微泡造影劑在高強(qiáng)度聚焦超聲治療子宮肌瘤中的應(yīng)用進(jìn)展▲

唐曉旭 綜述 鄒建中 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院，省部共建國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地-重慶市超聲醫(yī)學(xué)工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶市生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶市 400016)

·綜 述·

微泡造影劑在高強(qiáng)度聚焦超聲治療子宮肌瘤中的應(yīng)用進(jìn)展▲

唐曉旭 綜述 鄒建中 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院，省部共建國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地-重慶市超聲醫(yī)學(xué)工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶市生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶市 400016)

高強(qiáng)度聚焦超聲作為一種非侵入性治療方式，對(duì)于子宮肌瘤的治療已日趨成熟。微泡造影劑在高強(qiáng)度聚焦超聲治療子宮肌瘤中也有重要的臨床價(jià)值。 本文就微泡造影劑在高強(qiáng)度聚焦超聲治療子宮肌瘤中的術(shù)前檢查評(píng)估、術(shù)中增效及療效評(píng)價(jià)做一綜述。

高強(qiáng)度聚焦超聲；子宮肌瘤；微泡造影劑

超聲造影劑已問(wèn)世50余年[1]，經(jīng)過(guò)不斷地發(fā)展，已成為現(xiàn)代超聲醫(yī)學(xué)的一部分。其發(fā)展經(jīng)歷了四個(gè)階段：第一代超聲造影劑為以CO2、H2O2、O2為主要成分的自由氣體組成，穩(wěn)定性較差，尺寸較大；第二代超聲造影劑在自由氣體的基礎(chǔ)上開(kāi)始出現(xiàn)蛋白質(zhì)為主的外殼，直徑減小，穩(wěn)定性較前提高；第三代超聲造影劑為微泡造影劑，為內(nèi)含惰性氣體、外包裹脂質(zhì)和糖類等外殼的微粒，尺寸更小，穩(wěn)定性進(jìn)一步提高，如聲諾維(Sonovue) ；第四代超聲造影劑即微泡靶向造影劑，結(jié)合現(xiàn)代納米技術(shù)，直徑更小，可彌補(bǔ)前三代造影劑僅能在血池內(nèi)顯像的不足，同時(shí)因其在靶向修飾上的進(jìn)展，使其在對(duì)疾病的靶向診斷和治療上成為可能[2，3]。而靶向造影劑可在分子水平識(shí)別靶組織且在靶組織停留較長(zhǎng)時(shí)間，從而提高超聲對(duì)疾病的診斷能力，同時(shí)可攜帶靶向藥物進(jìn)行局部治療、提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性、增強(qiáng)超聲的局部溶栓作用[4，5]以及誘導(dǎo)免疫應(yīng)答制備相應(yīng)疫苗[6，7]等。目前基礎(chǔ)研究較多，臨床應(yīng)用較少。高強(qiáng)度聚焦超聲(high intensity focused ultrasound，HIFU)是二十世紀(jì)末期開(kāi)始興起的一種非侵入性腫瘤治療技術(shù)，因其以超聲波為主要治療手段，故與超聲造影劑領(lǐng)域交叉較多。隨著HIFU技術(shù)的普及及微泡造影劑的發(fā)展，微泡造影劑在HIFU治療子宮肌瘤中扮演著越來(lái)越重要的角色，其對(duì)HIFU治療前的檢查與評(píng)估、治療中增效及療效評(píng)價(jià)均起到重要作用。

