新型經(jīng)皮給藥載體的研究進(jìn)展

龔菊梅，林彤遠(yuǎn)，陳衛(wèi)東

（安徽中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，安徽合肥 230031）

·綜 述·

新型經(jīng)皮給藥載體的研究進(jìn)展

龔菊梅，林彤遠(yuǎn)，陳衛(wèi)東

（安徽中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，安徽合肥 230031）

經(jīng)皮給藥；傳遞體；微針

經(jīng)皮給藥系統(tǒng)是指藥物以一定的或接近恒定的速度透過(guò)皮膚，經(jīng)毛細(xì)血管吸收進(jìn)入血液循環(huán)的給藥系統(tǒng)，進(jìn)而以達(dá)到局部或全身治療的目的。1979年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)透皮給藥制劑——用于治療暈動(dòng)病的東莨菪堿透皮給藥制劑，拉開(kāi)了透皮給藥系統(tǒng)研究和開(kāi)發(fā)的序幕。與傳統(tǒng)透皮制劑相比，新型的經(jīng)皮給藥載體具有諸多傳統(tǒng)制劑不可比擬的優(yōu)勢(shì)：提高藥物的透皮釋放量，減輕皮膚刺激性，改善患者的依從性。筆者就各種藥物載體的組成、特點(diǎn)及應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 脂質(zhì)體

脂質(zhì)體是由脂質(zhì)雙分子層膜包封而成的中空球狀體。1965年脂質(zhì)體［1］首次作為一個(gè)封閉的雙層磷脂系統(tǒng)被提出，1980年脂質(zhì)體作為透皮給藥的劑型被首次運(yùn)用［2］，近50年開(kāi)發(fā)出了如長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體、觸發(fā)釋放脂質(zhì)體、脂質(zhì)體核酸聚合物、免疫脂質(zhì)體等新型的給藥載體。

脂質(zhì)體局部給藥后能提高藥物在皮膚給藥部位沉積，形成一個(gè)局部?jī)?chǔ)藥器，減少全身性吸收，因此能最大限度地減少不良反應(yīng)的產(chǎn)生。同時(shí)，脂質(zhì)體作為透皮給藥制劑能明顯增加皮膚組織的通透性，藥物能快速有效地到達(dá)目標(biāo)位置。有研究［3］表明：黑色素、基因和蛋白質(zhì)被脂質(zhì)體包被后能選擇性伸向小鼠毛囊和毛囊根部，提高藥物在毛囊和毛囊根部的藥物濃度。

單一的脂質(zhì)體作為透皮給藥制劑時(shí)仍存在著透皮釋放量低、幾乎不能產(chǎn)生臨床效果的弊端，故有必要對(duì)單一脂質(zhì)體進(jìn)行表面修飾以增強(qiáng)作用效果。Wang Y等［4］采用反相蒸發(fā)法用賴(lài)氨酸殼聚糖十八烷基季銨鹽（octadecyl－quaternized lysine modified chitosan，OQLCS）組裝跨膜肽（transactivation transcriptional activator，TAT）包裹鹽酸利多卡因制備納米高分子脂質(zhì)體，并與未組裝的鹽酸利多卡因制備納米高分子脂質(zhì)體和注射液進(jìn)行體外透皮的研究。體外透皮實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：與未組裝的脂質(zhì)體和注射液相比，組裝后的脂質(zhì)體體外透皮的累積釋放量明顯高于前二者，且存在顯著性差異。

但是，脂質(zhì)體對(duì)全身性治療的藥物效果有限且其穩(wěn)定性不佳，故廣大研究工作者在脂質(zhì)體的基礎(chǔ)上衍生出傳遞體、醇質(zhì)體、非離子表面活性劑泡囊等新的載體。

2 傳遞體

傳遞體又稱(chēng)柔性納米脂質(zhì)體或彈性脂質(zhì)體，其是將曲率半徑大的單鏈表面活性劑加入到脂質(zhì)體的類(lèi)脂材料中。由于表面活性劑可增強(qiáng)脂質(zhì)雙分子層的流動(dòng)性及剛性，因此柔性納米脂質(zhì)體在非封閉式給藥的方式下，在角質(zhì)層水合梯度的驅(qū)動(dòng)下，又由于傳遞體自身具備的變形作用，使傳遞體粒子膜彈性變形而“擠入”角質(zhì)層增寬的細(xì)胞間隙，從而穿透比其自身小數(shù)倍的皮膚孔道，到達(dá)真皮，隨后是更深的組織，再經(jīng)由淋巴系統(tǒng)進(jìn)入血液從而使一些難以透皮的大分子藥物成功地進(jìn)入皮膚甚至進(jìn)入體循環(huán)［5］。

