IgA腎病臨床表現(xiàn)、發(fā)病機制及診治進展

劉景鐸

專家論壇

IgA腎病臨床表現(xiàn)、發(fā)病機制及診治進展

劉景鐸

IgA腎病; 腎病綜合征; 腎小球腎炎；蛋白尿

IgA腎病(IgA nephropathy, IgAN)是一種世界性的常見腎小球腎炎[1]，主要特征是免疫球蛋白A(immune globulin A, IgA)沉積在腎小球系膜區(qū)，并引發(fā)腎病。1968年，Berger首先描述本病，故又稱Berger病[2]?；?3 519份腎活檢結果的統(tǒng)計，在我國IgAN發(fā)病率約占原發(fā)性腎小球疾病的45.26%[3]。遺傳、環(huán)境和地域與發(fā)病的關系尚在進一步研究中[4]。

1 臨床表現(xiàn)

1.1 主要表現(xiàn) IgAN有多種病理表現(xiàn)，因此在臨床特點上區(qū)別很大，但主要有兩個特點：血尿和蛋白尿[5]。

1.1.1 血尿 肉眼血尿時，尿液呈紅色或深茶色，有一種煙霧樣的混濁感。當將尿液排入便器后，由于被水稀釋，只表現(xiàn)為尿色變深，讓人以為是“上火”，或飲水不足的結果。雖然肉眼血尿看起來更為可怕，但其預后卻可能好于持續(xù)性鏡下血尿。肉眼血尿可能反復，間隔時間從數(shù)月到數(shù)年不等，并且隨著時間的推移，間隔時間逐漸延長。一些人在疾病開始時并無肉眼血尿，但可在呼吸道，偶爾在胃腸道感染、劇烈運動及接種疫苗后發(fā)生。血尿的持續(xù)時間也各不相同，多數(shù)情況下僅數(shù)天。

1.1.2 蛋白尿 是IgAN的另一種主要表現(xiàn)。由于炎性細胞釋放正電荷酶的關系，毛細管壁帶電狀態(tài)轉為中性，腎毛細血管壁對蛋白質分子排斥力減弱，因而可增加蛋白漏入尿液的機會。許多IgAN患者，尤其是一些兒童，只有輕度到中度的蛋白尿。蛋白尿還分為選擇性和非選擇性，前者指只含有一定分子量的蛋白質，后者指同時含有多種分子量的蛋白質。選擇性蛋白尿患者，特別是白蛋白含量很高的蛋白尿患者，其預后要好于非選擇性蛋白尿患者。有許多腎小球疾病，在一開始就常常有明顯的蛋白尿。如同血尿一樣，它也可在呼吸道或其他感染性疾病，甚至在情緒變化之后發(fā)生。在IgAN病程中，尿蛋白丟失增多，特別是持續(xù)地增多，通常提示預后不好。如果蛋白質的丟失量很大，如超過3 g/d，便可激發(fā)“腎病綜合征”。

1.2 附帶表現(xiàn) 以前人們一直認為，IgAN患者除了尿檢異常外，并沒有其他的癥狀。其實，除了一般與腎相關的特征外，患者還可有一些附帶的表現(xiàn)，遺憾的是文獻中卻少有相應的描述。

1.2.1 疲勞感 多數(shù)患者會有疲勞感，有時還可能相當嚴重。還可有咽痛、頭痛、呼吸困難、食欲缺乏，皮膚干燥、蒼白，以及身體軟弱等。這種不適和明顯疲勞，可以持續(xù)幾天，或者更長的時間。

1.2.2 流感樣癥狀 在IgAN病程中，出現(xiàn)肉眼血尿時可伴有流感樣癥狀?；颊吒械街苌聿贿m(酸軟和嗜睡)、微熱、腰痛和肌肉疼痛。有的患者雖有以上所有癥狀，但卻不伴血尿。肉眼血尿和蛋白尿的發(fā)生可能同感冒有關，也可能僅僅是睡眠不足所致，也可能找不到明顯的誘因。