1 子宮肌瘤治療前的檢查與評(píng)估

應(yīng)用微泡造影劑行超聲造影(CEUS)檢查，可增強(qiáng)肌瘤的血流信號(hào)顯示，反映腫瘤組織的血流灌注，提高超聲檢查對(duì)肌瘤的分辨率，特別是在診斷不典型肌瘤及判斷肌瘤變性上遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于常規(guī)超聲檢查。對(duì)于HIFU治療本身未將病灶取出做病理活檢以確定病灶性質(zhì)而言，CEUS無(wú)疑在治療前對(duì)于肌瘤的診斷發(fā)揮著重要作用。較大的肌瘤常發(fā)生不同類型的變性， 如玻璃樣變性、脂肪變性、囊性變及鈣化， 部分可發(fā)生惡性變即肉瘤樣變性。常規(guī)超聲對(duì)肌瘤變性尤其是肉瘤樣變的診斷仍較困難。肌瘤變性通常是從中心開(kāi)始向四周播散，伴有內(nèi)部組織的出血和壞死[8]，在超聲造影時(shí)可見(jiàn)大片造影劑充盈缺損區(qū)[9]。研究表明[10]，CEUS可動(dòng)態(tài)顯示瘤體內(nèi)部的血流灌注情況，良性變性(玻璃樣變性、脂肪變性等)時(shí)，可見(jiàn)片狀造影劑充盈缺損區(qū)，顯示為無(wú)增強(qiáng)；當(dāng)惡性變性(肉瘤樣變性)時(shí)，CEUS表現(xiàn)為病灶區(qū)不均勻高增強(qiáng)，消退時(shí)亦無(wú)明顯包膜感，與肌層分界不清。CEUS能提供更加客觀準(zhǔn)確的診斷信息， 借此可與其他變性加以鑒別。鄒曉燕等[11]在比較常規(guī)超聲與CEUS對(duì)肌瘤的診斷中也發(fā)現(xiàn)肌瘤的良性變性與惡性變性的血流灌注類型不同，并注意到瘤體供血?jiǎng)用}的來(lái)源和其增強(qiáng)水平的變化，這有助于子宮肌瘤與卵巢腫瘤、宮頸肌瘤、內(nèi)膜癌等疾病的鑒別診斷。故CEUS對(duì)于肌瘤性質(zhì)的判定準(zhǔn)確性較高。

微泡造影劑作為一種血管顯影劑，可清楚地顯示組織的血流灌注狀態(tài)，為子宮肌瘤血供情況的評(píng)估提供依據(jù)。在聲學(xué)造影條件下，肌瘤的增強(qiáng)類型或血供豐富的程度會(huì)直接影響到HIFU治療的效果[12]。超聲造影強(qiáng)度越高即血供越豐富的肌瘤，HIFU治療效率越差，這是由于豐富的血流帶走超聲能量，引起熱量流失，導(dǎo)致肌瘤被消融的體積變小所致。陳建科等[13]還發(fā)現(xiàn)超聲造影明顯強(qiáng)化的肌瘤，HIFU治療的消融率明顯降低，且容易發(fā)生殘留，使復(fù)發(fā)率增加。故超聲學(xué)造影可反映肌瘤血供狀態(tài)，將其用于HIFU治療前的評(píng)估，有助于制定適宜的HIFU治療方案。

2 微泡在HIFU治療中的增效作用

HIFU治療子宮肌瘤療效確切，但因受到肌瘤本身血供、大小、深度等情況的影響，仍有部分肌瘤的治療效果不佳。為此，對(duì)HIFU治療的增效就顯得比較重要。用于HIFU 增效的物質(zhì)有幾種，超聲微泡造影劑就是其中之一。

2.1 微泡增效HIFU的機(jī)制 HIFU治療子宮肌瘤療效確切，但因受到腹壁皮膚厚度、聲通道安全性及肌瘤本身血供、位置等情況的影響，仍有小部分肌瘤病例療效不佳。故增強(qiáng)HIFU的作用以提高療效顯得十分必要。對(duì)超聲波而言，微泡造影劑作為一種高阻抗物質(zhì)，可用于HIFU治療的增效劑[14]，其增效機(jī)制主要為：①被包裹的微氣泡隨著血液進(jìn)入組織后，與腫瘤組織聲阻抗差極大，當(dāng)HIFU 輻照腫瘤組織時(shí)，有助于聲波能量的吸收和沉積，將更多的聲能轉(zhuǎn)化為熱能，增強(qiáng)熱效應(yīng)；②氣體微泡作為空化核，經(jīng)血液進(jìn)入腫瘤組織后，可降低組織的空化閾值并增加空化核濃度，提高HIFU對(duì)病灶的損傷效果[15，16]。

