吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑方案二線治療老年彌漫大B細胞淋巴瘤的臨床觀察

馬進標

(安徽省宿州市第一人民醫(yī)院血液腫瘤科，安徽宿州 234000)

彌漫大B細胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)是我國成人淋巴瘤中最常見侵襲性淋巴瘤，占成人非霍奇金淋巴瘤50%以上，臨床表現(xiàn)為高度侵襲性，老年患者預后更差。CHOP(環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松)/RCHOP(環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松+美羅華)方案是治療晚期DLBCL的經(jīng)典方案，但老年DLBCL患者一線CHOP方案治療失敗后，因合并基礎疾病多、疾病進展快、治療選擇相對較少等特點成為臨床工作中的難點。本文觀察了我院2010年12月—2013年12月25例接受吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑二線治療老年DLBCL患者，現(xiàn)將有效性與安全性報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 25例均為住院患者，年齡65～78歲，中位年齡71歲，男18例，女7例。所有患者均經(jīng)病理證實為彌漫大B細胞淋巴瘤，常規(guī)行骨髓細胞學檢查和胸腹盆腔CT掃描進行臨床分期，均至少有1個可測量的靶病灶，25例患者中Ann-Arbor臨床分期Ⅱ期4例，Ⅲ期14例，Ⅳ期7例;4例患者證實有骨髓侵犯。25例患者中既往一線使用CHOP方案19例，COP方案6例，且化療至少2個周期以上病灶評價疾病穩(wěn)定(SD)或疾病進展(PD)，或治療緩解后半年內復發(fā)，均經(jīng)CT影像學復查證實一線治療后疾病進展。所有患者Karnofsky評分＞60分，排除化療禁忌，預計生存期3個月以上，所有患者在接受吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑(GOX)方案治療期間沒有接受放療、靶向藥物、生物治療等其他抗腫瘤治療。

1.2 治療方法 吉西他濱1 000 mg·m-2，溶于100 mL生理鹽水，第1，8天靜脈滴注0.5 h，奧沙利鉑135 mg·m-2，溶于500 mL 5%葡萄糖水，第1天靜脈滴注2 h治療，每28 d重復。每次化療前30 min予以5-HT3受體拮抗劑、地塞米松、胃復安常規(guī)預防嘔吐。治療期間進行不良反應評估，復查血常規(guī)、肝腎功能正常后開始化療。每治療2個周期后評價療效，對于完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)患者繼續(xù)化療直至疾病進展。

1.3 療效及不良反應評價 按RECIST1.1標準評價近期療效，分為完全緩解CR，部分緩解PR，疾病穩(wěn)定SD，疾病進展PD，對于2個周期治療后達到CR、PR的患者在首次評價4 w后行CT檢查確認。治療前和治療后每周行血、尿常規(guī)、肝腎功能、乳酸脫氫酶(LDH)及心電圖檢查，根據(jù)美國國家癌癥研究所不良反應事件常用術語評定標準(CTCAE)3.0版評價近期毒副反應，分為0～Ⅴ°。

2 結果

2.1 近期療效 25例患者中有3例患者在第1次治療后，因嚴重骨髓抑制致Ⅴ°血小板下降放棄繼續(xù)使用，但未出現(xiàn)治療相關死亡。其余患者均接受了至少2個周期化療并行療效評價，累計總化療次數(shù)76個周期，平均每位患者化療3個周期，最多者接受6個周期化療，22例可評價病例中CR患者2例，PR 4例，SD 7例 ，有效率59%。

