不同亞型乳腺導(dǎo)管原位癌與X線攝影和臨床病理特征的相關(guān)性研究

榮小翠，康一鶴，吳勇超，武中林，趙俊京

(河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院放射科，石家莊 050011)

乳腺導(dǎo)管原位癌(ductal carcinoma in situ,DCIS)是腫瘤性上皮細(xì)胞局限于乳腺導(dǎo)管內(nèi)，未突破基底膜的一組異質(zhì)性病變。近年來(lái)，隨著篩查乳腺X線攝影的廣泛應(yīng)用，DCIS的檢出率明顯提高，占所有乳腺癌的20%～30%[1]。DCIS具有發(fā)展為浸潤(rùn)性乳腺癌的趨勢(shì)，因此DCIS的早期診斷及治療對(duì)于預(yù)防浸潤(rùn)性乳腺癌的發(fā)生至關(guān)重要。許多研究表明，乳腺癌分子亞型與浸潤(rùn)性乳腺癌的生物學(xué)特征相關(guān)，而且不同分子亞型對(duì)于局部或系統(tǒng)性治療的反應(yīng)存在明顯的不同[2]。有關(guān)DCIS X線攝影表現(xiàn)與分子亞型關(guān)系的文獻(xiàn)罕見。本研究旨在探討不同亞型DCIS與X線攝影表現(xiàn)及臨床病理特征的相關(guān)性，為臨床選擇合理的治療方式及預(yù)后預(yù)測(cè)提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015年2月至2016年9月經(jīng)本院手術(shù)病理證實(shí)的DCIS患者79例(不包括DCIS伴微浸潤(rùn))為研究對(duì)象，均為女性，年齡26～75歲，平均(49.5±10.9)歲，術(shù)前均進(jìn)行乳腺X線攝影。臨床表現(xiàn)：體檢發(fā)現(xiàn)10例，乳頭溢液18例，乳頭糜爛或破潰4例，乳腺腫物47例。

1.2方法

1.2.1X線攝影檢查 采用德國(guó) Siemens Mammomat Novation DR全野數(shù)字化乳腺X線攝影機(jī)。常規(guī)頭尾位(CC)、內(nèi)外斜位(MLO)攝片，必要時(shí)加照側(cè)位(ML)。由兩名高年資醫(yī)師應(yīng)用美國(guó)放射學(xué)會(huì)(ACR)制定的乳腺影像報(bào)告數(shù)據(jù)系統(tǒng)(BI-RADS)對(duì)乳腺癌X線攝影表現(xiàn)進(jìn)行規(guī)范化的描述分析[3]。

1.2.2病理學(xué)檢查 采用免疫組織化學(xué)法(IHC)檢測(cè)ER、PR、HER-2、Ki-67的表達(dá)。根據(jù)2015版中國(guó)ER、PR檢測(cè)指南[4]：當(dāng)大于或等于1%的腫瘤細(xì)胞核呈現(xiàn)不同程度的著色時(shí)，即為陽(yáng)性。HER-2的判定標(biāo)準(zhǔn)參照2014版中國(guó)HER-2檢測(cè)指南[5]：IHC 3+為HER-2+，IHC 0和1+為HER-2-；IHC 2+為HER-2不確定病例，進(jìn)一步行FISH檢測(cè)，比值大于2.0視為陽(yáng)性。Ki-67以細(xì)胞核棕黃色為陽(yáng)性，Ki-67陽(yáng)性指數(shù)=(總Ki-67陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞數(shù)/腫瘤細(xì)胞總數(shù))×100%，≥15%為高表達(dá)，<15%為低表達(dá)[6]。組織學(xué)分級(jí)以腫瘤細(xì)胞的核級(jí)別為基礎(chǔ)，參考腫瘤細(xì)胞的壞死和極化現(xiàn)象，將DCIS分為低、中、高3個(gè)等級(jí)。根據(jù)免疫組織化學(xué)結(jié)果將DCIS分為以下3型[2,7-8]：(1)ER陽(yáng)性型(HER-2-，PR任何水平)；(2)HER-2陽(yáng)性型(ER、PR任何水平)；(3)三陰性型(ER-、PR-、HER-2-)。