2.2 微泡在HIFU治療子宮肌瘤中的增效作用 微泡造影劑應(yīng)用于HIFU的增效，尤其對(duì)惡性腫瘤的研究，曾有大量文獻(xiàn)報(bào)道[17，18]。但近年來(lái)發(fā)現(xiàn)HIFU治療子宮肌瘤更具優(yōu)勢(shì)，針對(duì)HIFU治療子宮肌瘤的增效研究應(yīng)運(yùn)而生。賀雪梅等[19]將患者行全子宮手術(shù)切除的子宮肌瘤標(biāo)本進(jìn)行離體灌注，并注射微泡造影劑，觀察微泡造影劑與HIFU消融肌瘤模型的能效關(guān)系。實(shí)驗(yàn)后通過(guò)TTC染色觀察肌瘤壞死范圍發(fā)現(xiàn)：當(dāng)輻照深度均為20 mm時(shí)，A組(術(shù)前注入濃度為2×108/L的微泡造影劑5 mL)肌瘤消融體積為(308.57±93.01)，B組(術(shù)前注入濃度為1×108/L的微泡造影劑5 mL)肌瘤消融體積為(158.47±43.79)，對(duì)照組(未注入造影劑)肌瘤消融體積為(76.25±11.67)，A組和B組肌瘤消融體積較對(duì)照組均增加，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，而A組較B組肌瘤消融體積也增加，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。變化輻照深度時(shí)，結(jié)果相同。該研究證明，微泡造影劑的引入可顯著增強(qiáng)HIFU消融子宮肌瘤的效果，且增效效果隨著微泡劑量的增大而提高。究其原因，可能是因?yàn)槲⑴莸竭_(dá)靶組織后，改變了組織的聲學(xué)特性、增加超聲能量沉積以及提高超聲空化效應(yīng)等因素有關(guān)。眾所周知，HIFU對(duì)實(shí)體組織有殺傷作用，但因能量沉積問(wèn)題對(duì)大血管作用不強(qiáng)。有研究表明，單純HIFU輻照可破壞直徑2 mm以下的腫瘤滋養(yǎng)血管，但不能直接破壞直徑大于2 mm的腫瘤滋養(yǎng)血管，但若這些血管內(nèi)存在氣體微泡，就可能導(dǎo)致血管壁的損傷及血栓形成等，也許間接地起到了增效的作用[20，21]。不過(guò)，目前這方面研究不多，有待深入探討。

2.3 微泡增效在HIFU治療子宮肌瘤的臨床應(yīng)用 近年來(lái)，已有微泡增效在HIFU治療子宮肌瘤的臨床應(yīng)用的相關(guān)報(bào)道。Peng S等[22]在研究HIFU聯(lián)合聲諾維治療單發(fā)性子宮肌瘤的臨床研究中證實(shí)，使用聲諾維造影組開(kāi)始出現(xiàn)團(tuán)塊灰度變化的輻照時(shí)間明顯縮短，且監(jiān)控超聲圖像顯示：團(tuán)狀灰度增強(qiáng)的病例數(shù)為127例，占78.4%，對(duì)照組為86例，占66.7%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。因?yàn)槌暠O(jiān)控圖像見(jiàn)到靶組織灰度增加是組織發(fā)生凝固性壞死的有力證據(jù)。經(jīng)增強(qiáng)MRI評(píng)價(jià)療效也證實(shí)，給予微泡組的患者的肌瘤消融體積(無(wú)灌注區(qū))明顯增加。這進(jìn)一步證實(shí)微泡造影劑的確對(duì)HIFU治療子宮肌瘤具有較明顯的增效作用。但是，這方面文獻(xiàn)不多，尚有諸多問(wèn)題需要進(jìn)一步觀察，如是否對(duì)不同大小的肌瘤、不同部位的肌瘤及血供豐富程度不同的肌瘤都具有明顯的增效作用尚不清楚。所用的微泡造影劑的核心成分是被包裹的氣體微泡，血管內(nèi)氣體微泡增加對(duì)患者的健康或安全性怎樣？靶器官的正常組織內(nèi)也可能存在微泡，這對(duì)聲通道或腫瘤器官的正常組織有無(wú)負(fù)面影響？使用微泡增效劑的最適宜的方法和劑量怎樣？對(duì)于這些問(wèn)題，有必要進(jìn)行深入研究，且在目前階段，臨床應(yīng)用需謹(jǐn)慎。

