癲癇與抑郁共病的研究進展

陳哲萌，丁美萍

·專家論壇·

癲癇與抑郁共病的研究進展

陳哲萌，丁美萍

1 癲癇合并抑郁的相關因素

1.1 社會心理因素癲癇患者的教育程度、就業(yè)、婚姻、社會和家庭支持、對疾病的恥辱感、經濟狀況、對生活方式及治療的自我管理能力等都是預測抑郁癥發(fā)生的重要因素。而性別、年齡及癲癇患者起病年齡是否為預測抑郁癥發(fā)生的危險因素目前尚存在爭議。

1.2 致癇灶部位、發(fā)作類型及發(fā)作頻率抑郁多見于額葉或顳葉癲癇。部分性發(fā)作尤其是復雜部分性發(fā)作較全面性發(fā)作更易合并抑郁癥。普遍認為癲癇發(fā)作程度及其所造成的活動受限是促進抑郁癥發(fā)生的重要危險因素。癲癇發(fā)作頻率與抑郁癥之間互為促進因素，癲癇發(fā)作頻率越高，抑郁的發(fā)生率越高，但也有少數(shù)學者認為兩者并無關聯(lián)。

1.3 抗癲癇藥物（AEDs）所有的AEDs均可引發(fā)精神方面的正性或負性反應。某些藥物如托吡酯、左乙拉西坦、替加賓及氨己烯酸等可能有致情感障礙的副作用，而苯巴比妥和苯妥英被證明與自殺風險有關。1.4癲癇手術癲癇手術可引起患者的大腦結構缺損，導致術后發(fā)生情感及認知障礙。顳葉切除術后出現(xiàn)抑郁癥狀更為多見。術前存在抑郁癥的患者術后發(fā)生情感障礙的概率更高，且術前抑郁病史與術后癲癇控制差相關。

2 癲癇與抑郁共病的發(fā)病機制

2.1 神經遞質和/或神經病理異常

2.1.1 下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)功能失調

HPA軸功能亢進是癲癇與抑郁癥共病的最可能的潛在致病機制之一。癲癇發(fā)作與誘使抑郁癥發(fā)作的應激性事件均可導致HPA軸功能亢進，后者及其所致的高皮質醇（CS）血癥又可促進癲癇和抑郁的發(fā)生。CS已被證實能減少結合的5-羥色胺（5-HT），而5-HT是導致抑郁的重要的神經遞質之一。引起HPA軸功能失調的可能機制：某些腦區(qū)如海馬對下丘腦促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）神經元具有抑制作用，海馬硬化和萎縮等病變使其對HPA軸的抑制作用減弱從而導致HPA軸功能亢進；而杏仁核對下丘腦CRH神經元產生直接興奮作用，杏仁核的中部延伸區(qū)本身即含有CRH神經元。因而顳葉患者由于海馬和/或杏仁核的病變更易出現(xiàn)HPA軸功能失調，而顳葉以外癲癇灶的癇樣活動也可擴散到顳葉內側結構從而促使HPA軸功能失調。此外，HPA軸

亢進所致的高CS血癥引起海馬神經元損傷，從而進一步加劇HPA軸功能失調。

2.1.2 興奮性神經遞質谷氨酸功能失調興奮性神經遞質谷氨酸功能失調對癲癇的致病作用早已被證實。而谷氨酸對抑郁的潛在致病作用的研究目前也在抑郁癥的動物模型和人類藥理學、神經病理學及影像學等方面中進行?，F(xiàn)有的數(shù)據(jù)提示抑郁癥存在有谷氨酸神經傳遞調節(jié)功能障礙，但具體機制尚未被闡明。有三個證據(jù)支持谷氨酸和抑制性神經遞質-氨基丁酸（GABA）在抑郁中的致病作用：（1）谷氨酸轉運蛋白功能障礙；（2）質子磁共振波譜（H1-MRS）和神經病理學確定抑郁患者皮質谷氨酸和GABA的濃度異常；（3）谷氨酸受體拮抗劑具有抗抑郁作用。2.1.3去甲腎上腺素（NE）和5-HT傳遞缺陷NE和5-HT是重要的抑制性神經遞質，癲癇和抑郁的患者都存在著5-HT及NE神經遞質傳遞缺陷。5-HT1A受體與癲癇和抑郁的關系都很密切。對顳葉癲癇患者各腦區(qū)5-HT1A受體結合力的研究發(fā)現(xiàn)，致癇灶同側的海馬、杏仁核、扣帶回前部、島葉、顳葉外側、對側海馬及中縫核的5-HT1A受體結合力均下降，顳葉癲癇合并抑郁的患者癲癇灶區(qū)5-HT1A受體結合力下降較非合并抑郁者更為明顯，5-HT1A受體結合力與抑郁癥的嚴重程度呈負相關。