傳遞體可以作為各種小分子、大分子、親脂性、親水性藥物的載體，也能使分子量超過(guò)100萬(wàn)的藥物成功通過(guò)角質(zhì)層，從而為蛋白質(zhì)和多肽類(lèi)藥物的透皮吸收提供理論依據(jù)。如Malakar J等［6］利用反相蒸發(fā)法制備了胰島素傳遞體。體外透皮實(shí)驗(yàn)表明：胰島素傳遞體對(duì)豬耳皮膚的滲透量每小時(shí)達(dá)到（13.50±0.22）μg／cm2；藥效學(xué)結(jié)果表明：胰島素傳遞體透皮給藥后能顯著降低糖尿病大鼠的血糖水平，與胰島素腹腔注射的效果相當(dāng)。Zheng WS等［7］采用薄膜分散法將廣譜抗真菌藥伊曲康唑制備成傳遞體，體外透皮實(shí)驗(yàn)顯示：48h內(nèi)累積釋放度達(dá)到100.99μg／cm2，是普通脂質(zhì)體的2.2倍。說(shuō)明伊曲康唑傳遞體能高效地透過(guò)皮膚，完全滿(mǎn)足臨床需要。同時(shí)，病理切片下的皮膚組織與正常大鼠的皮膚組織比較，差異無(wú)顯著性，證明其對(duì)皮膚無(wú)刺激性。

3 醇質(zhì)體

醇質(zhì)體由于含有相對(duì)較高濃度的乙醇，是專(zhuān)門(mén)用于藥物的經(jīng)皮傳輸?shù)囊环N新型藥物載體。與傳統(tǒng)的脂質(zhì)體比較，醇質(zhì)體具有粒徑更小、結(jié)構(gòu)更穩(wěn)定、包封率更高、穩(wěn)定性更高等優(yōu)點(diǎn)；與傳遞體相比較，醇質(zhì)體是在封閉條件下進(jìn)行藥物的透皮傳遞，避免了泡囊成分發(fā)生丟失的現(xiàn)象。因其特殊的類(lèi)細(xì)胞結(jié)構(gòu)，使其能通過(guò)角質(zhì)層，而且能穿透到皮膚深層，甚至血管，毛囊皮脂腺也是醇質(zhì)體的重要傳遞途徑［8］；醇質(zhì)體磷脂層中的高濃度醇類(lèi)可增加膜的柔性和流動(dòng)性，使其發(fā)生變形，更易透過(guò)微小的空隙。研究［9］表明，醇質(zhì)體與細(xì)胞膜發(fā)生融合，可以直接透過(guò)細(xì)胞膜將藥物釋放到細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用。

Li G等［10］制備了免疫抑制劑他克莫司醇質(zhì)體，研究給藥后新制劑對(duì)小鼠過(guò)敏性反應(yīng)的抑制作用。研究顯示，與他克莫司軟膏劑（普特彼）相比，在給藥后24h，醇質(zhì)體與他克莫司軟膏在滲透性能上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；對(duì)于BALB／c小鼠造成特應(yīng)性皮炎模型后再涂抹他克莫司醇質(zhì)體和軟膏結(jié)果顯示，他克莫司醇質(zhì)體能高效地抑制過(guò)敏反應(yīng)，組織病理切片中也未檢測(cè)到肥大細(xì)胞的產(chǎn)生。

還有一些特殊功能的醇質(zhì)體也是醫(yī)藥工作者研究的熱點(diǎn)之一，He R等［11］的由熒光醇質(zhì)體（ES－量子點(diǎn)）組成的親水性碲化鎘熒光集群（量子點(diǎn)），它是由粒度均勻的量子點(diǎn)制備的醇質(zhì)體，對(duì)其發(fā)光光譜進(jìn)行了表征，體外擴(kuò)散實(shí)驗(yàn)證明，制備的ES－量子點(diǎn)有醇質(zhì)體的屬性即穿透皮膚瘢痕組織，光譜表征也說(shuō)明了ES－量子點(diǎn)有量子點(diǎn)的熒光標(biāo)記的屬性。

