FGFR2基因多態(tài)性與乳腺癌易感性的Meta分析

周桃玉 朱柄銘 陳 崇 溫旺榮

（廣東省暨南大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東廣州510630）

其他論著交流

FGFR2基因多態(tài)性與乳腺癌易感性的Meta分析

周桃玉 朱柄銘 陳 崇 溫旺榮

（廣東省暨南大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東廣州510630）

目的 綜合分析中國漢族女性成纖維細(xì)胞生長因子受體2（fibroblast growth factor receptors2，F(xiàn)GFR2）基因rs2981582C/T、rs2981579C/T多態(tài)性與乳腺癌易感的相關(guān)性。方法 電子檢索Pubmed、CNKI等數(shù)據(jù)庫中FGFR2基因多態(tài)性與乳腺癌易感性相關(guān)所有病例對(duì)照研究，進(jìn)行meta分析，并對(duì)各研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理及異質(zhì)性檢驗(yàn)，發(fā)表偏倚評(píng)估，合并OR值及95%置信區(qū)間。結(jié)果 本文檢索到符合要求的文獻(xiàn)共12篇，10篇全文和2篇會(huì)議摘要，包括6126例病例和5329例正常對(duì)照，meta分析的結(jié)果表明rs2981582單核苷酸多態(tài)性中攜帶TT基因型的人群乳腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)增加30%（OR=1.30，95%Cl∶1.14-1.48），攜帶CT基因型的人群乳腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)增加16%（OR=1.16，95%Cl∶1.07-1.26），而攜帶CC基因型的人群患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)卻降低23%（OR=0.77，95%Cl∶0.71-0.83）；rs2981579單核苷酸多態(tài)性中攜帶TT基因型的人群乳腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)增加20%（OR=1.20，95%Cl∶0.95-1.51），攜帶CT基因型的人群乳腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)降低7%（OR=0.93，95%Cl∶0.77-1.13），而攜帶CC基因型的人群患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)卻降低13%（OR=0.87，95%Cl∶0.71-1.08）。結(jié)論 FGFR2基因多態(tài)性中TT基因突變型可能是中國女性患乳腺癌的危險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)因子。

Meta分析；成纖維細(xì)胞生長因子受體；基因；多態(tài)性；乳腺腫瘤

近年來，我國乳腺癌發(fā)病率逐年升高，且發(fā)病年齡呈年輕化趨勢，嚴(yán)重威脅女性身心健康。因此，確定乳腺癌的病因，并及時(shí)建立起有效的預(yù)防、診斷方法，是目前迫切需要解決的問題。FGFR2成纖維細(xì)胞生長因子受體2基因(FGFR2)為一種酪氨酸受體位于第10號(hào)染色體上，約22個(gè)外顯子，具有促進(jìn)腫瘤始動(dòng)細(xì)胞的自我更新的能力[1]。目前，全基因組關(guān)聯(lián)研究已經(jīng)證實(shí)FGFR2基因的單核苷酸多態(tài)性與乳腺癌易感性密切相關(guān)[2]，其可用來預(yù)測乳腺癌的侵襲性[3]，且與雌激素受體陽性乳腺癌相關(guān)性很大[4]，因而受到大家的重視。但因種間存在差異故國內(nèi)外報(bào)道FGFR2基因rs2981579、rs2981582單核苷酸多態(tài)性與乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)性的研究所得出的結(jié)論不一，現(xiàn)就已發(fā)表的關(guān)于中國女性人群FGFR2基因rs2981579、rs2981582單核苷酸多態(tài)性與乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)性相關(guān)研究的病例對(duì)照研究進(jìn)行meta分析，以明確它們的相關(guān)性。

1 對(duì)象和方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

以“乳腺癌”，“FGFR2”，“多態(tài)性”關(guān)鍵詞檢索PubMed、CNKI、Medline、EMBASE，Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫。閱讀標(biāo)題和摘要評(píng)估各潛在相關(guān)研究并收入符合納入標(biāo)準(zhǔn)的所有文章。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）在2000-2013年之間發(fā)表的所有隨機(jī)對(duì)照研究；（2）研究對(duì)象為中國漢族女性（3）研究基因突變類型為C/T突變類型（4）以中文或英文形式出版；（5）明確標(biāo)本含量，可得各種所需基因的數(shù)據(jù)；（6）重復(fù)發(fā)表選擇最近發(fā)表的一篇。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）綜述；（2）研究非rs2981579、rs2981582的文章等。提取每篇文獻(xiàn)資料包括：第一作者姓名、文獻(xiàn)發(fā)表年份、研究地區(qū)、病例組對(duì)照組樣本量、文獻(xiàn)來源等。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

