炎癥標(biāo)記物與缺血性中風(fēng)預(yù)后評(píng)價(jià)

王藝璇，冉桂梅，嚴(yán)頤丹，江慧勇，何華，柳曉泉

（中國(guó)藥科大學(xué)藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究中心，江蘇 南京210009）

炎癥標(biāo)記物與缺血性中風(fēng)預(yù)后評(píng)價(jià)

王藝璇，冉桂梅，嚴(yán)頤丹，江慧勇，何華*，柳曉泉**

（中國(guó)藥科大學(xué)藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究中心，江蘇 南京210009）

缺血性中風(fēng)觸發(fā)的炎癥反應(yīng)是一個(gè)級(jí)聯(lián)放大過(guò)程，不僅可直接對(duì)缺血腦組織造成繼發(fā)性損傷，還可通過(guò)與其他病理生理通路的相互影響、相互促進(jìn)，共同對(duì)缺血后腦組織造成不可逆損傷。因此，采用炎癥標(biāo)記物對(duì)腦缺血損傷及其預(yù)后進(jìn)行評(píng)價(jià)，具有重要臨床意義。臨床研究發(fā)現(xiàn)，多炎癥標(biāo)記物法用于缺血性中風(fēng)的診治和預(yù)后評(píng)價(jià)比單炎癥標(biāo)記物法更全面、更準(zhǔn)確，故更具明顯優(yōu)勢(shì)。綜述腦缺血引發(fā)的炎癥機(jī)制、腦缺血所致炎癥通路與其他病理生理通路(如氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡和興奮性毒性)的關(guān)聯(lián)以及炎癥標(biāo)記物在缺血性中風(fēng)預(yù)后評(píng)價(jià)中的應(yīng)用。

缺血性中風(fēng)；炎癥機(jī)制；炎癥標(biāo)記物；預(yù)后評(píng)價(jià)

中風(fēng)的發(fā)生率目前在世界范圍內(nèi)呈逐年上升之勢(shì)，其致死率和致殘率在所有疾病中分別列第2和第3位[1-2]。中風(fēng)又分缺血性和出血性?xún)深?lèi)，其中缺血性中風(fēng)約占中風(fēng)總病例數(shù)的87%[3]，時(shí)刻威脅著人類(lèi)健康，因此對(duì)該病的預(yù)防與診治一直都是全球醫(yī)學(xué)界研討的熱點(diǎn)課題。

腦缺血在發(fā)生幾分鐘后就會(huì)啟動(dòng)缺血性級(jí)聯(lián)反應(yīng)，其涉及一系列復(fù)雜的病理生理通路，如興奮性中毒、氧化應(yīng)激、炎癥以及細(xì)胞凋亡等，這些機(jī)制性事件在不同時(shí)期發(fā)生，彼此聯(lián)系，相互作用，最終導(dǎo)致缺血核心區(qū)域的不可逆損傷[4]。不過(guò)，缺血核心區(qū)周?chē)嬖谝粋€(gè)缺血邊緣區(qū)，此區(qū)域雖然有損傷，但并未發(fā)生細(xì)胞死亡，如果及時(shí)給予正確的治療，可逆轉(zhuǎn)腦組織損傷，而此區(qū)域恰恰是局部缺血引起的炎癥發(fā)生部位。研究證明，炎癥反應(yīng)是腦缺血繼發(fā)性損傷的關(guān)鍵性機(jī)制之一。因此，探討缺血后炎癥發(fā)生機(jī)制以及合理利用炎癥標(biāo)記物，對(duì)腦缺血損傷及其預(yù)后的評(píng)價(jià)也就顯得尤為重要。然而，缺血觸發(fā)的炎癥反應(yīng)是一個(gè)涉及到多條炎癥通路變化的復(fù)雜過(guò)程，可引起體內(nèi)多種炎癥生物標(biāo)記物水平的改變。所以，對(duì)臨床缺血性中風(fēng)進(jìn)行預(yù)后評(píng)價(jià)時(shí)，采用多炎癥標(biāo)記物評(píng)價(jià)法比單個(gè)標(biāo)記物評(píng)價(jià)法更具明顯優(yōu)勢(shì)，能提高評(píng)價(jià)的準(zhǔn)確性。本文主要根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)腦缺血引發(fā)炎癥的機(jī)制、腦缺血所致炎癥通路與其他病理生理通路的關(guān)聯(lián)以及炎癥標(biāo)記物在缺血性中風(fēng)預(yù)后評(píng)價(jià)中的應(yīng)用作一綜述。