2.2 神經影像學異常雖然還沒有證據(jù)支持使用神經影像學診斷癲癇合并精神障礙，但已有證據(jù)表明抑郁與大腦特定部位的影像學異常相關。

2.2.1 癲癇與抑郁的核磁共振（MRI）研究目前僅有少數(shù)研究評估了癲癇與抑郁的聯(lián)系。海馬異常變化已被證實與癲癇患者并發(fā)抑郁有關。早期的MRI研究發(fā)現(xiàn)顳葉癲癇患者中海馬硬化者比那些沒有海馬異常者貝克抑郁量表（BDI）評估分值要高。隨后的研究使用DSM-IV結構化臨床訪談（SCID）診斷的抑郁癥患者也發(fā)現(xiàn)海馬萎縮和抑郁相關。海馬萎縮可能是重度抑郁前的主要表現(xiàn)。杏仁核的結構異常與心境障礙更有聯(lián)系。早期的MRI研究發(fā)現(xiàn)心境障礙可出現(xiàn)雙側杏仁核的增大，尤其左側杏仁核的增大與抑郁有關。這一結果也已經在其他類似的研究中被證實。MRI的研究還證明顳葉內側和額葉結構的萎縮與嚴重抑郁癥相關。

2.2.2 癲癇與抑郁的正電子發(fā)射斷層掃描（PET）研究脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描（FDP-PET）研究發(fā)現(xiàn)，前額葉低代謝與既往抑郁癥病史相關，顳葉癲癇患者的抑郁癥也與顳葉FDP的低代謝有關。2.2.3癲癇與抑郁的磁共振波譜（MRS）研究MRS發(fā)現(xiàn)N-乙酰天門冬氨酸（NAA）的降低與該區(qū)域腦電圖上癇樣放電的增加有關。在一項31例顳葉癲癇MRS和抑郁關系的研究中發(fā)現(xiàn)海馬NAA峰的降低與抑郁癥狀的嚴重程度呈線性相關。這一發(fā)現(xiàn)表明海馬的長期過度興奮可能會對邊緣系統(tǒng)產生負面影響，導致抑郁的發(fā)生。

3 癲癇合并抑郁的診斷

目前抑郁癥的診斷主要依靠臨床。國內常用的抑郁癥診斷標準為精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第四版（DSM-IV）、國際疾病分類（ICD-10）及中國精神障礙分類與診斷標準第三版（CCMD）。為了保證臨床診斷過程的一致性和入組患者的同質性，還常使用與這些診斷系統(tǒng)相應的定式臨床訪談工具，如參照DSM-IV-TR16種軸I精神疾病制定的DSM-IVTR16種軸I障礙臨床定式檢查病人版（SCID-P）及簡明國際精神神經訪談（MINI）的訪談工具。其他的常用于抑郁患者診斷的還有他評量表如漢密爾頓抑郁量表（HMLT-D）、自評量表如貝克抑郁量表（BDI）及綜合性醫(yī)院焦慮與抑郁量表（HADS）等。但這些診斷標準是否適合于癲癇患者，近幾年來國外學者做了相關的研究。結果證實MINI作為一種短而有效的訪談式診斷量表，其情緒組分（重度抑郁發(fā)作、心境惡劣、自殺模塊）適用于癲癇患者的評估。貝克抑郁量表第2版（BDI-II）及綜合性醫(yī)院焦慮與抑郁量表抑郁部分（HADS-D）作為自評量表對癲癇患者重度抑郁診斷的特異度、敏感度均高，適合在癲癇患者中進行抑郁篩查。但也有研究認為HADSD對癲癇患者抑郁識別的敏感性低，不適合在癲癇患者中應用。

盡管上述量表有被證實能在癲癇患者中使用，但這些量表均存在費時長需經專門培訓等缺點，難以在神經內科門診或癲癇?？崎T診中作為常規(guī)篩選檢查。Gilliam等開發(fā)出了一個包含6個項目的癲癇患者抑郁篩查量表，也就是NDDI-E，該量表不受AEDs不良反應的影響，在癲癇患者中篩查抑郁障礙靈敏度特

異度均高。該量表為自評量表，完成花費時間不超過3 min，尤其適合在繁忙的神經內科及癲癇?？崎T診對癲癇患者進行抑郁障礙的常規(guī)篩查。但它僅能作為篩查工具，確診尚需經精神?？漆t(yī)生進一步診斷。