2.2 毒副反應 骨髓抑制是該方案治療DLBCL的最常見毒副反應和劑量限制性毒性，累計發(fā)生率高達72%(18/25)，其中Ⅰ°～Ⅳ°骨髓抑制率分別為16%(4/25)，20%(5/25)，16%(4/25)，20%(5/25)。發(fā)生Ⅲ°骨髓毒性的4例患者中3例為血小板下降，1例為白細胞下降，而在發(fā)生Ⅳ°骨髓抑制的5例患者中4例為白細胞下降，僅1例為血小板下降。胃腸道反應總發(fā)生率為44%(11/25)，其中Ⅲ°～Ⅳ°發(fā)生率12%(3/25)。本組觀察患者中4例合并有乙肝感染，均口服抗病毒藥物并在治療期間檢測HBV-DNA拷貝數(shù)在正常范圍內，該方案治療過程中肝功能谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)升高發(fā)生率達36%(9/25)，無Ⅲ°～Ⅳ°肝功能異常，經(jīng)護肝治療后均可恢復。Ⅰ°～Ⅱ°外周神經(jīng)毒性發(fā)生率12%(3/25)，所有治療患者無化療相關死亡。

3 討論

淋巴瘤是一組血液系統(tǒng)常見腫瘤，在我國，彌漫大B細胞淋巴瘤是最常見的侵襲性淋巴瘤類型，化療是晚期DLBCL主要的治療方法，CHOP方案是傳統(tǒng)治療非霍奇金淋巴癌(NHL)的標準方案，但在一線治療中仍有近50%的患者對CHOP方案原發(fā)耐藥或用后復發(fā)，此部分患者預后較差［1］。高齡本身作為DLBCL預后不良因素，且老年患者化療耐受性差，合并疾病多，重要器官功能儲備差，對多藥聯(lián)合、或增加藥物劑量強度的挽救方案，有時可因嚴重毒性而危及生命，是基層醫(yī)院臨床診療中的難題［2］。臨床需要尋找毒副作用相對較輕、簡單易行、療效好、經(jīng)濟的方案作為復發(fā)或難治性DLBCL的挽救方案。

吉西他濱是近年較廣泛應用于實體瘤的抗腫瘤新藥，其為阿糖胞苷新一代的嘧啶類似物，通過干擾細胞DNA的合成與修復達到抑制腫瘤細胞生長、誘導調亡的作用［3-4］，在非小細胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌等實體瘤治療中效果明確［5-7］。1988年Bemell等［8］用鹽酸吉西他濱單藥治療3例難治性非霍奇金淋巴瘤，化療1～2周期后，有1例完全緩解，2例部分緩解并穩(wěn)定2～3個月，提示鹽酸吉西他濱在難治性非霍奇金淋巴瘤治療中的前景值得關注［9-10］。目前已有報道GOX方案、或聯(lián)合利妥昔單抗、地塞米松等藥物用于復發(fā)或難治的DLBCL的治療，療效得到廣泛的認同，但對于老年DLBCL患者使用該方案的有效性與安全性目前尚未見研究報道。

本研究中22例可評價病例的疾病控制率(CR+PR+SD)高達59%，且有CR患者2例，均為Ann-Arbor臨床分期Ⅲ期的患者，考慮到本研究觀察人群分期晚，且一線治療失敗的老年患者，結果提示該方案治療老年DLBCL有較高的疾病控制率。在入組患者中有4例使用CHOP方案一線治療SD患者因不能耐受治療副作用而使用該二線治療方案取得了1例CR、2例PR的效果，提示GOX方案有潛在的一線治療地位，但需要進一步觀察和總結。