1.2.3 變態(tài)反應 在IgAN發(fā)病過程中，常摻雜著變態(tài)反應。不少患者易發(fā)生瘙癢，皮膚大面積的尋麻疹，這可能與IgA沉積有關。IgAN患者對藥物出現(xiàn)異常反應的情況也常見，一些患者可能在服藥后1 h內從“健康”狀態(tài)轉向“疾病”狀態(tài)。

2 發(fā)病機制

2.1 IgAN的形成 IgA是一種能對抗感染的蛋白質，當它沉積在腎組織后即可以引起腎血管的紅細胞和蛋白質漏入尿液。在經(jīng)過10～20年，由于腎組織不斷地受到損害，即可發(fā)展成完全性腎衰竭。學者們將IgAN看成是一種免疫復合物介導的，或者是一種免疫源性的疾病。這就意味著，雖然免疫功能紊亂并不直接引發(fā)疾病，但卻在其發(fā)生、發(fā)展中起一種特殊作用，最終會造成彌漫性腎小球炎性反應，即形成IgAN[6]。

患者體內的抗體會鎖定在病毒和其他外來細胞的表面上，產(chǎn)生一種被稱為免疫復合物的抗原抗體聚合體，后者會針對患者的身體發(fā)起攻擊。如果免疫復合物未能如期地被肝臟和其他器官所清除，它們就只能存在于血液當中，并被截留在腎小球上。這時，巨噬細胞和其他的相關細胞，會朝著有免疫復合物吸附區(qū)域奔去，并釋放出對細菌和病毒有殺傷作用的酶和氧自由基。值得注意的是，上述釋放物同時也會損傷正常腎臟組織。集中截留的免疫合成物還可刺激所在區(qū)域的細胞，使其產(chǎn)生過多的細胞基質?；|環(huán)繞在細胞周圍，對組織細胞起到支持作用。在免疫反應期間，釋放出的炎性化學物質可增加腎小球毛細血管壁的通透性，引起毛細血管內血液的蛋白質和纖維蛋白素原的漏出，后者對血液的凝固過程有著決定性的作用，并可存在于被稱為“新月體”的腎病變中，新月體最終會形成瘢痕，進而阻止腎小球病變的好轉。

2.2 IgAN的發(fā)展 IgAN系膜中的IgA沉積并非不可消退。曾有人誤將一個IgA的病腎移植給了一個并無IgAN的患者，后來卻發(fā)現(xiàn)沉積于病腎系膜中的IgA消失了，并伴有臨床表現(xiàn)緩解，說明患者全身免疫狀態(tài)可以影響病腎IgA沉積狀態(tài)[7]。IgAN的進展速度通常不快，每年腎小球濾過率下降通常只有1～ 3 ml/min，因而短期內血清肌酐不會升高。值得注意的是，由于肌酐在腎功能的判斷上并不是一項靈敏的指標，所以正常和穩(wěn)定的血肌酐結果，并不能代表IgAN病情的穩(wěn)定。據(jù)報道,持續(xù)蛋白尿和血清肌酐水平正常，或接近正?；颊?3例，5年后重復進行腎活檢，發(fā)現(xiàn)有14例出現(xiàn)完全的臨床緩解，但病理上并無改善[8]。

IgAN的發(fā)病同機體的免疫反應或在清除免疫復合物方面的遺傳功能缺陷有關。當然，這些缺陷本身并不會直接引發(fā)疾病，還需要一定類型的抗原，比如外源性的細菌(鏈球菌)、病毒(流感病毒)；或內生性、由自身所產(chǎn)生的抗原。在IgAN患者的家庭同時有IgAN的情況雖然不多，然而患有免疫介導性疾病，如銀屑病、哮喘、某些腹瀉病，尤其是在使用過免疫抑制藥，如腎上腺皮質激素治療過的患者中，常?？赡苷T發(fā)腎病。

