結(jié)締組織相關(guān)性胃腸疾病研究現(xiàn)狀

呂 健 殷曉星 馬保金,2

上海市靜安區(qū)中心醫(yī)院 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院靜安分院普外科1(200040) 復(fù)旦大學(xué)華山醫(yī)院普外科2

結(jié)締組織是細(xì)胞附著、移動(dòng)、增生、分化和發(fā)揮細(xì)胞特殊功能的骨架[1]。研究發(fā)現(xiàn)某些便秘和假性腸梗阻患者結(jié)腸固有肌層內(nèi)網(wǎng)狀纖維組織全部或部分消失，可能是結(jié)腸蠕動(dòng)遲緩或不蠕動(dòng)的主要原因[2]，并將這種獨(dú)立于腸神經(jīng)系統(tǒng)病變的固有肌層結(jié)締組織發(fā)育不良或萎縮稱為結(jié)腸結(jié)締組織病(desmosis coli, DC)，推測(cè)其可能是成年便秘的常見原因[2-3]。此外，全身性結(jié)締組織病膠原纖維增生所致的胃腸纖維化和肌化亦可嚴(yán)重影響胃腸功能[1-4]。國(guó)際胃腸病理工作組將胃腸缺乏結(jié)締組織網(wǎng)狀支撐歸類于原發(fā)性肌病范疇[5]。腸結(jié)締組織纖維的丟失可作為缺血性肌病的間接指標(biāo)[6]，影響腸神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)腸肌的調(diào)控[7]。本文就結(jié)締組織相關(guān)性胃腸疾病的研究現(xiàn)狀作一綜述。

一、腸道網(wǎng)狀結(jié)締組織形態(tài)特征

1932年，Goerttler發(fā)現(xiàn)腸結(jié)締組織網(wǎng)對(duì)腸肌運(yùn)動(dòng)有重要調(diào)節(jié)作用，但該觀點(diǎn)未引起重視。1998年，Meier-Ruge[7]將穿插于腸環(huán)肌和縱肌內(nèi)的網(wǎng)篩狀結(jié)締組織稱為腱樣結(jié)締組織網(wǎng)(tendon-like connective-tissue net, TCTN)，而將層狀分布于腸環(huán)肌和縱肌間伴隨肌間神經(jīng)叢者稱為結(jié)締組織肌間叢層(connective-tissue plexus layer, CTPL)。推測(cè)前者與誘導(dǎo)腸蠕動(dòng)有關(guān)，后者類似骨骼肌的附著點(diǎn)，環(huán)縱兩肌植根于其中，使肌間具有滑動(dòng)能力[2]。有研究認(rèn)為CTPL對(duì)腸蠕動(dòng)的作用更為重要[3]。但Meier-Ruge等[8]證實(shí)不蠕動(dòng)綜合征患者結(jié)腸固有肌層中完全缺乏TCTN，且CTPL發(fā)育不良。而蠕動(dòng)遲緩綜合征兒童的腸肌中未見CTPL，但在環(huán)肌和縱肌內(nèi)散在部分發(fā)育的TCTN，接近肌間叢方向漸消失。說明僅缺乏CTPL時(shí)引發(fā)蠕動(dòng)遲緩綜合征，而固有肌層內(nèi)TCTN的異常破壞了腸肌的力學(xué)，為腸動(dòng)力異常的另一原因。結(jié)腸再生不良性結(jié)締組織病是腸道原發(fā)性慢性蠕動(dòng)遲緩綜合征的主要原因[7]。CTPL兩側(cè)的腸平滑肌(腸縱肌和環(huán)肌)呈對(duì)立性運(yùn)動(dòng)。即同一截面環(huán)肌收縮的同時(shí)縱肌呈舒張狀，反之亦然。因此腸蠕動(dòng)是CTPL兩側(cè)平滑肌在CTPL的滑動(dòng)過程[6]。腸結(jié)締組織抗拉負(fù)荷時(shí)有隨動(dòng)能力，結(jié)腸最大擴(kuò)張度受穩(wěn)定的結(jié)締組織網(wǎng)片限制，中斷的結(jié)締組織網(wǎng)常引發(fā)成人巨結(jié)腸癥[7]。