以O(shè)R值和95%可信區(qū)間為指標(biāo)測定每一個(gè)研究結(jié)果的效應(yīng)，分別對(duì)基因型CC、CT、TT進(jìn)行分析，用Q統(tǒng)計(jì)量檢驗(yàn)各個(gè)研究間的異質(zhì)性，當(dāng)P＜0.10是異質(zhì)性檢驗(yàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，此時(shí)應(yīng)采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。以Z統(tǒng)計(jì)量檢驗(yàn)OR值，評(píng)估結(jié)果是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并以0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。采用Review Manager5.0軟件繪制森林圖，用Stata12.0軟件繪制漏斗圖，并進(jìn)行Begg檢驗(yàn)，評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 所研究文獻(xiàn)特點(diǎn)

檢索數(shù)據(jù)庫后，通過閱讀題目和摘要進(jìn)行初篩，檢索到相關(guān)文獻(xiàn)33篇，其中4篇來自PubMed，29篇來自CNKI，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)21篇后，最終12篇文章符合本文要求，包括10篇全文和2篇會(huì)議摘要；共涉及6126例乳腺癌患者和5329例對(duì)照樣本，所有的文獻(xiàn)均為病例對(duì)照研究。12篇文獻(xiàn)中FGFR2基因2個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)：rs2981582的病例和對(duì)照例數(shù)（見表1）、rs2981579的病例和對(duì)照例數(shù)（見表2）。

表1 FGFR2基因rs2981582多態(tài)性數(shù)據(jù)

表2 FGFR2基因rs2981579多態(tài)性數(shù)據(jù)

2.2 meta分析結(jié)果

2.2.1 CC基因多態(tài)性與乳腺癌易感性的關(guān)系 （1）異質(zhì)性檢驗(yàn)后的結(jié)果顯示：rs2981582基因多態(tài)性各研究結(jié)果間無異質(zhì)性(χ2=10.00，P=0.351)。所以meta分析采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；與對(duì)照組相比，發(fā)現(xiàn)CC基因型并不能增加乳腺癌發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)（OR=0.77，95% Cl∶0.71-0.83）見圖1。（2）異質(zhì)性檢驗(yàn)后的結(jié)果顯示：rs2981579基因多態(tài)性各研究結(jié)果間無異質(zhì)性 (χ2= 3.15，P=0.53)。所以meta分析采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；與對(duì)照組相比，發(fā)現(xiàn)攜帶有CC基因型并不能增加乳腺癌發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)（OR=0.93，95%Cl∶0.76-1.15）見圖2。

圖1 rs2981582多態(tài)性CC基因型與乳腺癌易感性的關(guān)系

圖2 rs2981579多態(tài)性CC基因型與乳腺癌易感性的關(guān)系

2.2.2 CT基因多態(tài)性與乳腺癌易感性的關(guān)系 （1）異質(zhì)性檢驗(yàn)后的結(jié)果顯示：rs2981582基因多態(tài)性各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性(χ2=19.37，P=0.02)。所以meta分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析；與對(duì)照組相比，發(fā)現(xiàn)CT基因型可增加乳腺癌發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)。（OR=1.16，95% Cl∶1.07-1.26）見圖3。（2）異質(zhì)性檢驗(yàn)后的結(jié)果顯示：rs2981579基因多態(tài)性各研究結(jié)果間無異質(zhì)性 (χ2= 2.54，P=0.64)。所以meta分析采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；與對(duì)照組相比，發(fā)現(xiàn)CT基因型并不能增加乳腺癌發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)（OR=0.93，95%Cl∶0.77-1.13）見圖4。