3 診治進展

3.1 診斷進展 如果尿中的紅細胞在顯微鏡下是變形的，則足以提示血尿同腎小球疾病間有著密切的關系。在多數(shù)情況下，醫(yī)師會首先想到鏈球菌感染后腎小球腎炎，后者同IgAN的表現(xiàn)十分相似，但它們不同于IgAN，因為在多數(shù)情況下，此類疾病有希望自行痊愈或治愈。為了做出IgAN的診斷，往往要進行多種檢查，包括血常規(guī)、血尿素氮、血肌酐及抗鏈球菌滴度，有時還可能要檢測腎功能，即“肌酐清除率”試驗，以幫助除外鏈球菌感染后腎小球腎炎。在診斷上同IgAN關系密切的還有過敏性紫癜，它主要特點是存在系統(tǒng)性小血管炎，特征是小血管的IgA沉積，主要影響皮膚、關節(jié)、腸道和腎臟。過敏性紫癜腎炎也有系膜區(qū)IgA沉積的特點，因此可能與IgAN在組織學上難以區(qū)分，但可通過收集臨床和實驗室證據(jù)加以分析，一般不難鑒別。

有醫(yī)師強調一定要做腎活檢，否則就不能收住院?，F(xiàn)在認為，如果病情并不嚴重，未必一定要立即做腎活檢。當然，為了能準確地掌握病情，定期隨訪很有必要。在病情相當嚴重的情況下，要推薦腎活檢，因為只有憑借在光學、電子和免疫熒光顯微鏡下檢查活檢的結果，才是確診IgAN的最客觀的依據(jù)。從理論上說，腎組織檢查結果可影響治療選擇，遺憾地是，在實際應用中情況并不理想。只有通過腎活檢結果，才可發(fā)現(xiàn)腎小球系膜區(qū)IgA的沉積情況、腎組織損害的嚴重程度，以及受到損害的性質和范圍。這些均是決定預后的重要依據(jù)，而且多是非腎活檢就無法獲得的信息。腎活檢還可能發(fā)現(xiàn)系膜增生情況。毛細血管網(wǎng)包繞在系膜的周圍，因此腎小球系膜對毛細血管網(wǎng)起支持作用；系膜區(qū)基質過度增多，可使系膜區(qū)增寬；病變可以是灶性的，視野里病變呈散在分布，因此病變只影響少數(shù)腎小球。但病變也可以是節(jié)段性的，可影響單個腎小球中的一部分，但卻可彌散發(fā)生于多個腎小球。檢查結果越嚴重，特別是尿蛋白越多，臨床狀態(tài)就越嚴重。

3.2 治療進展 目前并沒有特效治療措施， 但可以針對以下三方面安排治療：(1)疾病的嚴重程度，特別是依據(jù)腎活檢結果；(2)蛋白尿的嚴重程度，24 h尿蛋白≥2 g時需要治療；(3)肌酐清除率，如果<70 ml/min一般要進行治療。由于IgAN中受到損害的腎小球很難恢復病前狀態(tài)，所以治療目標通常是延緩病情發(fā)展，避免發(fā)生新的并發(fā)癥。

3.2.1 控制血壓 IgAN最常見的并發(fā)癥是高血壓。高血壓不僅能損害腎臟，而且還關系到患者健康，甚至生命。如果患者發(fā)生了嚴重且不易控制的高血壓，強烈地提示IgAN本身病情有了急劇地進展，腎小球毛細血管內壓增高及整個腎血管張力可能過高，說明對高血壓的治療已刻不容緩。

對于一般的高血壓，通過減少體重、低脂飲食和經(jīng)常運動，常常能有效地緩解。然而，治療這類腎性高血壓，常常需要試用好幾種藥物，才能為患者制定一個適合的治療方案。

血管緊張素轉換酶抑制藥(ACEI)和血管緊張素受體阻滯藥(ARB)，如依拉普利、雷米普利，是可供選擇的兩種類型的抗高血壓藥物。兩種藥物均可通過阻止血管緊張素的生成，幫助保持腎小球基底膜的完整性，阻止蛋白漏出，因而能減少尿蛋白生成。此外，這些藥物還可阻止系膜細胞過度增生，進而減緩腎組織瘢痕進程及減輕病變嚴重程度。

