妊娠糖尿病對嬰兒影響的研究進展

趙 冰，潘家華

（安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院兒科，安徽 合肥 230001）

妊娠糖尿病對嬰兒影響的研究進展

趙 冰，潘家華

（安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院兒科，安徽 合肥 230001）

妊娠糖尿病的發(fā)生率逐年上升，其對于嬰兒有諸多短期及長期不良影響。因此，提高對相關(guān)不良影響的認識非常重要，積極采取各種措施保證妊娠期間血糖控制在最佳水平有助于改善母親及后代的健康狀況，降低圍產(chǎn)期死亡率。該文綜述妊娠糖尿病對嬰兒的不良影響，包括巨大兒、呼吸系統(tǒng)疾病、代謝異常及先天畸形等。

妊娠糖尿病；嬰兒；影響

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全球至少有1.8億人患有糖尿病，到2030年人數(shù)將會達到3.61億。其中，90%是對胰島素抵抗的 2型糖尿病，10%則多是胰島素絕對缺乏的 1型糖尿?。?］。除了這兩種主要類型的糖尿病，許多年輕女性妊娠期間會患有類似2型糖尿病的妊娠期糖尿?。╣estational diabetes mellitus，GDM）：即妊娠期間出現(xiàn)、通常產(chǎn)后不久即消失的一種特殊類型的糖尿病。許多2型糖尿病女性在妊娠前未被診斷，至妊娠時才發(fā)現(xiàn)異常，所以容易被誤診患有 GDM［1］。產(chǎn)后不久癥狀即消失是GDM和妊娠前已患有糖尿病的一個重要區(qū)別點，后者又稱為糖尿病合并妊娠?；继悄虿〉呐裕貏e是那些通過合理健康飲食、適量運動能夠控制血糖水平且能保持合適體重的，大多可以孕育出健康的嬰兒。但在某些情況下，糖尿病給母親和嬰兒的健康造成諸多短期及長期的不良影響，本文就妊娠糖尿病對嬰兒的影響簡述如下。

1 巨大兒

糖尿病母親存在生出巨大兒的風(fēng)險。巨大兒與許多其他負面效應(yīng)相關(guān)，例如死胎、早產(chǎn)、產(chǎn)傷以及呼吸窘迫綜合征［2］。

妊娠期間母親的高血糖水平導(dǎo)致胎兒血糖水平增高，血糖過剩刺激胰島素分泌增加，通過胰島素受體或增強胰島素的活性促進胎兒生長［3］。母親由胎盤輸送給胎兒的葡萄糖和其他營養(yǎng)物質(zhì)增多，導(dǎo)致巨大兒的發(fā)生［2］。

許多研究顯示1型、2型糖尿病及 GDM都與巨大兒相關(guān)。流行病學(xué)及臨床研究提示母親妊娠期間患1型糖尿病是一個重要的危險因子：胎兒營養(yǎng)過剩、巨大兒、后代肥胖及患糖尿病均與之相關(guān)。2型糖尿病和 GDM也與巨大兒和后代患糖尿病有關(guān)［2］。

1.1 巨大兒的主要代謝改變

1.1.1 脂類代謝 GDM患者往往確診時存在高血糖及高胰島素血癥，提示其胰島素敏感性下降。一些研究提示，GDM患者與正常孕婦妊娠期間均存在高甘油三酯血癥及高膽固醇血癥，二者沒有顯著差別。然而，巨大兒的血清甘油三酯、總膽固醇、游離膽固醇水平與正常嬰兒相比偏高。糖尿病動物研究顯示母體和胎兒的脂代謝均受損?；?1型糖尿病的鼠妊娠期間血清及肝臟甘油三酯（TG）和總膽固醇（TC）顯著升高，巨大子鼠脂肪組織含量高，血清及肝臟脂類水平較高［2］。

1.1.2 抗氧化能力 糖尿病患者早期出現(xiàn)的異常之一是氧化應(yīng)激。糖尿病母親的胎兒有血小板聚集性增高和氧化應(yīng)激的風(fēng)險。這些新生兒的高血糖水平引起氧化應(yīng)激，高活性氧自由基的產(chǎn)生具有細胞毒性。內(nèi)源性抗氧化酶（例如超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶以及還原酶）和維生素對于有害的氧自由基具有解毒作用。糖尿病患者及巨大兒通過蛋白糖基化和葡萄糖自氧化產(chǎn)生游離自由基，催化脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，他們的抗氧化防御系統(tǒng)失調(diào)，表現(xiàn)為抗氧化酶活性改變、谷胱甘肽代謝受損以及維生素 C水平下降［2］。

