些附加影響因素包括手術(24.5%)、低血容量(21%、)、腎毒性藥物(19%)及心源性休克(15%)。低血容量是參與AKI的主要因素之一，F(xiàn)SGS患者嚴重低蛋白血癥狀態(tài)及血管通透性增強等更易出現(xiàn)腎臟血流灌注不足，如此時過度使用利尿劑、高滲性膠體可能加重低血容量狀態(tài)，促使AKI的發(fā)生。Yalavarthy等[14]報道了1例微小病變患者使用利尿劑和ACEI后出現(xiàn)AKI。另外，腎毒性藥物是引起AKI的主要原因之一，馬駿等[15]分析1997年至2007年上海瑞金醫(yī)院腎內科收治的189例藥物致AKI患者，引起AKI的藥物中，以2種或2種以上藥物聯(lián)合應用最多見(28%)；其次為氨基糖苷類抗生素和中草(成) 藥，均占11.1%，而他汀類降脂藥引起的AKI僅占2.6%。FSGS患者常伴電解質紊亂，可能與過量使用利尿劑、小管間質損害及嚴重腹瀉等有關。

總之，感染、AKI、電解質紊亂等是RICU的FSGS患者住院的主要原因，感染、AKI、電解質紊亂常重疊存在，激素依賴患者更易發(fā)生感染，以肺部感染、皮膚軟組織感染最多見，初治患者主要并發(fā)癥為AKI，其中大部分患者存在腎臟血流灌注不足，是AKI發(fā)生的主要原因之一。FSGS的治療需合理應用激素、免疫抑制劑、降低感染的發(fā)生率，適當使用利尿劑、ACEI/ARB，避免加重或誘發(fā)AKI，即治療規(guī)范化。此外，還需加強患者健康宣教，提高其對該疾病的認識、從而提高患者的依從性。

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