有醫(yī)師甚至主張在患者出現(xiàn)高血壓之前，作為一種預防性的治療方法，開始使用小劑量ACEI[9]。如果采用這樣的用法，一定要小心掌握藥量，以避免血壓過低。目前尚不清楚，ACEI對小兒患者的長期療效。在使用此類藥的過程中，如感到咽癢，甚至咳嗽，這可能是藥物不良反應。孕婦不應采用此類藥物，以免傷害胎兒。

美國新近的高血壓治療指南提出，不要對同一患者聯(lián)合應用ACEI和ARB[10]。有幾個臨床研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應用ACEI或ARB時會產(chǎn)生更多的不良反應，如血鉀過高、低血壓和腎損害，且與單用ACEI比，并不能改善預后,卻可增加不良反應，以至需要對患者進行緊急透析治療。有時在用上述藥物控制高血壓的同時，可并用鈣通道阻滯藥，而利尿藥可能是治療作用最小的一類藥物。

3.2.2 免疫抑制藥 對一些病情嚴重的患者，可能需要靜脈大劑量應用甲潑尼龍“沖擊療法”。但對輕癥患者通常主張口服皮質類固醇類藥物，如潑尼松，以穩(wěn)定腎小球基底膜，阻止大分子蛋白質通過。一般每日清晨或隔日清晨一次性服用潑尼松，以使其不良反應最小化。

不幸的是，潑尼松并不是對每例患者都有效，更不能證明其長期療效，而長期應用潑尼松類藥物卻可導致嚴重不良反應，如骨損害(壞死)、肢體的肌肉力量減弱、消化性潰瘍、糖尿病，或增加發(fā)生感染、白內障及痤瘡的可能性，還可出現(xiàn)體重增加、精神癥狀、“滿月臉”等。此外，免疫抑制藥能激活處于休眠狀態(tài)的病菌或病毒，因此用潑尼松或免疫抑制藥之前，都要一定要確認無結核病和病毒感染的跡象。

腫瘤化療細胞毒劑(如環(huán)磷酰胺)，一些在器官移植中用于防止排斥反應的藥物(如咪唑硫嘌呤和環(huán)孢素等)，都有很強的免疫抑制作用，因而有時也用于治療IgAN。還有嗎替麥考酚酯(免疫抑制藥)現(xiàn)在也被用于治療IgA腎病。

3.2.3 治療高脂血癥 腎疾病常伴有高脂血癥，因此患者要改變飲食習慣，采取低脂飲食，甚至使用降脂藥物。在預防心臟病方面，減少膽固醇水平很重要，因為膽固醇水平增高時可加速IgAN的進展[11]，損傷腎系膜，發(fā)生脂質沉積，進而導致腎小球瘢痕形成。他汀類降血脂藥物可引起肝臟損害、記憶損失和橫紋肌溶解等不良反應，嚴重時甚至可危及生命。這些情況雖然要加以注意，但在必要時如果應用得當，患者照樣可受益。

3.2.4 血漿置換 是一項將血漿與血液有形成分分離的技術，在日本廣泛用于治療免疫復合物介導的疾病，這其中就包括IgAN，但在其他國家尚未完全肯定它的療效。球蛋白對免疫力至關重要，血漿置換清除球蛋白可使患者抵抗力下降，更容易發(fā)生一些嚴重疾病。另外，血漿置換時由于凝血因子被清除，可導致凝血功能障礙，以至外傷后可能出現(xiàn)嚴重出血。值得一提的是，對急進性IgAN，血漿置換可能有一定療效，但此種療效維持時間一般不會太久。