2 結(jié) 果

2.1基本情況 79例單純DCIS患者中ER陽(yáng)性型44例(55.7%)，HER-2陽(yáng)性型32例(40.5%)，三陰性型3例(3.8%)。32例HER-2陽(yáng)性型中ER陽(yáng)性14例，ER陰性18例。X線病變類型：?jiǎn)渭兾⑩}化38例(48.1%)，腫塊、致密影或結(jié)構(gòu)扭曲17例(21.5%)，腫塊、致密影或結(jié)構(gòu)扭曲伴鈣化24例(30.4%)。

2.2DCIS分子亞型與臨床病理特征的關(guān)系 ER陽(yáng)性型、HER-2陽(yáng)性型、三陰性型患者的年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。HER-2陽(yáng)性型、三陰性型患者高核級(jí)、Ki-67高表達(dá)比ER陽(yáng)性型更常見(P<0.05)，見表1。

表1 DCIS不同分子亞型與臨床病理特征的關(guān)系

表2 DCIS不同分子亞型與X線攝影特征的關(guān)系[n(%)]

*：Fisher精確概率法

圖1 典型病例

2.3DCIS分子亞型與X線攝影特征的關(guān)系 不同分子亞型間X線病變類型無(wú)明顯差異(P=0.064)。 HER-2陽(yáng)性型、ER陽(yáng)性型及三陰性型X線攝影伴有鈣化者分別為90.6%、72.7%、33.3%(P=0.026)。鈣化形態(tài)在不同分子亞型間存在差異(P=0.026)，HER-2陽(yáng)性型以線樣或線樣分支狀鈣化為主。鈣化分布在不同亞型間無(wú)明顯差異(P=0.272)。不同亞型間，腺體密度均以不均勻致密型或極度致密型多見(P=1.000),見表2。典型病例：女性，61歲，右乳血性溢液5 d，X線攝影示右乳外上象限可見區(qū)域分布線樣或線樣分支狀微鈣化影，見圖1。手術(shù)病理證實(shí)為高核級(jí)DCIS，免疫組織化學(xué)為ER+、PR-、HER-2 3+，分子亞型為HER-2陽(yáng)性型。

2.4鈣化與非鈣化型DCIS與臨床病理特征的關(guān)系 伴鈣化DCIS其HER-2+及Ki-67高表達(dá)更為常見(P=0.030、0.016),而在組織學(xué)分級(jí)、ER、PR表達(dá)上無(wú)明顯差別(P>0.05),見表3。

表3 鈣化與非鈣化DCIS與臨床病理特征的關(guān)系[n(%)]

2.5影響DCIS組織學(xué)分級(jí)的單因素及多因素分析 X線病變類型、是否伴有鈣化、鈣化形態(tài)及分布、腫瘤直徑在不同核分級(jí)中無(wú)明顯差別,見表4。多變量Logistic回歸顯示：HER-2陽(yáng)性型、三陰性型及Ki-67高表達(dá)更多表現(xiàn)為高核級(jí)(P<0.05)，見表5。

表4 影響DCIS組織學(xué)分級(jí)的單因素分析

表5 影響DCIS組織學(xué)分級(jí)的多因素分析

3 討 論

DCIS作為一種非浸潤(rùn)性癌，早期發(fā)現(xiàn)、早治療是防治其進(jìn)展、提高預(yù)后的關(guān)鍵。乳腺X線攝影因其操作簡(jiǎn)單、對(duì)微鈣化敏感性高等優(yōu)點(diǎn)，成為目前檢出DCIS的重要檢查方法。本研究結(jié)果顯示，HER-2陽(yáng)性型X線攝影比ER陽(yáng)性型及三陰性型更易表現(xiàn)為伴有鈣化，尤其是線樣或線樣分支狀鈣化，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[2，7，9]。鈣化的分布在不同亞型間無(wú)明顯差別，而BAE等[7]的研究結(jié)果顯示HER-2+乳腺癌更易表現(xiàn)為段樣分布微鈣化，與本研究結(jié)果不一致，考慮可能與選擇患者不同有關(guān)，這有待于提高樣本量進(jìn)一步證實(shí)。