通過評估血清抗氧化物的狀態(tài)、維生素 A、C、E的水平以及超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）的活性，可以發(fā)現(xiàn) GDM以及巨大兒導(dǎo)致血清總體抗氧化防御狀態(tài)的改變。妊娠期糖尿病的女性維生素E水平降低，維生素 C水平增高，維生素A水平?jīng)]有明顯改變。巨大兒的維生素 E水平也降低。同時，GDM和巨大兒與 SOD活性受損有關(guān)，血清硫代巴比妥酸反應(yīng)物（thiobarbituric acid-reactive substances，TBARSs）水平升高，提示氧化應(yīng)激增強［2］。

1.1.3 新概念——新陳代謝記憶 胎兒發(fā)育過程中的關(guān)鍵階段受到刺激會引發(fā)長期的損害，這一概念最初由Hales和Barker提出，并命名為“胎兒程序化”（fetal programming）［2］，引出一個新的概念，叫做“新陳代謝記憶”（metabolic memory）?；既焉锲谔悄虿〉呐孕玛惔x異常，在她們子宮中成長的后代成年后會出現(xiàn)各種疾病，這就是一種新陳代謝記憶。妊娠期間的生理學(xué)異常與后代成年期發(fā)生的各種疾?。?型糖尿病、肥胖癥）密切相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)母親妊娠期間有高膽固醇血癥時，胎兒的動脈脂紋增多，且將來動脈粥樣硬化的進程加速，這是一個新陳代謝記憶的實例［2］。

患糖尿病的大鼠妊娠，后代下丘腦神經(jīng)元分化會發(fā)生改變。大鼠的血糖水平得到控制時，這種下丘腦神經(jīng)元的改變即會消失。高血糖大鼠的后代神經(jīng)肽 Y水平增高，可能是由于下丘腦神經(jīng)元的程序化生長受損，這是因為妊娠期糖尿病的大鼠子宮內(nèi)環(huán)境發(fā)生變化所致。這些改變可能會對后代的成長造成許多不良影響：進食增多、超重、肥胖癥、易患糖尿病等［2］。這些實例都證明了糖尿病母親子宮內(nèi)環(huán)境改變，導(dǎo)致后代出現(xiàn)代謝綜合征。

1.2 母親糖尿病和巨大兒的胰島素抵抗與炎癥的調(diào)節(jié) 胰島素抵抗和炎癥受脂肪因子和細胞因子的調(diào)控，與妊娠期糖尿病和肥胖密切相關(guān)。脂肪因子和細胞因子通過干擾胰島素信號傳導(dǎo)，引起胰島素抵抗［2］。

有研究顯示低脂聯(lián)素血癥與GDM和巨大兒的發(fā)病機制相關(guān)。脂聯(lián)素是一種來源于脂肪組織的多肽激素，它的生理活性包括增敏胰島素、抗動脈粥樣硬化以及抗炎?；?GDM的女性與與不患糖尿病的女性相比，脂聯(lián)素（抗炎因子）濃度降低，腫瘤壞死因子 α（TNF-α）和白介素 6（IL-6）這兩種促炎因子水平增高。脂聯(lián)素和 TNF-α在胰島素信號傳導(dǎo)通路上具有相反的作用，胰島素受體酪氨酸磷酸化抑制 TNF-α的活性、激活脂聯(lián)素。此外，TNF-α與GDM時脂聯(lián)素合成降低有關(guān)，TNF-α與 IL-6下調(diào)脂聯(lián)素的表達。母親脂聯(lián)素濃度變化及胰島素敏感性降低可能會使后代生長過度。然而也有研究顯示巨大兒與正常嬰兒比較，TNF-α、IL-6、脂聯(lián)素和瘦素水平均降低。IL-6則是導(dǎo)致高胰島素癥的一個介質(zhì)，機體10%～35%的循環(huán)IL-6來源于脂肪組織，胰島素抵抗與循環(huán)IL-6水平呈正相關(guān)［2］。

瘦素與體重增加和脂代謝有關(guān)，主要由脂肪組織生成，還可由胎盤生成，分泌至血液。它是一種抑制食欲的因子，在下丘腦與神經(jīng)肽 Y相互作用進而發(fā)揮功能。有研究顯示患GDM的母親瘦素水平高，而她們生產(chǎn)的巨大兒瘦素水平降低。高雌激素水平使得脂肪細胞和胎盤分泌增多，可能是妊娠期間瘦素濃度增高的原因。事實上，瘦素作為能量供應(yīng)充足的信號，在GDM患者產(chǎn)后持續(xù)增加，與高血糖及胰島素抵抗相關(guān)［4］。因此，瘦素是妊娠期糖尿病炎癥狀態(tài)的促炎因子。相反的，巨大兒的低瘦素水平則促進了體重增加，因為動物和人類研究均顯示瘦素不足會引發(fā)肥胖。