腸壁結(jié)締組織以Ⅲ型膠原為主，固有肌層的結(jié)締組織纖維由平滑肌產(chǎn)生。糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)可促使膠原交聯(lián)，改變膠原結(jié)構(gòu)和生理特性。Li等[9]的實(shí)驗(yàn)顯示，以葡萄糖降解產(chǎn)物甲基乙二醛(MGO)處理大鼠尾腱束后，松馳應(yīng)力明顯減少，而屈服應(yīng)力和終極破壞應(yīng)力明顯增加；膠原纖維動(dòng)力學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，MGO處理后纖維滑動(dòng)明顯減少，而代償性增加了纖維延伸。說明AGEs可引起組織黏度的丟失，影響基質(zhì)水平的纖維-纖維滑動(dòng)。對(duì)組織損傷、機(jī)械調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)和基質(zhì)成形有重要意義。

二、DC臨床類型

1. 發(fā)育不良性(原發(fā)性)DC：發(fā)育不良性DC是罕見的先天性疾病。研究顯示胚胎早期腸道腱性結(jié)締組織發(fā)育與固有肌層發(fā)育同時(shí)啟動(dòng)[2]。腸壁環(huán)肌和縱肌于胚胎第9～12周發(fā)育完成，平滑肌合成腸結(jié)締組織的先天性不足是原發(fā)性DC的原因之一。小結(jié)腸巨膀胱伴腸道不蠕動(dòng)綜合征是典型的發(fā)育不良性DC，由腸平滑肌合成CTPL先天性缺陷引起。患者腸固有肌層缺乏結(jié)締組織網(wǎng)，但腸神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育良好。腸結(jié)締組織病變可累及直腸、升結(jié)腸、小腸和胃，甚至膀胱[3，7]。發(fā)育不良性DC確診需行包括乙狀結(jié)腸至盲腸以及小腸的全層活檢和結(jié)締組織染色[6]。先天性結(jié)締組織發(fā)育不良綜合征如Ehlers-Danlos綜合征(EDS)可導(dǎo)致代謝性平滑肌缺陷，誘發(fā)完全性原發(fā)性DC[10]。而神經(jīng)節(jié)病變與膠原網(wǎng)受損無關(guān)[2]。

2. 萎縮性(繼發(fā)性)DC：萎縮性DC較常見。特發(fā)性巨結(jié)腸可能與進(jìn)行性慢性便秘和蠕動(dòng)遲緩綜合征相關(guān)[10]。組織活檢顯示萎縮性DC固有肌層CTPL以及縱肌和部分環(huán)肌內(nèi)TCTN萎縮。以CTPL萎縮為主，僅結(jié)腸帶區(qū)包含中斷的CTPL時(shí)稱為不完全性DC。殘存的結(jié)腸蠕動(dòng)可能來自結(jié)腸帶區(qū)。局灶性DC主要由炎癥引起，壞死性回腸炎或空腸炎伴固有肌層白細(xì)胞浸潤(rùn)亦可引起膠原結(jié)構(gòu)的局灶性萎縮?？肆_恩病(CD)和憩室炎時(shí)固有肌層病理性炎癥釋放的酶(如膠原酶)可消化腸壁結(jié)締組織[6]。X線照射和壞血病亦可引發(fā)類似變化。但更多的可能是結(jié)腸慢性擴(kuò)張引起代謝性平滑肌缺陷和腸肌固有層結(jié)締組織溶解。慢性便秘中可見一系列繼發(fā)性損害，包括升結(jié)腸CTPL明顯萎縮，甚至消失或縱肌瘢痕化[3]。萎縮性DC的臨床特征為長(zhǎng)期慢傳輸型便秘。確診需腹腔鏡輔助的結(jié)腸全層活檢結(jié)果[6]。