1 腦缺血引發(fā)的炎癥機(jī)制

1.1 炎癥發(fā)生發(fā)展過(guò)程

腦缺血觸發(fā)的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)是一個(gè)極為復(fù)雜的過(guò)程，涉及多條炎癥途徑以及多種炎性細(xì)胞和炎癥介質(zhì)。腦缺血引起的急性炎癥反應(yīng)是以腦組織內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活以及外周血白細(xì)胞，包括中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)腦實(shí)質(zhì)為特征[5]。

腦缺血后，腦部出現(xiàn)能量代謝障礙、鈣超載及細(xì)胞線粒體功能受損而誘發(fā)大量自由基產(chǎn)生，活性氧簇（ROS）則能激活小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞。星形膠質(zhì)細(xì)胞可分泌一系列炎癥因子，包括細(xì)胞因子、趨化因子和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）。小膠質(zhì)細(xì)胞是常駐腦內(nèi)的巨噬細(xì)胞，而且在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中也是常駐免疫活性成分，并發(fā)揮著吞噬細(xì)胞的作用。由缺血激活以后，小膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化成吞噬細(xì)胞，并釋放各種有細(xì)胞毒性或細(xì)胞保護(hù)作用的物質(zhì)[6]。另外，ROS能刺激缺血細(xì)胞甚至缺血神經(jīng)元分泌促炎細(xì)胞因子[如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-1β（IL-1β）、IL-6等]和趨化因子[如單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）等]，而促炎細(xì)胞因子和趨化因子能上調(diào)黏附分子[如細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）和血管細(xì)胞黏附分子-1（VCAM-1）]的表達(dá)，IL-6還能促使肝臟細(xì)胞分泌急性期蛋白，如C-反應(yīng)蛋白（CRP）和纖維蛋白原等，CRP和纖維蛋白原則可激活體內(nèi)的凝血途徑，此外，CRP還可激活補(bǔ)體途徑，以促進(jìn)炎癥發(fā)展。在上述因素的共同作用下，大量外周血白細(xì)胞被激活，并于內(nèi)皮細(xì)胞上滾動(dòng)黏附，遷移至缺血區(qū)[7]。激活的炎癥細(xì)胞可釋放一系列細(xì)胞毒性物質(zhì)，包括更多的細(xì)胞因子、趨化因子、蛋白水解酶[如基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）]、iNOS、一氧化氮（NO）、自由基等，直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致血腦屏障破壞，繼發(fā)腦水腫、腦出血及神經(jīng)元損傷，最終造成組織壞死（見(jiàn)圖1）。同時(shí)，白細(xì)胞在腦部微血管內(nèi)聚集，釋放炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子，又募集更多的白細(xì)胞聚集、浸潤(rùn)，加重炎癥反應(yīng)，形成惡性循環(huán)。募集的白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞相互作用，致使白細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮細(xì)胞，阻塞微血管，引發(fā)“無(wú)復(fù)流”現(xiàn)象。在腦缺血誘發(fā)的炎癥過(guò)程中，炎癥細(xì)胞、黏附分子、炎癥介質(zhì)、趨化因子等相互作用，形成所謂的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)。

圖1 腦缺血后的炎癥反應(yīng)及相關(guān)生物標(biāo)記物Figure 1 Inflammation following ischemic stroke and the involved biomarkers

1.2 腦缺血相關(guān)炎癥介質(zhì)