骨髓抑制是該方案治療DLBCL的最常見毒副反應和劑量限制性毒性，累計發(fā)生率高達72%(18/25)，其中Ⅳ°骨髓抑制發(fā)生率20%(5/25)，尤其是血小板下降往往成為該方案治療失敗的重要原因，臨床工作中發(fā)現(xiàn)對于既往接受過化療次數(shù)較多、曾行造血部位骨骼局部放療、ECOG評分偏低，高齡患者使用該方案需密切監(jiān)測血常規(guī)，尤其對于曾有3度以上骨髓抑制的患者可予以粒細胞集落刺激因子支持，對于Ⅰ°～Ⅲ°血小板下降患者，予以中藥復方皂礬丸、血美安膠囊等升血小板治療，Ⅳ°血小板下降患者予以輸注血小板、TPO、IL-11等治療，在后繼治療中將吉西他濱減量，本研究中觀察的25例患者中無1例治療相關死亡。本組觀察患者均常規(guī)檢查乙肝五項，發(fā)現(xiàn)其中16%(4/25)合并有乙肝感染，所有患者均口服抗病毒藥物并在治療期間檢測HBVDNA拷貝數(shù)始終在正常范圍內，治療過程中發(fā)現(xiàn)肝功能ALT、AST升高發(fā)生率達36%(9/25)，無Ⅲ°～Ⅳ°肝功能異常，經(jīng)護肝治療后均可恢復。Ⅰ°～Ⅱ°外周神經(jīng)毒性發(fā)生率12%(3/25)。該方案的消化道反應較輕，惡心、食欲下降多見，嘔吐患者較少，通?？诜┝考椎卦型纯筛纳?。

吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑二線治療老年彌漫大B細胞淋巴瘤患者，疾病緩解率較高，近期療效滿意，毒副作用可控，患者耐受性好，操作簡單，治療費用較低，值得今后進一步深入研究和推廣使用，但其遠期療效尚待進一步觀察。

［1］ Press OW，Unger JM，Rimsza LM，et al.Phase III randomized intergroup trial of CHOP plus rituximab compared with CHOP chemotherapy plus(131)iodine-tositumomab for previously untreated follicular non-Hodgkin lymphoma:SWOG S0016［J］.J Clin Oncol，2013，31(3):314-320.

［2］ Ciancia R，Tirelli U，Ribera J，et al.Management of elderly patients with diffuse large B-cell lymphomas［J］.Anticancer Agents Med Chem，2013，13(9):1412-1418.

［3］ Jin G，Zhao J，Qi H，et al.Gemcitabine and carboplatin demonstrate synergistic cytotoxicity in cervical cancer cells by inhibiting DNA synthesis and increasing cell apoptosis［J］.Onco Targets T-her，2013，6:1707-1717.

［4］ 蔣祥德，劉友如，施朕善.吉西他濱聯(lián)合卡培他濱治療復發(fā)轉移性乳腺癌的臨床觀察［J］.安徽醫(yī)藥，2014，18(2):335-336.

［5］ Borson R，Harker G，Reeves J，et al.Phase II study of gemcitabine and bevacizumab as first-line treatment in taxane-pretreated，HER2-negative，locally recurrent or metastatic breast cancer［J］.Clin Breast Cancer，2012，12(5):322-330.

［6］ Dudek AZ，Kumar P，H Thaw SS，et al.Phase II Study of Biweekly Carboplatin，Gemcitabine，and Bevacizumab as First-line Treatment in Patients with Stage IIIB/IV NSCLC［J］.Am J Clin Oncol，2012，29:446-449.

［7］ Harrabi SB，Buchler MW，Werner J，et al.Gemcitabine-based or capecitabine-based chemoradiotherapy for locally advanced pancreatic cancer(SCALOP).Strahlenther Onkol，2014，190(3):319-320.

［8］ Bernell P，Ohm L.Promising activity of gemcitabine in refractory high-grade non-Hodgkin's lymphoma［J］.Br J Haematol，1998，101(1):203-204.

［9］ Evens AM，Rosen ST，Helenowski I，et al.A phase I/II trial of bortezomib combined concurrently with gemcitabine for relapsed or refractory DLBCL and peripheral T-cell lymphomas［J］.Br J Haematol，2013，163(1):55-61.

［10］ Naqi N，Ahmad S，Shah I，et al.A multicentre phase-II feasibility study evaluating gemcitabine/vinorelbine/prednisolone combination chemotherapy in relapsed/refractory Hodgkin's lymphoma［J］.J Coll Physicians Surg Pak，2013，23(6):397-400.