4 非離子型表面活性劑泡囊（簡(jiǎn)稱(chēng)“泡囊”）

1970年代，“泡囊”這一概念被首次提出［12］，其是由非離子表面活性劑代替脂質(zhì)體中的磷脂而制成的又一新型藥物載體。非離子表面活性劑的加入改變了磷脂易氧化、水解且價(jià)格昂貴等缺陷，同時(shí)提高生物利用度，降低藥物毒性［13－14］。Muzzalupo R等［15］研制的磺胺嘧啶二鹽泡囊通過(guò)采用不同的表面活性劑泊洛沙姆類(lèi)（L64和P105）和蔗糖椰油酸酯類(lèi)的應(yīng)用，評(píng)價(jià)藥物在皮膚上的滲透。泊洛沙姆類(lèi)表面活性劑由于其特殊的聚環(huán)氧乙烷（polyethylene oxide，PEO）－聚環(huán)氧丙烷（polypropylene oxide，PPO）－PEO三嵌段式結(jié)構(gòu)以及不同的PPO／PEO的分子特征，藥物不被內(nèi)皮網(wǎng)狀系統(tǒng)識(shí)別，從而減少對(duì)藥物的攝取，進(jìn)而達(dá)到延長(zhǎng)泡囊的循環(huán)半衰期和立體穩(wěn)定的效果，兩類(lèi)表面活性劑在作為泡囊皮膚給藥的載體材料時(shí)，透皮量均高于磺胺嘧啶二鹽的水溶液。

泡囊作為新型藥物載體，在其成囊材料中加入的膽固醇起到膜穩(wěn)定劑的作用，通過(guò)這種填充效應(yīng)，賦予雙分子層膜一定的剛性，進(jìn)而改變生物膜的流動(dòng)性，提高膜的穩(wěn)定性及藥物的保留量，降低藥物的泄露，最終也能實(shí)現(xiàn)藥物的緩釋和靶向作用［16－17］。Tavano L等［18］采用薄膜水化法以吐溫－80（Tween－80）和泊洛沙姆L64（Pluronic L64）作為成囊材料，通過(guò)在泡囊芯中包封磁流體的技術(shù)制備了抗癌藥物多柔比星磁靶向泡囊。體外釋放結(jié)果顯示：多柔比星泡囊在5h內(nèi)釋放量約為多柔比星溶液的50％，10h內(nèi)仍在緩慢釋放。甲基噻唑基四唑（methyl thiazolyl tetrazolium，MTT）染色法檢測(cè)多柔比星對(duì)K562白血病細(xì)胞的體外細(xì)胞毒性結(jié)果表明，在給予K562細(xì)胞多柔比星泡囊后，細(xì)胞活力下降25％，且這種抑制作用是呈劑量依賴(lài)性的。Haley B等［19］研究的鈣黃綠素泡囊在淋巴細(xì)胞內(nèi)的濃度也遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于在其他細(xì)胞內(nèi)，增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的毒性。

泡囊通常是分散在液體介質(zhì)中的，具有貯藏穩(wěn)定性差和運(yùn)輸不便等缺點(diǎn)。將泡囊制備成前體泡囊，臨用前加介質(zhì)得泡囊混懸液，可克服以上缺點(diǎn)。長(zhǎng)春西汀的口服制劑生物利用度差（僅為7％），且有明顯的首過(guò)效應(yīng)（75％）［20］。El－Laithy HM等［21］使用糖酯作為表面活性劑將其制備成前體泡囊，使用時(shí)將其轉(zhuǎn)化成泡囊進(jìn)行透皮給藥，臨床評(píng)估其藥物代謝動(dòng)力學(xué)和皮膚刺激性，結(jié)果制備的前體泡囊藥物滲透效果達(dá)到91％，是片劑生物利用度的2.06倍，組織病理學(xué)評(píng)估顯示，相對(duì)于吐溫－80造成的皮膚炎癥的發(fā)生，前體泡囊僅有輕微的皮膚刺激性。

