基于補體C3的功能與系統(tǒng)性紅斑狼瘡的免疫學相關(guān)研究

周亞妮 ，劉 丹

（1.商洛職業(yè)技術(shù)學院，陜西 商洛 726000；2.西安交通大學醫(yī)學院，陜西 西安 710061）

補體C3主要由巨噬細胞和肝臟合成，在補體活化的經(jīng)典激活途徑和旁路激活途徑中發(fā)揮重要作用[1]。系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種多系統(tǒng)損傷的自身免疫性疾病，以T、B細胞異?；罨?，補體激活，免疫復合物清除障礙，沉積，自身抗體的產(chǎn)生及免疫調(diào)節(jié)異常為特點[2]。多項研究表明，補體C3缺陷與SLE的發(fā)生相關(guān)，同時增加了患者感染的易感性及腎臟損傷程度。為進一步加強對SLE臨床治療及推進補體與免疫性疾病的基礎研究，本文將對補體C3及與SLE的關(guān)系作一總結(jié)。

1 補體C3的分子結(jié)構(gòu)與功能

補體C3與其裂解片段在固有性及適應性免疫反應中發(fā)揮著重要作用[1]。

1.1 補體C3的分子結(jié)構(gòu)

補體C3主要由肝細胞和巨噬細胞合成，角質(zhì)細胞、內(nèi)皮細胞和腎小球細胞也能合成一少部分。補體C3由1663個氨基酸組成，由α和β兩個多肽鏈通過一個二硫鍵連接，α鏈和β鏈構(gòu)成了C3結(jié)構(gòu)及其活性的關(guān)鍵區(qū)域。C3α鏈內(nèi)部的硫酯鍵在補體激活時打開，可調(diào)節(jié)有活性的C3b與免疫復合物共價連接，從而發(fā)揮補體介導的調(diào)理作用與免疫粘附作用。Miyagawa等[3]對509例SLE患者和964名正常人展開研究，結(jié)果證實C3與人SLE及狼瘡性腎炎（LN）的發(fā)生有顯著相關(guān)性，其等位基因?qū)е卵逯蠧3水平顯著降低。

1.2 補體C3的功能

在補體系統(tǒng)的激活中，補體C3通過C3轉(zhuǎn)化酶裂解為C3a和C3b兩個片段[4]。研究表明，C3a具有抗菌功能，可以使病原菌脂質(zhì)體膜破裂。裂解后的大片段C3b可與具有C3b受體的細胞結(jié)合，發(fā)揮補體介導的調(diào)理作用和免疫粘附作用[5]。補體C3的作用主要有以下幾個。

1.2.1 細胞毒及溶菌、殺菌作用 補體C3活化、膜攻擊復合物（MAC）的形成，導致靶細胞穿孔、溶解，這種C3介導的溶細胞效應是機體抵抗微生物感染的重要防御機制。在某些病理情況下，補體C3也引發(fā)機體自身細胞溶解，導致組織損傷與疾病。例如補體C3水平降低與SLE發(fā)病有一定關(guān)系。

1.2.2 調(diào)理吞噬作用 C3b、iC3b是重要的調(diào)理素，它們快速粘附于細菌或其他顆粒上，同時與中性粒細胞、單核或巨噬細胞表面相應受體結(jié)合，促進了對病毒、細菌等病原體的吞噬作用。如果C3b水平降低，機體的抗吞噬功能便會下降，可能會促發(fā)SLE相關(guān)的LN、股骨頭壞死等并發(fā)癥。

1.2.3 趨化、炎癥介質(zhì)作用 在補體C3活化的系列反應中，產(chǎn)生了過敏毒素C3a等，它們與肥大細胞、嗜堿性粒細胞以及平滑肌細胞等表面相應受體結(jié)合，激發(fā)細胞脫顆粒，引起血管擴張和平滑肌收縮。SLE的心血管并發(fā)癥可能與此相關(guān)。

2 SLE的病理特征

SLE是一種累及多系統(tǒng)、多臟器的自身免疫性疾病，發(fā)病機制主要是免疫復合物形成，而免疫功能紊亂是該病的一個重要特點。SLE時補體系統(tǒng)的激活、調(diào)節(jié)也發(fā)生著變化，T細胞調(diào)節(jié)異常，B細胞過度增生活化產(chǎn)生大量自身抗體及形成免疫復合物而造成組織損傷。