圖3 rs2981582多態(tài)性CT基因型與乳腺癌易感性的關(guān)系

圖4 rs2981579多態(tài)性CT基因型與乳腺癌易感性的關(guān)系

2.2.3 TT基因多態(tài)性與乳腺癌易感性的關(guān)系 （1）異質(zhì)性檢驗(yàn)后的結(jié)果顯示：rs2981582基因多態(tài)性各研究結(jié)果間異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2=14.89，P= 0.09)。所以meta分析采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；與對(duì)照組相比，發(fā)現(xiàn)TT基因型明顯能增加乳腺癌發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)。（OR=1.29，95%Cl∶1.14-1.46）見圖5。（2）異質(zhì)性檢驗(yàn)后的結(jié)果顯示：rs2981579基因多態(tài)性各研究結(jié)果間無異質(zhì)性(χ2=3.57，P=0.47)。所以meta分析采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；與對(duì)照組相比，發(fā)現(xiàn)TT基因型能明顯增加乳腺癌發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)（OR=1.20，95%Cl∶0.95-1.51）見圖6。

圖5 rs2981582多態(tài)性TT基因型與乳腺癌易感性的關(guān)系

圖6 rs2981579多態(tài)性TT基因型與乳腺癌易感性的關(guān)系

2.2.4 rs2981582多態(tài)性3種基因型間的比較 （1）CC基因型與CT基因型進(jìn)行比較，研究結(jié)果間無異質(zhì)性（χ2=14.15，P=0.12）采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，與CT相比，具有CC基因型的乳腺癌患患病風(fēng)險(xiǎn)低（OR= 0.79，95%Cl∶0.73-0.87）。（2）CC基因型與TT基因型進(jìn)行比較，研究結(jié)果間無異質(zhì)性（χ2=10.19，P=0.34）采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，與TT相比，具有CC基因型的乳腺癌患患病風(fēng)險(xiǎn)低（OR=0.69，95%Cl∶0.61-0.79）。（3）CT基因型與TT基因型進(jìn)行比較，研究結(jié)果間存在異質(zhì)性（χ2=18.14，P=0.03）采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，與TT相比，具有CT基因型的乳腺癌患患病風(fēng)險(xiǎn)低（OR=0.86，95%Cl∶0.76-0.99）.

2.2.5 rs2981578多態(tài)性3種基因型間的比較 （1）CC基因型與CT基因型進(jìn)行比較，研究結(jié)果間無異質(zhì)性（χ2=2.86，P=0.58）采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，與CT相比，具有CC基因型的乳腺癌患者患病風(fēng)險(xiǎn)并不比CT基因型低（OR=0.99，95%Cl∶0.0.79-1.24）。（2）CC基因型與TT基因型進(jìn)行比較，研究結(jié)果間無異質(zhì)性（χ2=3.93，P=0.42）采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，與TT相比，具有CC基因型的乳腺癌患患病風(fēng)險(xiǎn)低（OR= 0.83，95%Cl∶0.63-1.08）。（3）CT基因型與TT基因型進(jìn)行比較，研究結(jié)果間存在異質(zhì)性（χ2=3.25，P=0.52）采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，與TT相比，具有CT基因型的乳腺癌患患病風(fēng)險(xiǎn)低（OR=0.84，95%Cl∶0.66-1.07）2.3 發(fā)表偏倚結(jié)果

以O(shè)R值的對(duì)數(shù)為橫坐標(biāo)，以logor值的標(biāo)準(zhǔn)誤為縱坐標(biāo)繪制漏斗圖。Rs2981582基因多態(tài)性的CC、CT 和TT基因型的研究均基本對(duì)稱，CC基因型的各研究均在可信限內(nèi)，CT基因有兩個(gè)研究落在可信區(qū)間之外，TT基因型有一個(gè)研究落在可信區(qū)間之外；CC、CT、TT基因型的Begg檢驗(yàn)結(jié)果分別是Pr＞|z|=0.180、Pr＞| z|=0.371和Pr＞|z|=0.655，表明無明顯的發(fā)表偏倚存在。Rs2981578基因多態(tài)性CC、CT、TT基因型的各研究也基本對(duì)稱，且所有研究均在可信區(qū)間范圍內(nèi)，CC、CT、TT基因型的Begg檢驗(yàn)結(jié)果分別是Pr＞|z|=1.00、Pr＞|z|= 1.00、Pr＞|z|=0.86，表明均無明顯發(fā)表偏倚。