三、全身結(jié)締組織疾病與胃腸受累

1. 遺傳性結(jié)締組織病(hereditary connective tissue disorder, HCTD)：EDS為典型的HCTD，與編碼膠原蛋白和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白聚糖合成酶的基因突變相關(guān)[11]。大多數(shù)HCTD累及胃腸系統(tǒng)，如Marfan綜合征[12]、EDS、成骨不全或良性關(guān)節(jié)過度活動(dòng)(joint hypermobility, JHM)[13]、單純大皰性表皮松解癥等[14]。HCTD以JHM和功能性軀體綜合征(functional somatic syndromes, FSS)為特征，主要由胃腸附著組織松馳和內(nèi)臟下垂或疝，以及腸動(dòng)力不足和結(jié)構(gòu)異常引發(fā)。依據(jù)Villefranche標(biāo)準(zhǔn)，EDS可分為JHS、EDS-HT、無癥狀JHM和無癥狀無JHM“攜帶者”，其中EDS-HT型是最常見的HCTD[11]。

EDS類型的差異與編碼Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ型膠原的基因突變位點(diǎn)不同相關(guān)。傳統(tǒng)EDS含有編碼Ⅴ型膠原的基因(COL5A1和 COL5A2)突變，>95%的血管型EDS患者顯示編碼Ⅲ型膠原的基因(COL3A1)發(fā)生突變[11]。目前已發(fā)現(xiàn) COL3A1基因突變超過250種[15]。編碼Ⅰ型膠原的基因(COL1A1和COL1A2)突變與關(guān)節(jié)松弛型和血管破裂型相關(guān)。PLOD1編碼的賴氨酸羥化酶1可影響Ⅰ、Ⅱ型膠原的賴氨酸羥基化。ADAMTS2基因編碼清除N-肽的N蛋白酶，與Ⅰ型膠原成熟相關(guān)。TNXB突變引發(fā)Tenascin-X缺乏型EDS患者中，肌肉組織中Ⅵ型膠原表達(dá)減少；動(dòng)物模型可見 COL6A1、COL6A2和COL6A3 mRNA表達(dá)明顯減少。這些基因突變也可引發(fā)與EDS特征相似的Bethlem肌病和Ullrich先天性肌營(yíng)養(yǎng)不良[11]。TNXB是不編碼膠原或膠原修飾酶的EDS基因，但可編碼大量細(xì)胞外基質(zhì)糖蛋白如Tenascin-X。這些糖蛋白表達(dá)于真皮、骨骼肌結(jié)締組織、心臟和血管。Tenascin-X涉及膠原沉積和交聯(lián)的調(diào)節(jié)，缺乏時(shí)影響彈力纖維的長(zhǎng)度。完全缺乏時(shí)表現(xiàn)為傳統(tǒng)EDS[16]。

EDS-HT型EDS時(shí)胃腸受累可導(dǎo)致慢性便秘、食管裂孔疝、CD、大便失禁、排便功能異常和功能性腸病等疾病，其范圍超過了功能性腸病羅馬Ⅲ分類[11]。>50%的EDS-HT患者伴心理、情緒或植物神經(jīng)紊亂[15]。其他類型EDS可發(fā)生與膠原代謝相關(guān)的腹股溝疝和膈疝、二尖瓣脫垂、Zenker憩室[12]、腸氣囊腫破裂[17]、乙狀結(jié)腸穿孔[18]。EDS-HT患者乳糜瀉發(fā)生率增高，可能涉及異常的免疫系統(tǒng)功能[11]。

2. 自身免疫性結(jié)締組織病(autoimmune-connective tissue disease, ACTD)：某些免疫介導(dǎo)的胃腸疾病與抗膠原抗體相關(guān)[19]。風(fēng)濕是炎癥性腸病(IBD)最常見的腸外表現(xiàn)。切除結(jié)腸后腸病性脊柱關(guān)節(jié)炎癥狀緩解。在耶爾森菌腸炎、志賀菌或沙門菌腸炎和鼠傷寒感染后的反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)中發(fā)現(xiàn)細(xì)菌抗原?？死撞痰概cHLA-B27之間以及克雷伯菌支鏈淀粉酶與Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型膠原之間亦可見類似情況[20]。最近Ghosh等[21]從腸出血性大腸桿菌O157:H7中克隆出2種膠原樣蛋白，具有脊椎動(dòng)物膠原特征。腸病性皮膚-關(guān)節(jié)綜合征是免疫介導(dǎo)的腸病，最常見的皮膚表現(xiàn)是結(jié)節(jié)性紅斑。胃腸炎癥可產(chǎn)生與獲得性大皰性表皮松解癥相關(guān)的抗Ⅶ型膠原NC1區(qū)的自身抗體[22]。ⅩⅦ型膠原是大皰性皮膚疾病的主要抗原?？鼓I小球基底膜抗體可識(shí)別Ⅳ型膠原NC1區(qū)。閉塞性細(xì)支氣管炎綜合征與抗Ⅴ型膠原的細(xì)胞免疫相關(guān)[19]。免疫攻擊可使IBD患者腸組織的膠原分解產(chǎn)物PGP增加，后者的中性粒細(xì)胞趨化作用可加重腸道炎癥[23]。免疫系統(tǒng)的激活和促炎因子的產(chǎn)生加劇了腸損傷的惡性循環(huán)[24]。