3 與補體C3相關(guān)的SLE病因

SLE是一種病因比較復雜的自身免疫性疾病，遺傳背景是一個原因，補體的缺陷也與之密切相關(guān)。曹平等[2]通過查閱相關(guān)文獻發(fā)現(xiàn)，約50%～75%的SLE患者存在低補體血癥，很多患者的腎組織及皮膚組織可見大量C3沉積，這可能與補體的基因遺傳性缺陷有關(guān)。Malm等[6]通過實驗得出，單補體成分C3及總補體（CH50）活性在SLE活動期均可降低，其中任何一種補體成分缺陷均可使CH50降低，補體水平可作為判斷SLE活動性的指標之一。

俞曉潔等[7]的研究結(jié)果顯示，SLE患者血清補體C3水平明顯低于正常對照者，與其他報道基本一致，表明免疫復合物介導的變態(tài)反應增強導致補體消耗增多，這是免疫系統(tǒng)激活的表現(xiàn)，同時也進一步提示SLE發(fā)病過程可能與補體C3的細胞毒作用有關(guān)。

在對數(shù)百例補體成分先天不足患者進行的研究發(fā)現(xiàn)，補體反應序列中早期成分缺乏者易患SLE相關(guān)的血管性疾病以及化膿性感染等[8]。原因可能是由于C3含量下降，機體抗感染能力大大降低，C3介導的循環(huán)免疫復合物溶解和清除功能也幾乎喪失。

4 SLE的免疫學及其他相關(guān)治療方法

4.1 免疫抑制劑（CTX）聯(lián)合激素療法

CTX聯(lián)合激素療法是治療難治性SLE的傳統(tǒng)方法，使SLE腎臟損傷的患者5年存活率由55%提高到85%[9]。但CTX具有一定的毒副作用，如感染、骨髓抑制、肝毒性等，因此選用更有效和毒副作用更小的治療方案是必然趨勢。

4.2 免疫球蛋白（Ig）療法

對激素和免疫抑制劑耐藥的SLE患者，其他治療無效時，可考慮靜脈注射Ig。Toubi等[10]認為靜脈注射Ig可抑制補體介導的損害，抑制細胞因子和細胞因子拮抗劑的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)T細胞和B細胞功能，減少自身抗體產(chǎn)生。Orbach等[11]發(fā)現(xiàn)106例LN經(jīng)Ig治療后，絕大多數(shù)患者蛋白尿、腎病綜合征和肌酐清除率得到改善。最近研究發(fā)現(xiàn)[12]，低劑量（0.5 g/kg）靜脈注射Ig對改善SLE病情有效，且風險相對較小。

4.3 免疫吸附技術(shù)

免疫吸附對伴有高滴度DNA抗體的SLE有效，對一般的SLE治療效果不確定。有文獻報道[13]，IgG免疫吸附和苯丙氨酸吸附等方法治療重癥SLE，可使尿蛋白下降，臨床評分和抗dsDNA抗體濃度降低，激素用量減少。LN是SLE的腎臟受損階段，也是SLE的難治并發(fā)癥?？仔l(wèi)紅等[14]通過臨床實驗證明，PH-350免疫吸附技術(shù)聯(lián)合免疫抑制劑治療LN，效果遠優(yōu)于單純使用免疫抑制劑。

4.4 造血干細胞移植（HSCT）

動物實驗證明，在SLE小鼠的胸腺淋巴結(jié)濾泡中發(fā)現(xiàn)漿細胞和B細胞，這種結(jié)構(gòu)與功能異常來源于骨髓多能造血干細胞缺陷，因此,運用免疫抑制劑對患者的造血細胞和免疫系統(tǒng)進行深層次的清除，然后重建正常的免疫系統(tǒng)取得了一定的效果，但有待進一步研究。

4.5 腎移植

SLE發(fā)展到終末期腎?。‥SRD）的患者，如果全身狀況穩(wěn)定，可考慮腎移植。Lionaki等[15]報道SLE患者腎移植成功率與一般人群無顯著性差異，且腎移植后LN的復發(fā)率比較低。

4.6 基因療法

SLE相關(guān)基因位點、堿基突變也是SLE的一個病因。馮玲等[16]證實FEN1基因在LN發(fā)病機制中的作用為我們尋找新的治療方法提供了線索。基因療法將有可能是治療SLE的最佳方法，可通過對致病基因采取某些干預措施以達到治療的目的。

5 展望

SLE是一種以自身抗體產(chǎn)生、免疫復合物沉積、補體激活為特點的系統(tǒng)性自身免疫性疾病，其中補體C3的降低、缺陷是其重要的原因。迄今為止，沒有一種方案可以完全治愈SLE。SLE可累及多個器官和組織，所以預防尤為重要。我們期待更有效的藥物或疫苗出現(xiàn)，以便能安全、有效、合理地調(diào)節(jié)補體C3，達到改善疾病轉(zhuǎn)歸的目的，這也是將來研究的方向。

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