5 微針

微針給藥系統(tǒng)是一種新型的經(jīng)皮載藥系統(tǒng)，它通過(guò)在皮膚上制造微米級(jí)的藥物運(yùn)輸通道，增強(qiáng)皮膚對(duì)藥物特別是大分子藥物的滲透，并且只刺穿角質(zhì)層而不會(huì)到達(dá)神經(jīng)分布豐富的皮膚深層組織。同時(shí)，它結(jié)合了透皮給藥和皮下注射的雙重優(yōu)點(diǎn)，具有避免首過(guò)效應(yīng)、提高生物利用度、延長(zhǎng)藥效時(shí)間等優(yōu)勢(shì)，故微針在大分子藥物蛋白、多肽類(lèi)、免疫接種、緩控釋給藥方面有著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。Park JH等［22］利用聚乳酸－羥基乙酸共聚物（polylactic acid－glycolic acid，PLGA）和聚羥基乙酸（polyglycolic acid，PGA）制成的可降解微針陣列對(duì)鈣黃綠素和熒光標(biāo)記的牛血清白蛋白傳輸功能進(jìn)行了考察，將攜帶有藥物的微針陣列插入人的體外皮膚時(shí)，鈣黃綠素和牛血清白蛋白的皮膚滲透性提高了3個(gè)數(shù)量級(jí)。說(shuō)明可生物降解的微針具備足夠的力學(xué)強(qiáng)度插入皮膚且具有廣泛的安全性，是經(jīng)皮給藥非常有潛力的劑型。

Li WZ等［23］采用硅濕法刻蝕技術(shù)制備的硅微針，長(zhǎng)70～80μm，用伊藍(lán)染色后，將微針應(yīng)用于皮膚上，得到藍(lán)色斑點(diǎn)矩陣，組織學(xué)診斷驗(yàn)證皮膚上出現(xiàn)微導(dǎo)管。藥物加蘭他敏的滲透量會(huì)提高，滲透量與微針在皮膚上處理的時(shí)間相關(guān)，時(shí)間越長(zhǎng)，滲透量越高，但與微針的數(shù)量無(wú)線(xiàn)性關(guān)系，微針處理的平面點(diǎn)比尖銳面的點(diǎn)滲透量要高。皮膚用超短微針處理后，未出現(xiàn)組織的損傷。由此可見(jiàn)超短硅微針是親水性藥物安全有效的經(jīng)皮給藥的載體。有報(bào)道［24］指出：二氧化硅微針的斷裂強(qiáng)度為3.15GF，而皮膚的韌性是19.27kJ／m2，故二氧化硅微針能成功地將藥物滲透到人體皮膚且不易發(fā)生斷裂。

6 微乳

微乳是由表面活性劑、助表面活性劑、油相和水相在溶媒中自發(fā)形成的膠狀、各項(xiàng)同性且低黏度的透明液體，該載體具有熱力學(xué)穩(wěn)定性、制備方法簡(jiǎn)單、對(duì)親水和親脂性藥物均具有較好的溶解能力等優(yōu)點(diǎn)。Chen F等［25］研究了以聚氧乙烯蓖麻油40（polyoxyethylene 40hydrogenated castor oil，RH40）作為表面活性劑、聚乙二醇400（polyethylene glycol 400，PEG400）作為助表面活性劑、單硬脂酸甘油酯等作為油相，制備了吳茱萸堿和吳茱萸次堿微乳透皮給藥系統(tǒng)。透皮實(shí)驗(yàn)證明：與藥物水溶液相比，微乳能夠使藥物的透皮吸收性能增強(qiáng)6倍以上。

