抗血小板藥物藥理作用和臨床應(yīng)用的研究進展

喬文豪，王 秀，王佳麗，夏 泉，3

(1.安徽醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，安徽合肥 230032;2.安徽省銅陵市人民醫(yī)院藥劑科，安徽銅陵 244002;3.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科，安徽合肥 230022)

血小板是由巨核細(xì)胞產(chǎn)生、沒有基因組DNA但含有巨核細(xì)胞來源的信使RNA及蛋白質(zhì)翻譯系統(tǒng)的無核細(xì)胞，在初期止血和血栓形成中起著重要作用［1］。血小板的活化在動脈粥樣硬化和動脈血栓以及其他的心腦血管疾病的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，因此目前抗血小板治療已成為預(yù)防和治療動脈系統(tǒng)血栓的重要策略，針對血小板激活過程中不同環(huán)節(jié)展開抗血小板治療，隨著對血小板活化作用機制的深入理解，對更多信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的認(rèn)識，為抗血小板治療提供了新的思路。本文就抗血小板藥物的藥理作用和臨床應(yīng)用的研究進展做一概述。

1 抑制花生四烯酸代謝的藥物

花生四烯酸(AA)是合成血栓素(TXA2)的前體物質(zhì)，TXA2可作用于血小板和血管，使血小板聚集。通過阻斷AA代謝生成TXA2能有效地抑制血小板激活，從而抑制血栓的形成。按作用環(huán)節(jié)不同將抑制AA代謝的藥物分為環(huán)氧化酶抑制劑、TXA2合成酶抑制劑以及TXA2/PGH2受體拮抗劑。

1.1 環(huán)氧化酶抑制劑 阿司匹林是傳統(tǒng)的非甾體抗炎藥，低劑量的阿司匹林可預(yù)防動脈血栓，它通過在不可逆地抑制環(huán)氧合酶COX-1作用花生四烯酸的途徑，阻止TXA2的產(chǎn)生，從而減少血栓形成，與其它抗血小板藥物聯(lián)用，達到抗血小板的效果［2］。Salama 等［3］研究表明，在使用標(biāo)準(zhǔn)劑量的阿司匹林(150 mg·d-1或300 mg·d-1)預(yù)防冠脈血栓的復(fù)發(fā)時，個體間的差異影響了藥物抑制血小板聚集的效果，并且阿司匹林抵抗與導(dǎo)致動脈粥樣硬化因素如糖尿病、高血脂和肥胖有關(guān)，緩解這些癥狀可能有助于阿司匹林抵抗的減輕。

1.2 TXA2合成酶抑制劑及TXA2/PGH2受體拮抗劑

1.2.1 TXA2合成酶抑制劑 TXA2合成酶抑制劑可以選擇性的抑制TXA2合成酶，減少TXA2的生成，進而抑制血小板的聚集。此類藥物有奧扎格雷(Ozagrel)，達唑氧苯(Dazoxiben)等。Ozagrel可以特異的抑制體內(nèi)TXA2合成酶，從而抑制 TXA2產(chǎn)生，而不影響體內(nèi)過氧化物生成，提供血管內(nèi)皮細(xì)胞合成PGI2，促進前列環(huán)素PGI2的生成，使TXA2下降，PGI2增加，改善了TXA2和PGI2的平衡關(guān)系，起到抑制血小板聚集的作用。鄧艷梅［4］選擇急性腦梗死患者86例，分別用奧扎格雷鈉和丹參注射液滴注治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組神經(jīng)功能缺損評分明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，說明奧扎格雷可減少腦血栓形成和促進血溶解，有利于栓塞的血管再灌注以及急性腦梗死患者的受損的神經(jīng)細(xì)胞存活和功能的恢復(fù)。

1.2.2 TXA2/PGH2受體拮抗劑 血栓素受體(TP)在血小板、內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞中表達，并且具有多種生理和病理的作用。TP的內(nèi)源性激動劑包括前列腺素、TXA2、PGG2和PGH2、異前列腺素和一些羥酸(HETEs)。這些 TP激動劑特別是TXA2誘導(dǎo)血小板聚集能力很強。因此，開發(fā)特異性的TP受體拮抗劑，可以用于抑制血小板的聚集，臨床上使用的藥物有伊非曲班，雷馬曲班等。