2 圍產(chǎn)期窒息

圍產(chǎn)期窒息的發(fā)生在糖尿病母親的嬰兒（infants of diabetic mothers，IDMs）中達到25%，這與母親血管硬化、高血糖（生產(chǎn)前特別是分娩時）、腎病及復(fù)發(fā)性早產(chǎn)有關(guān)。這些問題幾乎是病情長且不穩(wěn)定的 1型糖尿病母親獨有的，嚴(yán)重急性高血糖酮癥酸中毒及兒茶酚胺濃度的升高，影響子宮與胎盤的血流，胎兒缺氧風(fēng)險增加［5］。糖化血紅蛋白 A1c（Glycated hemoglobin A1c，HbA1c）濃度可以反映母親糖尿病存在的時間，時間越長，濃度越高，且這種糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin，Hgb）能夠增強母體Hgb與氧氣的親和力。氧氣與Hgb的親和力增強導(dǎo)致子宮靜脈的 PO2（Put-VO2）降低，母體與胎兒之間 PO2梯度降低，使胎兒的氧供減少。此外，長期的紅細胞 2，3-二磷酸甘油酸（2，3-diphosphoglycerate，2，3-DPG）濃度降低也可以增強 Hgb與氧氣的親和力。母親糖尿病時，胎兒血糖濃度增高，母親向胎兒運輸葡萄糖減少，子宮胎盤葡萄糖凈攝取量增加，代謝（包括氧化、產(chǎn)生乳酸、糖原沉積）增強，使胎盤基底膜增厚或絨毛膜滋養(yǎng)層細胞水腫，氧氣彌散距離增加，進而影響胎兒的氧供［5］。

3 低鈣血癥

IDMs出生時甲狀旁腺素升高不明顯，造成暫時性的甲狀旁腺功能減退，母親與胎兒低血鎂使得新生兒發(fā)生低鈣血癥。低鈣血癥過去發(fā)生率可以達到50%，現(xiàn)在逐步減少［5］。酸中毒時易發(fā)生低鈣血癥，其機制包括細胞內(nèi)磷的釋放、使用碳酸氫鈉緩沖、應(yīng)激性降鈣素釋放、早產(chǎn)時甲狀旁腺素釋放減少、持續(xù)降鈣素的生成（盡管低鈣血癥）等。糖尿病母親腎功能不全時易發(fā)生鎂缺乏，導(dǎo)致胎兒出現(xiàn)低鎂血癥，甲狀旁腺素分泌受損，影響鎂依賴的腺苷酸環(huán)化酶的活動。低鈣血癥的定義是鈣水平低于7 mg·dL-1，可導(dǎo)致激動、易怒，偶有嬰兒心肌收縮性降低。低鈣血癥很少需要治療，正常牛奶喂養(yǎng)即可。當(dāng)需要治療時，推薦靜脈給藥10%葡萄糖酸鈣 1～2 mL·kg-1，口服每天 50～60 mg·kg-1。低鎂血癥（＜1.5 mg·dL-1）也可發(fā)生，但臨床意義不大。IDMs出現(xiàn)低鈣血癥的臨床癥狀及血鈣、血鎂濃度降低時，需予以補鎂治療［5］。

4 紅細胞增多癥

IDMs可能會有紅細胞增多癥［5］。糖尿病時胎兒的氧供減少，而高血糖及高胰島素血癥卻增加了氧耗［6］。這些情況導(dǎo)致胎兒缺氧及紅細胞生成素水平增加。胰島素及胰島素樣生長因子也能增加紅細胞的生成。母親輕度酮癥酸中毒產(chǎn)生高濃度的 β-羥丁酸，刺激紅細胞生成［7］。

IDMs深靜脈血栓的風(fēng)險增加也與紅細胞增多及高粘血癥有關(guān)，最常見的是以血尿為表現(xiàn)的腎靜脈血栓形成。紅細胞增多還會影響腦部神經(jīng)元和肝臟、骨髓這些部位鐵的再分配，導(dǎo)致神經(jīng)元鐵缺乏，認知發(fā)展受限，記憶能力受損［5］。