除腸道微生物和膠原免疫反應(yīng)外，受損的細(xì)胞成分如DNA、RNA、ATP、高遷移率蛋白1、尿酸、ECM碎片和各種細(xì)胞因子亦可發(fā)揮損傷相關(guān)性膜蛋白作用[24]。混合性結(jié)締組織病(mixed connective tissue disease, MCTD)時(shí)可見高滴度的抗U1小核抗RNP抗體[25]。95%以上的系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)患者抗核抗體陽(yáng)性[4]。與HCTD不同，ACTD以自身免疫性炎癥和FSS為特征。相當(dāng)數(shù)量的ACTD可見胃腸受累，MCTD時(shí)胃腸受累可達(dá)66%～74%。常見ACTD均有明確胃腸表現(xiàn)，如SLE、系統(tǒng)性硬化癥(SSc)、多發(fā)性肌炎/多發(fā)性皮肌炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、Sj?gren綜合征和其他纖維化綜合征(嗜酸性筋膜炎、帶狀硬皮病、全身性硬皮病、硬化性黏液水腫、腎源性系統(tǒng)性纖維化)以及Raynaud病[25-26]。值得注意的是，HCTD和ACTD均有FSS表現(xiàn)以及某些胃腸癥狀重疊，如食管功能異常、吞咽困難、食管動(dòng)力異常和反流病、食管括約肌壓力減低，遠(yuǎn)端蠕動(dòng)流減少。甚至腦脊液和血清抗-U1-RNP抗體陽(yáng)性的MCTD患者中有較高比例的神經(jīng)精神癥狀[25]。上述應(yīng)是診斷功能性胃腸病的必須考慮因素。

四、腸結(jié)締組織纖維化和肌化

SSc的研究發(fā)現(xiàn)除肝、肺、腎纖維化外胃腸是受累嚴(yán)重的內(nèi)臟器官[27]。目前已將胃腸受累作為SSc分類的候選指標(biāo)之一[26]。約1/3的SSc有便秘、腹瀉或大便失禁。95%以上的患者抗核抗體陽(yáng)性。過去對(duì)SSc胃腸受累的研究集中于腸神經(jīng)功能變化和平滑肌丟失伴進(jìn)行性纖維化[4]。近年發(fā)現(xiàn)分泌膠原的腸道成肌纖維細(xì)胞與成纖維細(xì)胞和腸平滑肌細(xì)胞有許多相似性，腸平滑肌細(xì)胞可由成纖維細(xì)胞分化[1]。有研究證實(shí)慢性炎癥可誘導(dǎo)腸上皮細(xì)胞和黏膜微血管內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為間質(zhì)細(xì)胞，促進(jìn)IBD相關(guān)性纖維化[28]。Thoua等[27]的轉(zhuǎn)基因TβRⅡ△k-fib小鼠SSc模型顯示成纖維細(xì)胞特異性TGF-β信號(hào)紊亂；光鏡下黏膜或平滑肌無明顯變化，但黏膜、黏膜下層和肌層膠原沉積增多；未見組織損傷和炎細(xì)胞浸潤(rùn)的證據(jù)，與肺組織纖維化病理類似；腸肌間神經(jīng)叢和黏膜下叢神經(jīng)細(xì)胞數(shù)量或類型無明顯變化；結(jié)腸收縮力明顯減弱，纖維化和膠原沉積可能影響平滑肌功能，也可能破壞了神經(jīng)傳導(dǎo)通路；小腸未發(fā)現(xiàn)這種自發(fā)性纖維化。小腸嚴(yán)重受累時(shí)可發(fā)生假性腸梗阻伴腸袢擴(kuò)張。SSc伴嚴(yán)重胃腸受累者5年死亡率超過50%[4]。

