尿酸轉(zhuǎn)運蛋白是治療高尿酸血癥的新靶點

張冰清，張 昀，曾學(xué)軍

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院普通內(nèi)科，北京100730)

尿酸是人體內(nèi)嘌呤代謝的終產(chǎn)物;近年來研究已證實高尿酸血癥與多種心血管事件相關(guān)。約90%的高尿酸血癥由尿酸排泄不足所致，且主要指腎臟排泄不足。腎臟排泄尿酸需多種位于腎小管上皮細胞的尿酸轉(zhuǎn)運蛋白共同協(xié)調(diào)完成，是腎臟調(diào)節(jié)體內(nèi)尿酸穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵，也是多種內(nèi)源性和外源性物質(zhì)的作用靶點。對這些轉(zhuǎn)運蛋白的深入了解，對臨床控制高尿酸血癥及其相關(guān)心血管事件具有重要意義。按照功能分類，尿酸轉(zhuǎn)運蛋白包括重吸收相關(guān)蛋白、排泄相關(guān)蛋白和骨架蛋白(表1)。

1 重吸收相關(guān)蛋白

1.1 尿酸轉(zhuǎn)運子1(urate transporter 1，URAT1)

URAT1 屬有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白(organic anion transporter，OAT)家族，編碼基因為SLC22A12。URAT1 含12 個跨膜區(qū)域，主要表達于腎臟近曲小管上皮細胞的管腔側(cè)膜，少量表達于血管平滑肌細胞和脂肪細胞［1］。

功能研究顯示，URAT1 為尿酸-陰離子交換轉(zhuǎn)運蛋白，介導(dǎo)細胞外尿酸向細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運。在腎小管上皮細胞，URAT1 介導(dǎo)尿酸從管腔內(nèi)攝取，是尿酸重吸收的第一步［2］。SLC22A12 基因敲除小鼠的尿尿酸排泄顯著增加［3］。在人體，URAT1 失功能性突變可導(dǎo)致尿尿酸排泄率增高，血漿尿酸水平降低［1］。

在高脂血癥小鼠中，URAT1 的mRNA 和/或蛋白表達升高［4］，提示URAT1 可能為高脂血癥與高尿酸血癥之間紐帶之一。在SLC22A12 上游存在一段雄激素應(yīng)答片段，動物實驗證實雄激素可上調(diào)URAT1 mRNA［5］;而雌激素可在翻譯后水平降低URAT1 的蛋白表達，影響尿酸的重吸收［6］，提示URAT1 可能是不同性別間尿酸差異的原因之一。

促尿酸排泄劑苯溴馬隆可結(jié)合并抑制URAT1，減少尿酸的重吸收;當URAT1 突變時，苯溴馬隆無促尿酸排泄作用［7］。氯沙坦不僅可抑制URAT1 的活性，減少尿酸的重吸收，還可降低URAT1 mRNA 的量［8］。而吡嗪酰胺、呋塞米、內(nèi)酰胺類抗生素等，則可增強URAT1 重吸收尿酸的功能［7］。對URAT1 結(jié)構(gòu)和功能的深入理解，為新型降尿酸藥物的研發(fā)提供了新的靶點［9］:新型URAT1 抑制劑Lesinurad 目前正在進行Ⅲ期臨床試驗(clinicaltrials.gov NCT01493531，NCT0150158，NCT01510769，NCT01508702)，而Arhalofenate 和tranilast 目前正在Ⅱ期臨床試驗中［10］。

表1 各種尿酸轉(zhuǎn)運蛋白的分布部位和作用Table 1 Distribution and functions of urate transporters

1.2 葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白9(glucose transporter 9，GLUT9)

GLUT9 屬于葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白家族，編碼基因為SLC2A9。GLUT9 有兩種剪切變異體:GLUT9L(長型)和GLUT9S(短型)。兩種變異體均可表達于胎盤和腎臟近曲小管，但GLUT9L 位于基底膜側(cè)，GLUT9S 則位于管腔側(cè)膜［11］。