3.2.5 腭扁桃體切除 適用于易于發(fā)生咽峽部感染的患者，但是尚沒有證據(jù)證明腭扁桃體切除后能延緩IgAN病程。當然，腭扁桃體的慢性感染也可通過非外科手段治療。筆者在這方面持肯定的態(tài)度，因為它的確治愈了一些用其他方法無效的IgAN。在長期的研究中,發(fā)現(xiàn)接受腭扁桃體切除術患者的尿檢，比沒有行腭扁桃體切除術患者的結果有明顯改善，認為腭扁桃體在IgAN的發(fā)病中起著重要的作用,說明腭扁桃體切除術對伴慢性腭扁桃體炎的IgAN患者可能是可行的治療方法[12]。

3.2.6 其他方法 由于腎小球毛細血管中血小板過度聚集也是損壞腎小球的有害因素，所以一些抗凝藥(華法林)和血小板抑制藥(雙嘧達莫片)，也曾被用于治療腎病，但通常與其他藥物聯(lián)合應用，因此很難評估其療效。魚油含Omega-3脂肪酸，可以延緩腎臟損害，因此輕癥IgAN患者可以口服。魚油富含二十碳五烯酸，因為它有抗炎作用，并可能降低三酸甘油脂和膽固醇，因而可以從標準的小劑量(3 g/d)開始應用。維生素E能降低尿蛋白量，但在治療血尿上可能意義不大。雖然苯妥英能減少IgAN延緩疾變活動，并糾正某些免疫學上異常，但對腎病損并沒有價值，因而建議不用此藥物。

[1] 畢增祺，李學旺，何祖根, 等. IgA 腎病 40例臨床病理分析[J]. 中華內科雜志, 1984，23(2)：136-139.

[2] Berger J，Hinglais N. Les Depots intercapillaires d'IgA-IgG [J]. J Urol,1968,73: 694-695.

[3] Li L S, Liu Z H. Epidemiologic data of renal diseases from a single unit in China: analysis based on 13 519 renal biopsies [J]. Kidney Int, 2004, 66(3): 920-923.

[4] Geddes C C, Rauta V, Gronhagen-Riska C,etal. A tricontinental view of IgA nephropathy [J]. Nephrol Dial Transplant, 2003, 18(8): 1541-1548.

[5] Donadio J V, Grande J P. IgA nephropathy[J]. N Engl J Med, 2002，347: 738-745.

[6] Rifai A, Millard K. Glomerular deposition of immune complexes prepared with monomeric or polymeric IgA[J].Clin Exp Immunol,1985, 60(2):363-368

[7] Cuevas X, Lloveras J, Mir M,etal. Disappearance of mesangial IgA deposits from the kidneys of two donors after transplantation[J]. Transplant Proc, 1987, 19 (1 Pt 3): 2208-2209.

[8] Alamartine E, Sabatier J C, Berthoux F C. Comparison of pathological lesions on repeated renal biopsies in 73 patients with primary IgA glomerulonephritis: value of quantitative scoring and approach to final prognosis [J]. Clin Nephrol, 1990, 34(2): 41-45.

[9] Maschio G, Cagnoli L, Claroni F,etal. ACE inhibition reduces proteinuria in normotensive patients with IgA nephropathy: a multicentre, randomized, placebo-controlled study[J]. Nephrol Dial Transplant, 1994, 9(3): 265-269.

[10] James P A, Oparil S, Barry L.etal. 2014 evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults[J]. JAMA, 2013, 311(5): 507-520.

[11] Syrjanen J, Mustonen J, Pasternack A. Hypertriglyceridaemia and heperuricaemia are risk factor for progression of IgA nephropathy [J]. Nephrol Dial Transplant, 2000, 15(1): 34-42.

[12] Liu Y, Liu H, Tu X,etal. Study of tonsillectomy for IgA nephropathy patients: short- and longer-term observation[J]. Int Urol Nephrol, 2013, 23(11): 982-986.

(2014-03-06收稿 2014-03-28修回)

(責任編輯 武建虎)

劉景鐸，本科學歷，主任醫(yī)師，E-mail: jingdliu@sina.com

100036北京，空軍總醫(yī)院腎內科

R692.3