EV-077作為一種拮抗劑與前列腺素和異前列腺素結(jié)合并抑制血栓素合成酶的化合物正在研究中。Sakariassen等［5］取服用阿司匹林(100 mg·d-1)的52例伴有慢性冠狀動脈病的Ⅱ型糖尿病患者的全血，處理后測量用花生四烯酸誘導(dǎo)加入抗凝劑水蛭素的PRP和全血以及含有枸櫞酸抗凝的PRP的血小板聚集，結(jié)果發(fā)現(xiàn)含有水蛭素抗凝的全血中加入花生四烯酸誘導(dǎo)后可引起大量的聚集，而加入EV-077后血小板的聚集差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.001)，極少觀察到花生四烯酸誘導(dǎo)的水蛭素抗凝或枸櫞酸抗凝處理的PRP的聚集。同時，實驗中還發(fā)現(xiàn)EV-077抑制了U-46619(與TXA2誘導(dǎo)血小板聚集的作用方式相同)誘導(dǎo)的血小板聚集和8-異前列腺素E2介導(dǎo)的人臍動脈收縮。這表明，EV-077體外通過抑制TP受體來增強服用阿司匹林伴有慢性冠狀動脈病的Ⅱ型糖尿病患者全血中對花生四烯酸誘導(dǎo)血小板聚集的抑制作用。

2 影響環(huán)核苷酸代謝、增加血小板內(nèi) cAMP含量的藥物

血小板內(nèi)的ATP在腺苷酸環(huán)化酶(adenylate cyclase，AC)的催化下生成 cAMP，cAMP通過 cAMP依賴蛋白激酶調(diào)節(jié)血小板的功能。磷酸二酯酶(phosphodiesterase，PDE)抑制劑抑制環(huán)核苷酸cGMP或cAMP的水解發(fā)揮它們的抗血小板作用，從而提升cGMP和cAMP的水平。

雙嘧達莫通過抑制PDE的活性，使cAMP降解減少、濃度升高等多種途徑來抑制血小板的聚集，臨床上主要用于血栓栓塞性疾病。Liu等［6］研究表明，AMP激活的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)可與雙嘧達莫合用提升cGMP，來增強抗血小板的效果。

3 血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑

GPⅡb/Ⅲa受體是一種膜結(jié)合蛋白，它是各種原因所致血小板聚集的最后共同通路。當(dāng)血小板激活時，GPⅡb/Ⅲa受體處于活化狀態(tài)，可以與纖維蛋白原和血管性血友病因子(von willebrand factor，vWF)等配體結(jié)合導(dǎo)致血小板聚集，阻斷 GPⅡb/Ⅲa受體與配體結(jié)合即可消除任何誘導(dǎo)劑引起的血小板聚集。Kauskot等［7］通過研究血小板內(nèi)皮聚集受體(platelet endothelial aggregation receptor 1，PEAR 1)發(fā)現(xiàn)了通過PEAR 1持續(xù)作用αⅡbβ3(糖蛋白GPⅡb/Ⅲa)誘導(dǎo)的血小板聚集新機制，在各種激動劑作用下PEAR 1增強了依賴PI3K的αⅡbβ3的持續(xù)激活，從而增強了血小板的聚集作用。

目前已有三大類制劑進行了體內(nèi)外抗血栓作用的研究，包括合成肽類、肽類衍生物和單克隆抗體。其中阿昔單抗［8］(Abciximab)是FDA批準(zhǔn)的第1個GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，抑制血小板的作用明顯;此外還有替羅非班［9］(Tirofiban)。Jeong 等［10］的臨床研究顯示，使用阿昔單抗和替羅非班對抗在螺圈栓塞治療顱內(nèi)動脈瘤引起的血管栓塞中，二者的治療效果和安全性相似。

4 ADP受體拮抗劑

ADP受體拮抗劑與血小板膜表面ADP受體結(jié)合后，阻止了與ADP受體相耦聯(lián)的GPⅡb/Ⅲa受體的結(jié)合位點暴露，使配體無法無法結(jié)合，血小板的聚集受到抑制。ADP受體主要有兩種亞型:P2Y1和P2Y12;與P2Y1相比，ADP與P2Y12結(jié)合后，能觸發(fā)形成穩(wěn)定、持久的血小板聚集效應(yīng)［11］。所以選擇性的P2Y12拮抗劑是腺苷受體拮抗劑研究的重點。

4.1 氯吡格雷(Clopidogrel) 作為第二代P1Y12受體拮抗劑，氯吡格雷是噻氯匹啶的衍生物。氯吡格雷可選擇性地不可逆地阻斷ADP和血小板P2Y12受體結(jié)合，達到抑制血小板聚集的作用。安萍［12］研究證明對于短暫腦缺血性疾病，聯(lián)用氯吡格雷與阿司匹林兩種作用機制不同的藥物具有更好的療效和安全性。朱忠華［13］研究也證明氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療短暫腦缺血性疾病對控制發(fā)作及預(yù)防復(fù)發(fā)，防止其進展為腦梗死均有明顯療效。