1.2.1 促炎細(xì)胞因子

1.2.1.1 IL-1β IL-1β是一種腦缺血后炎癥反應(yīng)的始動(dòng)細(xì)胞因子[8]。研究表明，IL-1β水平的升高與腦缺血后梗死的惡化程度相關(guān)。IL-1β在腦缺血過(guò)程中造成損傷的可能機(jī)制如下：1）促進(jìn)其他細(xì)胞因子（如IL-6）的合成，加速炎癥反應(yīng)；2）激活磷脂酶A2，啟動(dòng)花生

四烯酸代謝級(jí)聯(lián)反應(yīng)；3）參與白細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，誘導(dǎo)腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞中黏附分子及化學(xué)趨化細(xì)胞因子的表達(dá)，促進(jìn)白細(xì)胞浸潤(rùn)。

1.2.1.2 IL-6 研究表明，血清IL-6 水平是腦缺血早期臨床癥狀加重的獨(dú)立因素，且其高水平與急性腦?；颊叩牟涣碱A(yù)后密切相關(guān)，故IL-6可作為臨床上預(yù)測(cè)中風(fēng)和評(píng)價(jià)其預(yù)后的生物標(biāo)記物[9]。而另有研究顯示，大鼠的IL-6基因敲除后，其腦缺血性炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，炎性細(xì)胞浸潤(rùn)加劇，梗死體積加大。提示，IL-6 可能是一種神經(jīng)元死亡抑制劑。IL-6發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用的機(jī)制可能與刺激內(nèi)源性IL-1ra等缺血保護(hù)因子的產(chǎn)生有關(guān)[10]；此外，IL-6可通過(guò)負(fù)反饋機(jī)制抑制IL-1及TNF-α的合成，并促進(jìn)可溶性IL-1和TNF-α受體拮抗劑的產(chǎn)生，促皮質(zhì)激素的分泌，從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

1.2.2 趨化因子

1.2.2.1 MCP-1 MCP-1是最重要的趨化因子之一，腦缺氧后可由神經(jīng)元、小膠質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞合成分泌，并趨化單核細(xì)胞、噬中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞至梗死區(qū)。據(jù)報(bào)道，MCP-1基因敲除的小鼠在發(fā)生腦缺血后，只呈現(xiàn)較小的梗死面積，且白細(xì)胞的浸潤(rùn)過(guò)程受阻，一些炎癥分子（如IL-6、IL-1β等）的表達(dá)水平整體下調(diào)。而研究發(fā)現(xiàn)MCP-1與血腦屏障的破壞有關(guān)[11]，這可能是由于MCP-1參與調(diào)控通過(guò)血腦屏障的水泡的形成及運(yùn)輸，進(jìn)一步破壞血腦屏障，造成繼發(fā)性腦水腫[12]。

1.2.2.2 MIP-1 MIP-1為巨噬細(xì)胞炎性蛋白，其中MIP-1α可通過(guò)趨化和激活單核細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞，促使其聚集并產(chǎn)生TNF-α、IL-1和IL-6，釋放活性氧、蛋白水解酶等，間接引起中性白細(xì)胞聚集。此外，MIP-1α可作為內(nèi)生致熱源而引起發(fā)熱，加重卒中后腦損傷[13-14]。