當(dāng)紅細胞增多，血液黏滯性增加，持續(xù)低血糖，血細胞比容絕對值大于70%～75%時，可以出現(xiàn)血管充血、胸部 X線變化及心衰等呼吸窘迫表現(xiàn)。采用生理鹽水部分換血療法治療紅細胞增多及高黏血癥，可以使血細胞比容小于55%［5］。

5 高膽紅素血癥

高膽紅素血癥在 IDMs的發(fā)生率約為20%～30%［5］。原因包括新生兒紅細胞增多癥，不成熟的紅細胞前體破壞加速，肝臟不成熟使膽紅素的結(jié)合和排泄減弱。巨大兒陰道難產(chǎn)發(fā)生頭部淺表創(chuàng)傷也會有嚴(yán)重的高膽紅素血癥。早期血清膽紅素濃度監(jiān)測需持續(xù) 5～7 d［5］。早產(chǎn)兒高膽紅素血癥更加嚴(yán)重，因為發(fā)育問題及延遲喂養(yǎng)等使膽紅素排泄減少。

6 呼吸系統(tǒng)疾病

胎齡小于 38周的嬰兒，IDMs呼吸窘迫綜合征的風(fēng)險是正常嬰兒的 6倍［5］。胎兒高血糖和高胰島素血癥影響肺的發(fā)育［8］，肺泡Ⅱ型上皮細胞合成和分泌肺表面活性物質(zhì)及相關(guān)蛋白減少［1］。使用過度表達Akt（一種蛋白激酶）的轉(zhuǎn)基因鼠進行研究發(fā)現(xiàn)，胰島素信號傳導(dǎo)通路中的胰島素信號特別是 Akt-mTOR信號增強時，肺表面活性物質(zhì)生成減少［9］。妊娠期間需加強對孕產(chǎn)婦和胎兒的監(jiān)測［10］，合理治療糖尿病可以減少呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)生。

7 先天畸形

先天畸形與妊娠期間糖尿病未得到合理治療有關(guān)。常見的畸形部位有腎臟（腎積水、腎臟缺如和雙輸尿管）、心血管（單臍動脈、房間隔缺損、主動脈狹窄及心臟肥大）和胃腸道（十二指腸、肛門閉鎖）［5］。

IDMs先天性心臟畸形非常常見。大約半數(shù)的心血管異常是圓錐動脈干畸形，包括大動脈轉(zhuǎn)位、持續(xù)永存動脈干、內(nèi)臟異位和單心室。早期妊娠時HbA1c值升高與這些心血管異常有關(guān)［5］。其他心臟疾病包括非對稱性室間隔肥厚、室間隔缺損和心肌肥厚［11］。

高血糖及高胰島素血癥時胎兒易發(fā)生肥厚型心肌?。?1］。其中的機制尚未完全明確，可能是胰島素及胰島素樣生長因子促進室間隔肥厚，高血糖影響心肌細胞的生長和功能，高血糖引起氧化應(yīng)激損傷［12］。

8 神經(jīng)功能缺損

IDMs可以出現(xiàn)急性神經(jīng)功能異常，原因包括圍生期窒息、血糖和電解質(zhì)紊亂、紅細胞血管沉積增多導(dǎo)致中風(fēng)和產(chǎn)傷。原因不同，神經(jīng)癥狀出現(xiàn)的時間也不同。圍生期窒息或低血糖時癥狀常出現(xiàn)在產(chǎn)后24 h內(nèi)，低鈣血癥或低鎂血癥時癥狀出現(xiàn)在產(chǎn)后24～72 h。癥狀包括痙攣發(fā)作、神經(jīng)過敏、嗜睡、音調(diào)改變和運動失調(diào)。產(chǎn)傷時脊髓易受損，出現(xiàn)臂叢神經(jīng)麻痹［5］。

巨大兒經(jīng)陰道分娩時容易造成頭部和上肢神經(jīng)的損傷。肩難產(chǎn)是最常見的一種，其臂叢神經(jīng)麻痹、膈神經(jīng)麻痹或喉返神經(jīng)損傷的風(fēng)險增加了10倍。肱骨及鎖骨骨折也很常見。分娩時使用產(chǎn)鉗的患兒易出現(xiàn)蛛網(wǎng)膜下腔出血，導(dǎo)致其面神經(jīng)麻痹［5］。