2.4 新型微泡造影劑增效HIFU的研究 近年來(lái)隨著新型造影劑的研究，納米級(jí)微泡造影劑及靶向微泡造影劑也開(kāi)始應(yīng)用于HIFU增效中。目前類似研究?jī)H停留于基礎(chǔ)研究的階段，且以惡性腫瘤標(biāo)本為主。有研究表明[15]，納米級(jí)造影劑可增效HIFU，其增效效果與使用傳統(tǒng)造影劑無(wú)明顯差異。李紅陽(yáng)等[23]在觀察不同濃度靶向微泡造影劑對(duì)HIFU治療裸鼠肝癌的影響中發(fā)現(xiàn)：當(dāng)攜基因微泡濃度≤0.6 μg/μL時(shí)，抑瘤率以及TKmRNA和蛋白的表達(dá)與微泡呈濃度依賴，當(dāng)攜基因微泡濃度>0.6 μg/μL時(shí)，基因的抑瘤率及表達(dá)與微泡濃度無(wú)相關(guān)性，故攜基因的微泡濃度為0.6 μg/μL時(shí)TK基因表達(dá)最強(qiáng)。同時(shí)其指出在HIFU治療肝癌后使用低強(qiáng)度超聲能量將殘留腫瘤組織中的攜HSV1-TK自殺基因的超聲微泡擊碎，可提高TK基因在腫瘤靶組織中的轉(zhuǎn)染和表達(dá)，同時(shí)能靶向殺傷殘余腫瘤細(xì)胞。故靶向造影劑相比傳統(tǒng)造影劑在提高HIFU療效中不僅僅單純作為一種物理性質(zhì)的增效劑提高HIFU療效，同時(shí)可通過(guò)靶向造影劑自身對(duì)腫瘤細(xì)胞相關(guān)基因的作用與增效HIFU的作用疊加，從而在更大程度上提升整體療效。

3 療效評(píng)價(jià)

超聲造影具有無(wú)輻射、無(wú)創(chuàng)傷、簡(jiǎn)便、實(shí)時(shí)觀察等優(yōu)點(diǎn)，能較好地顯示低速、細(xì)微血管，在判斷術(shù)后療效上具有重要價(jià)值，其對(duì)腫瘤邊界的識(shí)別及血供豐富程度的判斷明顯優(yōu)于二維超聲或B超圖像。被HIFU消融的區(qū)域沒(méi)有造影劑充填，表明無(wú)血流灌注，可用于HIFU治療中及治療后即刻的療效評(píng)價(jià)，如肌瘤的某個(gè)區(qū)域仍存在造影劑充填，表明HIFU消融不徹底，應(yīng)追加治療劑量；如無(wú)造影劑充填，表明已達(dá)治療目的，無(wú)需過(guò)度給予治療劑量。超聲造影也可用于治療后的療效隨訪。早年應(yīng)用于HIFU治療惡性腫瘤的評(píng)價(jià)較多，今年來(lái)也開(kāi)始應(yīng)用于子宮肌瘤等良性疾病的術(shù)后評(píng)價(jià)[24～26]。伏剛等[27]觀察30例子宮肌瘤HIFU治療的患者，認(rèn)為治療中通過(guò)超聲造影觀察血流灌注情況，對(duì)仍有血流灌注的部位及時(shí)補(bǔ)充治療，可提高消融率。有研究證實(shí)超聲造影評(píng)價(jià)子宮肌瘤HIFU治療的效果與 MRI 評(píng)價(jià)結(jié)果一致[28]。王少特等[29]對(duì)515例HIFU治療子宮肌瘤患者的療效進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)治療后1個(gè)月行超聲造影檢查仍可見(jiàn)治療區(qū)域造影劑充盈缺損，其缺損面積與術(shù)中的治療強(qiáng)度呈正相關(guān)，從而得出結(jié)論：超聲造影可用于早期評(píng)價(jià)療效并干預(yù)治療。