功能研究顯示:GLUT9 是一個高效的電位依賴型單轉(zhuǎn)運蛋白。GLUT9S 與URAT1 的功能相似;而GLUT9L 是唯一位于腎小管上皮細胞基底膜側(cè)的重吸收相關(guān)蛋白，是尿酸重吸收的最后步驟，細胞研究顯示當GLUT9L 突變時，尿酸重吸收幾乎完全停止［2］。在動物水平，SLC2A9 轉(zhuǎn)基因小鼠的尿尿酸排泄顯著降低，血尿酸水平輕度增高［12］。在人類，GLUT9 蛋白失功能性突變可導(dǎo)致尿酸排泄率增高，血漿尿酸水平降低［13］。

相比URAT1，GLUT9 受外源性藥物的影響較小。但由于GLUT9 在尿酸重吸收過程中的關(guān)鍵作用，針對此靶點的藥物將具有強大的降尿酸作用。同時GLUT9L 還可表達于軟骨細胞，這類新型藥物還可能對痛風(fēng)相關(guān)骨侵蝕具有保護作用［14］。

2 尿酸分泌相關(guān)蛋白

2.1 ATP 結(jié)合盒蛋白家族G 蛋白亞家族成員2(ATP-binding cassette family，G subfamily，type 2，ABCG2)

ABCG2 主要表達于胎盤、肝臟、小腸和腎臟近曲小管，可介導(dǎo)多種物質(zhì)向細胞外的轉(zhuǎn)運。在腎臟和腸道，ABCG2 均位于上皮細胞的管腔側(cè)膜，與尿酸排泄有關(guān)。功能研究顯示ABCG2 陽性細胞內(nèi)尿酸蓄積顯著降低，蛋白突變或被抑制時細胞內(nèi)尿酸蓄積明顯增高［15］。動物實驗證實ABCG2 突變小鼠的血尿酸水平增高［16］，在人類，ABCG2 突變被認為是痛風(fēng)和高尿酸血癥的重要原因，特別是家族性痛風(fēng)和青年高尿酸血癥的主要原因［17］。

研究顯示:ABCG2 突變不僅影響腎臟排泄尿酸的能力，還導(dǎo)致經(jīng)腸道排泄的尿酸減少，繼而使得腎臟的尿酸負荷增大［18］。因此，以其作為藥物靶點，可避免腎小管功能受損以及泌尿系結(jié)石的形成。Woodward 等人［19］最近發(fā)現(xiàn)了一種分子伴侶，可糾正ABCG2 突變蛋白的構(gòu)象并恢復(fù)其功能，有望成為新型降尿酸藥物。

3 其他尿酸轉(zhuǎn)運蛋白

除上述3 個最重要的尿酸轉(zhuǎn)運蛋白外，腎臟近曲小管上皮細胞還存在其他具有尿酸轉(zhuǎn)運功能的蛋白，例如有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白OAT4、OAT10 和磷酸鹽轉(zhuǎn)運子NPT1，NPT4 等(表1)。盡管這些蛋白轉(zhuǎn)運尿酸的活性較弱，但這些蛋白可能是某些藥物性高尿酸血癥的致病位點［14］。

4 骨架蛋白

PDZK1 是一種骨架蛋白，在腎臟近曲小管上皮細胞的管腔側(cè)胞漿內(nèi)，與多種尿酸轉(zhuǎn)運蛋白相結(jié)合，是維持這些蛋白的正常構(gòu)象和功能的關(guān)鍵［14］。PDZK1 上游存在過氧化物酶體增生物激活受體α(proliferators activated receptor-α，PPARα)結(jié)合區(qū)，貝特類藥物為PPARα 激動劑，可增強PDZK1 的表達，但其對尿酸的影響尚有待研究［20］。

5 小結(jié)

腎小管上皮細胞存在多種尿酸轉(zhuǎn)運蛋白，對這些蛋白的表達與功能的研究，極大的幫助新型降尿酸藥物的開發(fā)。同時，這些尿酸轉(zhuǎn)運蛋白在定位、結(jié)構(gòu)和功能上相互協(xié)同，形成“尿酸轉(zhuǎn)運蛋白復(fù)合體”，提示需從整體的角度評估和研究尿酸的轉(zhuǎn)運。尿酸轉(zhuǎn)運蛋白是高尿酸血癥與其他代謝紊亂的聯(lián)系紐帶，對該領(lǐng)域的研究具有深遠的基礎(chǔ)和臨床意義。

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