1.2.3 黏附分子

1.2.3.1 選擇素 選擇素在白血球與缺血性腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞相互作用的早期（滾動(dòng)黏附階段）發(fā)揮重要作用，其有3種類(lèi)型：L-選擇素、P-選擇素和 E-選擇素，不同類(lèi)型的選擇素在此階段發(fā)揮不同的作用。在缺氧缺血性腦病患者中進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)研究顯示，給予抗E-選擇素單克隆抗體后，對(duì)中性粒細(xì)胞招募至腦實(shí)質(zhì)無(wú)顯著影響，但阻斷P-選擇素產(chǎn)生時(shí)，白細(xì)胞募集程度被抑制了85%，表明E-選擇素的作用弱于另外兩種選擇素[15]。1.2.3.2 免疫球蛋白超家族 在免疫球蛋白超家族中，與缺血性腦血管病關(guān)系密切且研究最多的主要有ICAM-1和VCAM-1。在體內(nèi)，正常情況下，ICAM-1很少表達(dá)或不表達(dá)，但在一些病理情況下，其在內(nèi)皮細(xì)胞中的表達(dá)上調(diào)，且一旦發(fā)生缺血，ICAM-1的表達(dá)會(huì)在數(shù)小時(shí)內(nèi)升高。相比于健康人，急性缺血性中風(fēng)患者體內(nèi)有較高水平的可溶性ICAM-1，并且，死亡患者體內(nèi)的可溶性ICAM-1水平更是顯著高于存活患者[16]。

1.2.3.3 整合素 白細(xì)胞移行完成后，為了與內(nèi)皮達(dá)到穩(wěn)固的黏附，需要激活白細(xì)胞分泌的整合素和內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子之間的相互結(jié)合，且整合素必須結(jié)合到發(fā)炎的內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)的免疫球蛋白超家族受體上，包括ICAM-1、ICAM-2、VCAM-1以及晚期糖基化終產(chǎn)物的受體上。

以上炎癥介質(zhì)在腦缺血引發(fā)的炎癥過(guò)程中發(fā)揮著不同的作用，它們能啟動(dòng)或增強(qiáng)不同的炎癥通路，共同促進(jìn)炎癥的發(fā)展。由圖1可知，不同炎癥因子的作用不是孤立的，它們之間通過(guò)直接或間接的關(guān)系相互影響。

2 腦缺血所致炎癥通路與其他病理生理通路的關(guān)聯(lián)

腦缺血導(dǎo)致腦組織壞死的機(jī)制是一個(gè)復(fù)雜的病理生理過(guò)程。腦血流中斷可造成腦組織缺血缺氧，同時(shí)又可能存在著血流對(duì)腦組織的再灌注，這均會(huì)使腦組織細(xì)胞產(chǎn)生損傷級(jí)聯(lián)反應(yīng)，包括能量代謝障礙、梗死周?chē)毖跞O化、鈣超載、興奮性氨基酸毒性、氧化應(yīng)激損傷、炎癥反應(yīng)及細(xì)胞凋亡等，這些損傷級(jí)聯(lián)反應(yīng)發(fā)生在腦組織損傷的不同時(shí)期，卻又彼此重疊，并相互聯(lián)系，相互作用，且各自造成的腦損害互為因果，形成惡性循環(huán)，最終累加而造成腦組織的不可逆損傷。前面探討了炎癥在缺血后的發(fā)展過(guò)程以及不同炎癥因子所發(fā)揮的作用，但是，炎癥在腦缺血過(guò)程中不是孤立的存在與發(fā)展的，它會(huì)受到其他各種病理生理通路的影響，同時(shí)炎癥的發(fā)生發(fā)展過(guò)程也會(huì)相應(yīng)地影響到這些通路。

2.1 炎癥與氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是指機(jī)體在受到各種有害刺激時(shí)，體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生大量的高活性分子，如ROS和活性氮自由基（RNS），其產(chǎn)生速度超過(guò)了氧化物的清除速度，氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)失衡，導(dǎo)致組織損傷[17]。大量研究表明，氧化應(yīng)激是腦缺血損傷發(fā)生發(fā)展和引起缺血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的重要原因之一，其促進(jìn)缺血半暗帶發(fā)展，是造成腦缺血后不可逆損傷的主要因素。