4.2 普拉格雷(Prasugrel) 是第三代P2Y12受體拮抗劑劑，它是前體藥物，需要在肝臟內(nèi)代謝成活性代謝產(chǎn)物后才能發(fā)揮不可逆的阻斷ADP的作用。和氯吡格雷相比，普拉格雷的代謝產(chǎn)物產(chǎn)生更快，活性更高。馬曉兵［14］將收治160例冠心病患者隨機分為兩組，分別給予普拉格雷和氯吡格雷，結(jié)果顯示兩組治療前后血小板聚集率(MPA)和平均血小板反應(yīng)指數(shù)(PRI)研究組均明顯優(yōu)于對照組(P＜0.05)，由此表明普拉格雷在治療冠心病的療效優(yōu)于氯吡格雷。Ruff等［15］對不同地區(qū)的共13 608例急性冠脈綜合征患者進行分組，分別給予普拉格雷和氯吡格雷，發(fā)現(xiàn)普拉格雷無論從安全性還是臨床療效上均優(yōu)于氯吡格雷。

4.3 坎格雷洛(Cangrelor) 是可逆性的P2Y12受體拮抗劑，與噻吩類的氯吡格雷和普拉格雷不同，坎格雷洛不需要在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性代謝物，可直接阻斷ADP的作用。Storey［16］觀察使用氯吡格雷與坎格雷洛在患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)前后的臨床效果，發(fā)現(xiàn)作為直接阻斷受體的坎格雷洛組，患者48 h內(nèi)的死亡率低于氯吡格雷組，證實了坎格雷洛臨床治療的安全性。

4.4 替卡瑞洛(Ticagrelor) 替卡瑞洛作用與坎格雷洛類似，不需要在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性代謝物，而直接可逆性的競爭抑制P2Y12受體。Wallentin等［17］對18 624例住院患者預(yù)防心血管疾病發(fā)生的急性冠脈綜合征(有或無ST段抬高)的隨機雙盲試驗中，比較了替卡瑞洛和氯吡格雷在使用負(fù)荷劑量時作用效果。結(jié)果表明，與氯吡格雷相比替卡瑞洛可顯著降低患者的心血管性死亡、心肌梗死或卒中的發(fā)生率。Lindholm等［18］大規(guī)模臨床研究也證實替卡瑞洛在減少患者缺血性疾病的發(fā)生和總死亡率上優(yōu)于氯吡格雷。

5 凝血酶受體拮抗劑

凝血酶受體的蛋白酶激活受體(protease-activated receptor，PAR)屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族。它有4種亞型，其中PAR-1和PAR-4在人類的血小板中表達［19］。由于PAR-4僅在高濃度凝血酶條件下才會誘導(dǎo)血小板聚集，且在PAR-1功能表達完整時，PAR-4不表達，所以PAR-1是最主要的凝血酶受體［20］。凝血酶受體拮抗劑也是目前最受關(guān)注和最有發(fā)展前景的抗血小板藥物。

5.1 Vorapaxar(SCH-530348) 是一種強效的、選擇性、高親和力和口服活性的PAR-1拮抗劑。雖然多項Ⅱ期臨床試驗證實了其安全性和耐受性。但是Morrow等［21］大規(guī)模臨床研究表明，雖然Vorapaxar可以降低接受標(biāo)準(zhǔn)治療的動脈粥樣硬化患者的心血管死亡或缺血風(fēng)險，但是它增加了包括顱內(nèi)出血在內(nèi)的中度或嚴(yán)重出血的風(fēng)險，引起了研究人員的擔(dān)憂。默克公司在Vorapaxar臨床試驗中發(fā)現(xiàn)了一些潛在出血性的問題，推遲了Vorapaxar的上市時間。2013年7月，F(xiàn)DA接受了審查默克公司的Vorapaxar上市申請。最新報道顯示［22］，F(xiàn)DA 心血管和腎臟藥物顧問委員會(CRDAC)建議批準(zhǔn)該公司的抗血小板藥物Vorapaxar的上市。

5.2 Atopaxar(E5555) 是一種新型可逆性PAR-1拮抗劑，口服后吸收迅速且生物利用度高。Serebruany等［23］研究證實，Atopaxar在體外也可以拮抗PAR-1受體，并且能協(xié)同阿司匹林發(fā)揮抗血小板的作用。Goto等［24］在患有急性冠狀動脈綜合征或高風(fēng)險的冠狀動脈疾病日本患者Ⅱ期臨床雙盲試驗中，發(fā)現(xiàn)50、100和200 mg的Atopaxar均不會增加臨床重大出血(ACS:6.6% 安慰劑 vs 5.0%E5555，P＞0.73;CAD:4.5% 安慰劑 vs 1.0%E5555，P＞0.066)，并且所有試驗劑量顯著達到的血小板抑制作用水平(100 mg和200 mg E5555，抑制率 ＞90%，50 mg E5555，抑制率 ＞20% ～60%)，證實了Atopaxar的安全性與有效性。