4 癲癇合并抑郁的治療

4.1 AEDs抑郁情緒可繼發(fā)于癲癇發(fā)作，治療應首先針對癲癇發(fā)作應用AEDs，但AEDs本身也能影響心境。如卡馬西平、丙戊酸鈉和拉莫三嗪可改善心境，對于合并抑郁癥的癲癇患者可優(yōu)先選擇這些藥物，此外這些藥物的停用也可能會導致抑郁的發(fā)作，這種情況下應重新使用這種AEDs或換用同樣有心境穩(wěn)定作用的AEDs。而托吡酯、左乙拉西坦、替加賓及氨己烯酸等可能有致情感障礙的不良反應，苯巴比妥和苯妥英被證明與自殺風險有關，當這些藥物應用時也可能會導致抑郁的發(fā)作，這種情況下應考慮減量或停用。如癲癇已控制良好，可考慮加用抗抑郁藥。此外，減少AEDs的用藥種類也可改善心境。

4.2 抗抑郁藥物當用于治療劑量時，選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRI）在癲癇患者中應用被證實是安全的，甚至有一些研究報道SSRI有潛在的減少癲癇發(fā)作頻率的作用。5-HT和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）也可明顯改善癲癇患者的抑郁癥狀，且對癲癇發(fā)作影響不大。故SSRI和SNRI作為癲癇患者治療重度抑郁的一線用藥是安全的。目前已知的只有4種抗抑郁藥（包括麥普替林、阿莫沙平、氯丙咪嗪和安非他酮）在治療劑量時會引起癲癇發(fā)作次數(shù)增多，其余的抗抑郁藥物相關的發(fā)作增多只有在過量使用時才會發(fā)生。癲癇患者添加抗抑郁藥治療時要注意與AEDs之間的相互作用，盡量選用低劑量且藥物相互作用少的抗抑郁藥。SSRI類藥物中舍曲林與AEDs的藥代動力學相互作用最少，可作為癲癇患者的首選，此外西酞普蘭、氟西汀及帕羅西汀均被證實可安全地應用于癲癇患者。SNRI類藥物如文拉法辛亦能緩解癲癇患者的抑郁癥狀，對SSRI治療無效的患者同樣起效，且不會加重癲癇發(fā)作。

4.3 其他治療如電休克治療，這種技術不但沒有增加癇性發(fā)作的風險，而且可以提高癇性發(fā)作閾值，因此對出現(xiàn)抑郁的癲癇患者不是禁忌。對于藥物治療失敗的難治性抑郁患者可進行電休克治療。迷走神經刺激術，可用于藥物及電休克治療效果均不佳的癲癇合并抑郁癥的患者，但其起效慢，短期內缺乏有效性，其作為嚴重抑郁癥輔助治療的潛在作用機制尚需進一步研究。經顱磁刺激療法為一種無痛、非侵入性改變大腦興奮性的治療方法，對頑固性抑郁和癲癇發(fā)作均有較好的療效，有望成為電休克治療以來最有前途的新型物理治療方法。此外如心理治療及干預也是很有必要的。

綜上所述，癲癇與抑郁有其共同的神經生物致病機制。早期識別和治療癲癇并發(fā)抑郁的患者，對提高癲癇患者的生活質量非常重要，應常規(guī)對癲癇患者進行抑郁的篩查。對癲癇合并抑郁患者其抗抑郁與抗癲癇治療同樣重要。

略，讀者需要可向編輯部索取)

10.3969/j.issn.1671-0800.2014.12.001

R742.1；R749.4

C

1671-0800(2014)12-1465-03抑郁是癲癇患者最常見的精神障礙表現(xiàn)，是癲癇患者自殺意念或自殺企圖的重要因素，嚴重影響患者的生活質量，尤其在難治性癲癇患者中，其影響甚至超過了癲癇發(fā)作頻率和發(fā)作嚴重程度。同時抑郁也能導致抗癲癇藥物不良反應和耐藥性增加，并能影響癲癇手術的療效。以往認為抑郁是癲癇發(fā)作控制不良的并發(fā)癥，但近幾年的研究表明癲癇和抑郁癥共病的發(fā)生率明顯高于普通人群及其他慢性疾病患者，且兩者間存在著雙向聯(lián)系，癲癇患者罹患抑郁癥的概率比普通人群高5～20倍，而有抑郁癥病史者罹患癲癇的概率也較普通人群高4～7倍。本文將從癲癇合并抑郁的相關因素、發(fā)病機制、診斷及治療幾方面對癲癇與抑郁共病的研究進展進行綜述，旨在提高臨床醫(yī)生的認識和重視，有利及時治療。

浙江省科技重大專項（2012C13018-4）；國家自然科學基金（81171227）

314001 浙江省嘉興，嘉興市第一人民醫(yī)院（陳哲萌）；浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院（丁美萍）

丁美萍，主任醫(yī)師，教授，博士生導師，浙江大學醫(yī)學院神經病學學位點負責人，兼任浙江省醫(yī)師協(xié)會神經內科醫(yī)師分會會長，浙江省醫(yī)學會神經病學分會前任主任委員，中華醫(yī)學會神經病學分會委員，中國醫(yī)師協(xié)會神經內科醫(yī)師分會常委，中國抗癲癇協(xié)會常務理事。Email:meipingd@163.com