3 討論

目前有關(guān)FGFR2基因多態(tài)性與乳腺癌易感性之間關(guān)系的研究結(jié)果中所得出的結(jié)論有所不同，有的研究結(jié)果表明FGFR2基因多態(tài)性能增加乳腺癌患者的患病風(fēng)險(xiǎn)性[17-18]，也有研究所得出的結(jié)果完全相反，認(rèn)為FGFR2基因多態(tài)性可為乳腺癌的一種保護(hù)性因子[19]。全基因組關(guān)聯(lián)研究已證實(shí)FGFR2基因內(nèi)部固有多態(tài)性與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)性密切相關(guān)，而FGFR2基因多態(tài)性與乳腺癌致癌機(jī)制之間的關(guān)系還未徹底闡明。但有研究結(jié)果顯示FGFR2基因多態(tài)性與月經(jīng)初巢年齡、家族性乳腺癌、生育史[20]等已知的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)因子存在重要交互作用，并且表明通過評(píng)估這種交互作用，對(duì)闡明乳腺癌的致癌機(jī)制具有重要意義。

圖7 為rs2981582多態(tài)性發(fā)表偏倚的漏斗圖

圖8 為rs2981578多態(tài)性發(fā)表倚的漏斗圖

本文共納入12篇文章，10篇全文和2篇會(huì)議摘要涉及病例6126例病例和5329例正常對(duì)照。Meta分析結(jié)果顯示：（1）rs2981582單核苷酸多態(tài)性中的攜帶CC基因型的人群患乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低了23% （OR=0.77，95%Cl∶0.71-0.83）可認(rèn)為其為一種保護(hù)性因子；而攜帶CT基因型的人群乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)增加了16%（OR=1.16，95%Cl∶1.07-1.26），可認(rèn)為是一種致病危險(xiǎn)因子；攜帶TT基因型的人群乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)增加了30%（OR=1.30，95%Cl∶1.14-1.48），可認(rèn)為是一種致病危險(xiǎn)因子；與攜帶CT基因型的人群比較，攜帶CC基因型乳腺癌患患病風(fēng)險(xiǎn)降低了21%（OR= 0.79，95%Cl∶0.73-0.87）；與攜帶TT基因型的人群相比，具有CT基因型的乳腺癌患患病風(fēng)險(xiǎn)降低了14% （OR=0.86，95%Cl∶0.76-0.99）；說明CC基因型為一種保護(hù)性因子，而CT和TT基因型為一種致病危險(xiǎn)因子，且攜帶TT基因型的人群患乳腺癌患的風(fēng)險(xiǎn)高于攜帶CT基因型的人群。（2）rs2981579單核苷酸多態(tài)性中的攜帶CC基因型的人群患乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低了13%（OR=0.87，95%Cl∶0.71-1.08）可認(rèn)為其為一種保護(hù)性因子；而攜帶CT基因型的人群乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)降低了7%（OR=0.93，95%Cl∶0.77-1.13），可認(rèn)為是一種保護(hù)性因子；攜帶TT基因型的人群乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)增加了20%（OR=1.20，95%Cl∶0.95-1.51），可認(rèn)為是一種致病危險(xiǎn)因子；與攜帶CT基因型的人群比較，攜帶CC基因型乳腺癌患患病風(fēng)險(xiǎn)降低了1%（OR= 0.99，95%Cl∶0.0.79-1.24）；與攜帶TT基因型的人群相比，具有CT基因型的乳腺癌患患病風(fēng)險(xiǎn)降低了16% （OR=0.84，95%Cl∶0.66-1.07）；與攜帶TT基因型的人群相比，具有CC基因型的乳腺癌患患病風(fēng)險(xiǎn)降低了17%（OR=0.83，95%Cl∶0.63-1.08）；說明CC、CT基因型為一種保護(hù)性因子，兩者對(duì)乳腺癌的作用沒有差別，而TT基因型為一種危險(xiǎn)因子。因存在種族地域及其它因素區(qū)別，故本文所得結(jié)果與有些研究結(jié)果不同。但本文客觀顯示FGFR2基因兩個(gè)單核苷酸多態(tài)性各類型與中國漢族女性乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性，具有一定的意義。不過還需進(jìn)一步加大樣本例數(shù)，擴(kuò)大地區(qū)范圍，以便對(duì)FGFR2基因多態(tài)性與乳腺癌易感性深入研究。

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