6 5-羥色胺(5-HT)受體拮抗劑

5-HT 作為一種神經(jīng)遞質(zhì)和血管活性物質(zhì)，人體內(nèi)超過90%的5-HT儲存在血小板內(nèi)。血小板的5-HT受體有兩類:5-HT1受體和5-HT2受體。血液5-HT2可以激活血小板及血管平滑肌的5-HT2受體，促進血栓的形成［25］。因此研究血管5-HT2受體來開發(fā)抗血小板藥物，對于治療心血管疾病有重大意義。

6.1 沙格雷酯(Sarpogrelate) 可以特異性地與5-HT2受體結(jié)合，來抑制血小板的聚集，臨床上可用于慢性缺血性血管閉塞癥等多種血栓性疾病。Kajiwara等［25］研究顯示，在服用阿司匹林的基礎(chǔ)上給予沙格雷酯可降低穩(wěn)定型心絞痛患者的血小板聚集水平，說明沙格雷酯對于穩(wěn)定型心絞痛患者有輔助治療的效果。

任師顏等［26］使用鹽酸沙格雷酯治療下肢動脈硬化閉塞癥，將患者分為鹽酸沙格雷酯治療組(n=46)、對照組(n=42)，分別口服鹽酸沙格雷酯和阿司匹林和僅服口服阿司匹林。部分治療組患者口服藥15 d后，即感覺疼痛改善，步行距離增加。服藥130 d后Rutherford分型提高，其中0級和I級的改善的差異有統(tǒng)計學(xué)意(0級，P＜0.01;I級，P＜0.01)。治療組患者的踝肱指數(shù)(ankle brachial index，ABI)指數(shù)顯著改善(P＜0.01)，對照組 ABI變化不顯著(P＞0.05)，結(jié)果提示合用鹽酸沙格雷酯后患者的Rutherford分型和ABI顯著改善，具有臨床參考價值。

6.2 西酞普蘭(Citalopram) 廣泛用于治療抑郁癥的選擇性的5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs)，正用于研究在抗血小板聚集中的作用。Tseng等［27］取正常人的血制備PRP，檢測西酞普蘭在特定條件下對牛跟腱膠原誘導(dǎo)血小板聚集的抑制作用。在西酞普蘭對整合素αIIBβ3的影響血小板的活化的結(jié)果表明，西酞普蘭未能抑制膠原誘導(dǎo)整合素αIIBβ3抗體結(jié)合位表達;在驗證推測西酞普蘭可能影響顆粒分泌的刺激膠原蛋白中，證實西酞普蘭直接抑制膠原誘導(dǎo)的血小板釋放而引起血小板的聚集，但只能部分抑制繼發(fā)于膠原誘導(dǎo)的聚集。

Tseng等［28］的另一項研究 SSRIs對 ADP誘導(dǎo)的PRP的血小板的聚集的抑制作用。在抑制ADP誘導(dǎo)血小板聚集中，西酞普蘭抑制持續(xù)在中等濃度(4 μmol·L-1)，在高濃度(8 ～10 μmol·L-1)的抑制作用是最小的，而安非他酮(去甲腎上腺素多巴胺再攝取抑制劑)沒有顯示出抑制作用。這些結(jié)果提示5-羥色胺轉(zhuǎn)運體有具體調(diào)節(jié)ADP誘導(dǎo)的血小板聚集的途徑。使用安非他酮與其他SSRIs包括氟西汀和舍曲林的血小板預(yù)處理顯示出對ADP誘導(dǎo)的Akt的磷酸化以及p38、MAPK和GSK3β的磷酸化的抑制作用，得出5-羥色胺在調(diào)節(jié)P2Y12受體介導(dǎo)具體作用途徑，筆者還指出這與膠原誘導(dǎo)血小板聚集的機制可共同存在。

7 小結(jié)

綜上所述，血小板的活化、聚集、釋放等激活過程與缺血性腦血管病的病理生理機制關(guān)系密切，抗血小板藥物對缺血性腦卒中、急性冠脈綜合征(ACS)的防治是從多種機制，作用于不同靶點而發(fā)揮作用的，其價值已為大量的臨床試驗所證實。相信隨著對血小板激活機制的深入研究，及對抗血小板藥物活性的深入了解，將會有越來越多的毒副作用小、藥效強、選擇性好的新型抗血小板藥物被開發(fā)和利用。

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