9 宮內(nèi)生長受限

母親有嚴(yán)重血管疾病，特別是高血壓和／或子癇前期時，通?；加新圆环€(wěn)定的1型糖尿病，胎兒可以出現(xiàn)宮內(nèi)生長受限。糖尿病母親患有腎血管疾病常常引起胎兒生長不良［5］。這些女性妊娠期間需要嚴(yán)密監(jiān)控，一旦危及胎兒生命可能需要提前終止妊娠。

糖尿病對母親和孩子影響深遠，結(jié)局如何取決于對妊娠糖尿病的認知和合理的治療。嚴(yán)格的血糖控制是必須的，注意營養(yǎng)，包括富含ω-3脂肪酸的飲食［2］、補充維生素和礦物質(zhì)［2，13］，以及加強體育鍛煉、控制妊娠期體重等。這些策略有助于改善母親和嬰兒的健康狀況［14］，降低圍產(chǎn)期死亡率［3］。

［1］ Reece EA.The fetal and maternal consequences of gestational diabetes mellitus［J］.Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine，2010，23（3）：199-203.

［2］ Yessoufou A，Moutairou K.Maternal diabetes in pregnancy：early and long-term outcomes on the offspring and the concept of“metabolic memory”［J］.Exp Diabetes Res，2011，2011：218598.

［3］ Vitoratos N，Vrachnis N，Valsamakis G，et al.Perinatal mortality in diabetic pregnancy［J］.Annals of the New York Academy of Sciences，2010，1205（1）：94-98.

［4］ 朱成梅.妊娠期糖尿病篩查及相關(guān)因素分析［J］.安徽醫(yī)藥，2011，15（4）：472-473.

［5］ Hay Jr WW.Care of the infant of the diabetic mother［J］.Current Diabetes Reports，2012，12（1）：4-15.

［6］ Mitanchez D.Foetal and neonatal complications in gestational diabetes：perinatal mortality，congenital malformations，macrosomia，shoulder dystocia，birth injuries，neonatal complications［J］.Diabetes＆metabolism，2010，36（6）：617-627.

［7］ Cetin H，Yalaz M，Akisu M，et al.Polycythaemia in Infants of Diabetic Mothers：β-Hydroxybutyrate Stimulates Erythropoietic Activity［J］.Journal of International Medical Research，2011，39（3）：815-821.

［8］ 徐 芳.妊娠期糖尿病孕婦擇期分娩前胎肺成熟度測定的臨床價值［J］.安徽醫(yī)藥，2013，17（6）：982-984.

［9］ Ikeda H，Shiojima I，Oka T，et al.Increased Akt-mTOR signaling in lung epithelium is associated with respiratory distress syndrome in mice［J］.Molecular and cellular biology，2011，31（5）：1054 -1065.

［10］Ali S，Dornhorst A.Diabetes in pregnancy：health risks and management［J］.Postgraduate medical journal，2011，87（1028）：417-427.

［11］Rolo LC，Nardozza LMM，Araujo J Nior E，et al.Reference curve of the fetal ventricular septum area by the STIC method：preliminary study［J］.Arquivos Brasileiros de Cardiologia，2011，96 （5）：386-392.

［12］Verhaeghe J，Van Bree R，Van Herck E.Oxidant balance markers at birth in relation to glycemic and acid-base parameters［J］.Metabolism，2011，60（1）：71-77.

［13］Fitzsimons KJ，Modder J.Setting maternity care standards for women with obesity in pregnancy［J］.Semin Fetal Neonatal Med，2010，15（2）：100-107.

［14］Beucher G，Viaris De Lesegno B，Dreyfus M.Maternal outcome of gestational diabetes mellitus［J］.Diabetes＆metabolism，2010，36 （6）：522-537.

Research progress of adverse outcomes on the offspring from maternal diabetes

ZHAO Bing，PAN Jia-hua
（Department of Pediatrics，Anhui Provincial Hospital Affiliated to Anhui Medical University，Hefei 230001，China）

Diabetes in pregnancy is increasing in incidence and has many early and long-term adverse outcomes on the offspring.It is important to raise the awareness of the associated harmful influences.To optimize glycaemic control throughout the pregnancy by various kinds of measures is helpful for the health of the diabetic mothers and their offspring，as this reduces the perinatal mortality.This paper reviews the adverse effects on the offspring from maternal diabetes，including macrosomia，respiratory diseases，metabolic disorders and congenital malformations.

diabetes mellitus；infant；effect

10.3969／j.issn.1009-6469.2014.03.003

2013-08-20，

2013-11-28）

潘家華，男，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，研究方向：新生兒疾病，E-mail：panjiahua1960＠163.com