雷公藤常用于治療與免疫相關(guān)的疾病，如類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎［26］，其有效成分的溶解度極低，從而導(dǎo)致其用藥劑量大，用藥時(shí)間長(zhǎng)。同時(shí)還伴隨著惡心、食欲不振、血細(xì)胞減少以及男性精子減少等胃腸道、心血管和生殖系統(tǒng)的毒性及不良反應(yīng)。Wang等［27］以聚乙二醇－8－甘油辛酸／葵酸酯S（Labrasol S）作為表面活性劑，以N－甲基吡咯烷酮作為助表面活性劑和皮膚促滲劑，以油酸作為油制備雷公藤多苷（Tripterygium Wilfordii Hook f，TWHF）微乳透皮給藥系統(tǒng)，微乳制劑的體外透皮累積量為（35.27± 1.12）mg／ml，遠(yuǎn)高于空白組的（25.13±0.93）mg／ml；TWHF微乳組的抗炎效果與正常組相當(dāng)，且強(qiáng)于單一的雷公藤組，微乳組血清胃蛋白酶原水平降低程度高于其他組，接近對(duì)照組，這些說(shuō)明TWHF微乳可以顯著地抑制由弗氏完全佐劑誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎，有較強(qiáng)的抗炎作用。TWHF微乳組睪丸臟器系數(shù)發(fā)生了顯著性變化，明顯低于其他組且睪丸未發(fā)生萎縮，且芳香酶活性明顯高于其他組，且接近對(duì)照組，說(shuō)明相對(duì)于TWHF引起的生殖系統(tǒng)毒性，TWHF微乳可明顯降低其毒性；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶和γ－谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶的活性與對(duì)照組相當(dāng)，說(shuō)明TWHF微乳可以減少大鼠的肝毒性。

微乳作為一種液體制劑，其流動(dòng)性強(qiáng)，對(duì)皮膚不具有黏性，給藥劑量也很難確定。因此，在微乳中加入凝膠制備成微乳凝膠制劑能克服上述給藥的缺點(diǎn)。Fouad SA等［28］以30％丙二醇單辛酸酯（Capryol?）為油相，以50％質(zhì)量比為1∶2的聚乙二醇－8－甘油辛酸／葵酸酯（Labrasol?）和二乙醇單乙基醚Transcutol?）為表面活性劑，在處方中加入泊洛沙姆和雙氯芬酸，制備得到雙氯芬酸吡咯烷乙醇鹽的微乳凝膠制劑，該制劑具有良好的穩(wěn)定性，對(duì)皮膚刺激性小，且泊洛沙姆能增加微乳的黏性，且具有良好的抗炎活性，用于治療軟組織損傷。Padula C等［29］將激素類(lèi)藥物－甲狀腺素鈉微乳與具有生物相容性的聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮混合制備成貼劑，這種新的透皮給藥制劑本身不具有黏性，當(dāng)皮膚用適量的水濕潤(rùn)后，將貼劑輕壓于皮膚上即產(chǎn)生黏性，繼而發(fā)揮作用，這種微乳貼劑克服了微乳本身皮膚黏附性差和給藥劑量難以確定的缺點(diǎn)，方便患者給藥。

7 結(jié)語(yǔ)

新型透皮給藥制劑均能避免首過(guò)效應(yīng)，克服傳統(tǒng)皮膚給藥無(wú)法穿過(guò)皮膚屏障等缺點(diǎn)。傳統(tǒng)脂質(zhì)體經(jīng)過(guò)修飾能明顯增加藥物的釋放，提高藥物的生物利用度；傳遞體在水合梯度和自身形變的驅(qū)動(dòng)下，能將大分子藥物運(yùn)載透過(guò)皮膚；醇質(zhì)體由于其高濃度的乙醇和特殊的類(lèi)細(xì)胞結(jié)構(gòu)而使藥物能夠直達(dá)皮膚深處甚至是血管，且柔性和流動(dòng)性更強(qiáng)；泡囊的類(lèi)生物膜的結(jié)構(gòu)和獨(dú)特靶向性?xún)?yōu)勢(shì)可使藥物完好無(wú)損地到達(dá)特定的組織器官，使療效更強(qiáng)；微針的穿刺作用使藥物能順利透過(guò)皮膚，增加藥物的滲透量；而微乳制劑亦能顯著提高透皮量且降低給藥量，減少患者的用藥次數(shù)，進(jìn)而減少毒性和不良反應(yīng)，從而提高患者的依從性。隨著對(duì)新型載體制劑工藝、透皮機(jī)制和性質(zhì)特點(diǎn)的深入研究，新型透皮給藥制劑將越來(lái)越多地應(yīng)用于臨床，從而發(fā)揮巨大的作用。

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R944

A

10.3969／j.issn.2095－7246.2014.01.031

2013－09－27）

龔菊梅（1988－），女，碩士研究生

陳衛(wèi)東，anzhogndong＠126.com