CD狹窄段以Ⅲ型膠原增多和纖維化為主，而潰瘍或穿孔處Ⅲ型膠原減少，類似Ⅳ型EDS時(shí)的Ⅲ型膠原缺乏。CD結(jié)締組織變化包括脂肪組織包裹、纖維化、平滑肌增生、神經(jīng)細(xì)胞和血管異常。脂肪包裹見于80%的小腸和64%的結(jié)直腸標(biāo)本。脂肪組織變化與細(xì)胞因子的釋放、間葉組織的激活和增生有關(guān)。增生的脂肪組織中可見大量巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤(rùn)，炎癥區(qū)脂肪細(xì)胞與巨噬細(xì)胞可相互轉(zhuǎn)化。脂肪細(xì)胞表達(dá)和分泌某些成分與炎癥和先天免疫相關(guān)。約1/3的CD小腸標(biāo)本可見黏膜下閉塞性肌化，相應(yīng)部位黏膜易發(fā)生炎癥和潰瘍。可能與潰瘍相關(guān)性細(xì)胞譜系增生和分泌導(dǎo)致的假幽門化生有關(guān)。多數(shù)黏膜下肌化是黏膜下纖維化的并發(fā)癥，類似肺部慢性纖維化引發(fā)的結(jié)締組織肌化。黏膜下閉塞性肌化亦可促進(jìn)腸缺血性瘢痕化[1]。

五、結(jié)締組織病與胃腸穿孔

1891年，Halsted的實(shí)驗(yàn)證實(shí)在黏膜和固有肌層破裂的情況下黏膜下層仍可保持完整，推測(cè)結(jié)腸憩室與腸壁膠原纖維減少相關(guān)。黏膜下層是較強(qiáng)的抗張力組織，衰老過程中黏膜下層膠原面積減少以及構(gòu)形的變化，特別是局灶性缺乏可能易發(fā)生憩室。青少年結(jié)腸憩室涉及腸壁成分相關(guān)的遺傳因素，如Williams-Beuren綜合征(WBS)、EDS、Marfan 綜合征和囊性纖維化以及大皰性表皮松解癥，多與結(jié)締組織發(fā)育異常綜合征相關(guān)，這可能也是老年早期憩室和穿孔的高危因素[29-30]。WBS患者染色體7q11.23的微缺失可導(dǎo)致23個(gè)編碼彈力蛋白的基因(ELN)丟失[30]。結(jié)締組織變化引發(fā)全消化道管壁薄弱[12]，還可發(fā)生食管和胃憩室，甚至全身任一器官的出血和自發(fā)性穿孔。穿孔可發(fā)生于無憩室的小腸，多由腸壁血腫引起[18]。穿孔也可能與壞死性血管炎有關(guān)[31]。WBS患者憩室發(fā)生率較普通人群高3～4倍，乙狀結(jié)腸是自發(fā)性穿孔高發(fā)部位[30]。這類患者易發(fā)生醫(yī)源性結(jié)腸穿孔，臨床診療中應(yīng)特別注意。

六、結(jié)語(yǔ)

結(jié)締組織相關(guān)性胃腸疾病的研究是近年面臨的新課題。胃腸結(jié)締組織變化多樣性，膠原蛋白減少或膠原纖維增生均可不同程度地影響胃腸功能。估計(jì)相當(dāng)數(shù)量不明原因的胃腸疾病與胃腸結(jié)締組織變化相關(guān)。胃腸結(jié)締組織處于機(jī)體免疫系統(tǒng)的前沿，易受到外部以及內(nèi)部胃腸免疫系統(tǒng)細(xì)胞和自身抗體的攻擊。目前對(duì)胃腸結(jié)締組織及其疾病的認(rèn)識(shí)有限，有待進(jìn)一步深入研究。

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