4 不 足

盡管微泡造影劑對(duì)HIFU治療而言，既可在治療前檢查與評(píng)估，有助于制定治療方案，又可起到增效作用，還能進(jìn)行治療中及治療后的療效評(píng)價(jià)。但仍存在一定的問(wèn)題。微泡進(jìn)入人體循環(huán)后，在血液內(nèi)作為散射體產(chǎn)生回聲，明顯增強(qiáng)超聲顯像的對(duì)比度。微泡不僅存在于病灶血流中，同時(shí)存在于全身各處微循環(huán)中。此時(shí)若行超聲輻照，不僅僅可增效靶區(qū)HIFU的效應(yīng)，同時(shí)也增加了聲通道上組織器官的損傷機(jī)會(huì)，故風(fēng)險(xiǎn)加大。臨床上雖鮮有報(bào)道，但仍應(yīng)警惕。而付麗媛等[26]在研究微泡造影劑對(duì)HIFU消融活體羊肝的增效作用時(shí)就發(fā)現(xiàn)，可加大鄰近組織臟器損傷的風(fēng)險(xiǎn)，這可能與微泡擊破產(chǎn)生的大量自由基有關(guān)。目前，在有關(guān)微泡聯(lián)合HIFU治療良惡性腫瘤方面，尚未見(jiàn)到微泡增效的安全劑量等相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。

5 展 望

HIFU作為一種非侵入性治療方法已越來(lái)越受到臨床各領(lǐng)域的重視，對(duì)于子宮肌瘤的治療臨床方案已日漸趨于成熟，微泡造影劑因其分布均勻、半衰期長(zhǎng)、直徑小等優(yōu)點(diǎn)，已廣泛應(yīng)用于超聲造影中，國(guó)外有報(bào)道認(rèn)為超聲造影在某些方面有望能取代CT和MRI[30]。超聲造影劑由開(kāi)始的基礎(chǔ)研究、初步應(yīng)用于HIFU治療惡性腫瘤到現(xiàn)在逐漸開(kāi)始應(yīng)用于HIFU對(duì)良性腫瘤的治療中。微泡造影劑作為HIFU治療的增效劑，效果明確，其劑量及間隔時(shí)間的安全性仍在研究階段。近年來(lái)新型造影劑不斷產(chǎn)生，其功能較前有大幅度提高，微泡靶向造影劑結(jié)合HIFU治療有巨大的研究空間。相信隨著研究的深入，微泡造影劑與HIFU治療將會(huì)得到越來(lái)越多的應(yīng)用及發(fā)展。

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TheapplicationprogressofmicrobubblecontrastagentinHighintensityfocusedultrasoundfortreatmentofuterinefibroids

TANGXiaoxu,ZOUJianzhong

(StateKeyLaboratoryofUltrasoundEngineeringinMedicineCo-FoundedbyChongqingandtheMinistryofScienceandTechnology,CollegeofBiomedicalEngineering,ChongqingKeyLaboratoryofBiomedicalEngineering;ChongqingMedicalUniversity,Chongqing,China)

High intensity focused ultrasound as a non-invasive treatment, has become a mature technology in the treatment of uterine fibroids.Microbubble contrast agent has an important clinical value in HIFU for treatment of uterine fibroids. This is a review about the application of microbubble contrast agent in HIFU for treatment of uterine fibroids, involving the preoperative examination and assessment, the enhancement during surgery and effcicacy evaluation.

high intensity focused ultrasound(HIFU); Uterine fibroids; microbubble contrast agent

2011年高等學(xué)校博士學(xué)科點(diǎn)專向科研基金聯(lián)合資助項(xiàng)目(課題號(hào)：20115503110014)；十二五國(guó)家科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目(課題號(hào)： 2011BAI14B01)

唐曉旭(1990～)，女，碩士，研究方向：良惡性腫瘤的微創(chuàng)診斷及治療、超聲診斷及治療。

R 711.74

A

1673-6575(2014)06-0751-04

10.11864/j.issn.1673.2014.06.26

2014-09-03

2014-11-15)