本研究中DCIS最常見的X線病變類型為單純鈣化(48.1%)，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[10]。伴有鈣化的DCIS更多表現(xiàn)為HER-2+及Ki-67高表達(dá)，而不伴鈣化的DCIS多為HER-2-及Ki-67低表達(dá)，這提示伴有鈣化的DCIS侵襲性更強(qiáng)，與MUN等[11]的研究結(jié)果一致。

DCIS患者術(shù)前準(zhǔn)確預(yù)測(cè)病變復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于治療方案的合理選擇至關(guān)重要，從而使乳腺癌患者受益。WANG等[12]研究顯示，HER-2+、ER-、PR-、粉刺樣壞死、高核級(jí)、大的腫瘤、多中心、陽(yáng)性手術(shù)切緣及陽(yáng)性癥狀體征都是DCIS治療后局部復(fù)發(fā)的重要預(yù)測(cè)因素，其研究發(fā)現(xiàn)HER-2陽(yáng)性狀態(tài)預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的優(yōu)勢(shì)比是3.07，是所有預(yù)測(cè)因素中最高的。HER-2陽(yáng)性表達(dá)與高增殖指數(shù)相關(guān)。RAUCH等[1]研究顯示，致密型乳腺、大的腫瘤及分支狀微鈣化與高的局部復(fù)發(fā)率相關(guān)。乳腺癌惡性程度與Ki-67密切相關(guān)，Ki-67越高，惡性程度越高[13]。本研究中HER-2陽(yáng)性型、三陰性型更多表現(xiàn)為高核級(jí)、Ki-67高表達(dá)(即高增殖指數(shù))，說(shuō)明HER-2陽(yáng)性型、三陰性型的侵襲性及局部復(fù)發(fā)率更高。

文獻(xiàn)報(bào)道高核級(jí)DCIS具有較高的浸潤(rùn)趨勢(shì)，病變廣泛切除后仍有較高的復(fù)發(fā)率，且術(shù)后復(fù)發(fā)時(shí)間明顯短于非高核級(jí)者[14]。本研究關(guān)于影響DCIS組織學(xué)分級(jí)的多因素分析結(jié)果顯示，高核級(jí)多為HER-2陽(yáng)性型、三陰性型及Ki-67高表達(dá)，這與本研究結(jié)果中HER-2陽(yáng)性型、三陰性型更多表現(xiàn)為高核級(jí)、Ki-67高表達(dá)相一致。

本研究的局限性：(1)研究為回顧性研究，可能存在選擇偏倚；(2)每個(gè)乳腺癌亞型的患者數(shù)相對(duì)較少，尤其是三陰性型，因?yàn)榇祟惢颊卟怀Ｒ姡?3)對(duì)于DCIS的組織病理學(xué)分析，沒有考慮粉刺樣壞死的影響，今后可進(jìn)行相關(guān)研究。

綜上所述，在分子分型上，DCIS患者大部分為ER陽(yáng)性型及HER-2陽(yáng)性型，三陰性型較少見。ER陽(yáng)性型一般為低、中核級(jí)，而HER-2陽(yáng)性型、三陰性型大多數(shù)為高核級(jí)， Ki-67呈高表達(dá)，預(yù)示其預(yù)后較差，發(fā)展為浸潤(rùn)性癌的風(fēng)險(xiǎn)及局部復(fù)發(fā)率較高。HER-2陽(yáng)性型乳腺癌與乳腺X線攝影鈣化明顯相關(guān)，形態(tài)上多表現(xiàn)為線樣或線樣分支狀鈣化。