ROS/RNS能誘導(dǎo)細(xì)胞和血管結(jié)構(gòu)的過(guò)氧化、蛋白質(zhì)氧化、DNA斷裂和線粒體電子傳遞鏈損傷等[18]。ROS可通過(guò)直接下調(diào)緊密連接蛋白的表達(dá)，間接激活MMP，從而破壞血腦屏障。而氧化應(yīng)激激活的MMP和水通道蛋白能水解位于血管上和血管周?chē)牡鞍?，促進(jìn)血管或細(xì)胞水腫，使血腦屏障的破壞進(jìn)一步加劇[19]。血腦屏障的破壞則能加速免疫細(xì)胞在腦實(shí)質(zhì)的滲透和累積，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的發(fā)展。ROS還可通過(guò)誘導(dǎo)絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）和核轉(zhuǎn)錄因子-κB （NF-κB）活化，調(diào)節(jié)多種促炎蛋白的表達(dá)[20]。研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激水平升高時(shí)，NF-κB在神經(jīng)元細(xì)胞中的表達(dá)增加，并伴有明顯的神經(jīng)損傷。說(shuō)明，氧化應(yīng)激可通過(guò)啟動(dòng)NF-κB介導(dǎo)的信號(hào)通路而發(fā)揮神經(jīng)損傷作用[21]。NF-κB是調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的中樞環(huán)節(jié)，也是細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的中間樞紐，其被激活后，可誘導(dǎo)細(xì)胞因子、黏附因子、MMP、iNOS、環(huán)氧化酶-2（COX-2）等的表達(dá)，促進(jìn)炎癥發(fā)展[22]。

在炎癥發(fā)生發(fā)展的過(guò)程中，激活的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞是通過(guò)釋放由NADPH氧化酶催化產(chǎn)生的ROS、細(xì)胞因子等細(xì)胞毒性物質(zhì)來(lái)發(fā)揮腦損傷作用的。經(jīng)研究證實(shí)，腦缺血后產(chǎn)生的炎癥因子是膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)iNOS的強(qiáng)烈刺激因素，而由此產(chǎn)生的大量NO則通過(guò)與超氧化物結(jié)合產(chǎn)生過(guò)氧化亞硝酸根離子（ONOO-）而發(fā)揮腦損傷作用。說(shuō)明，炎癥發(fā)展的同時(shí)，會(huì)促使氧化應(yīng)激水平也隨之升高。外周血白細(xì)胞進(jìn)入并浸潤(rùn)腦部，被激活后可生成和釋放大量的細(xì)胞毒性物質(zhì)，其中包括iNOS、NO、自由基等。另外，花生四烯酸代謝為經(jīng)典的炎癥損傷通路之一，其主要代謝產(chǎn)物為炎性介質(zhì)和過(guò)氧化物，其中COX能催化產(chǎn)生大量的過(guò)氧化物，而花生四烯酸的重要代謝產(chǎn)物前列腺素和白細(xì)胞三烯（白三烯）類(lèi)物質(zhì)則可引發(fā)炎癥反應(yīng)和啟動(dòng)凝血過(guò)程。體內(nèi)的另一種物質(zhì)——髓過(guò)氧化物酶（MPO）為具有促炎作用的氧化酶，在發(fā)炎組織中由激活的中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞分泌，在細(xì)胞化學(xué)上，一般將這種酶作為中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)的指標(biāo)，其功能為將過(guò)氧化氫轉(zhuǎn)變?yōu)榇温人?，且在炎癥狀態(tài)下，其被釋放進(jìn)入細(xì)胞外液，參與低密度脂蛋白（LDL）的脂類(lèi)氧化[23]。

綜上可見(jiàn)，在腦缺血性疾病的進(jìn)程中，炎癥和氧化應(yīng)激是密切相關(guān)并相互影響的，共同導(dǎo)致了腦損傷的加劇。

2.2 炎癥與細(xì)胞凋亡

腦缺血發(fā)生后，缺血中心區(qū)神經(jīng)細(xì)胞的死亡形式以壞死為主，而缺血半暗帶神經(jīng)細(xì)胞仍然具有代謝活力，其后續(xù)的死亡形式以凋亡為主。腦缺血后細(xì)胞的凋亡通路主要有3條：線粒體介導(dǎo)的凋亡通路、死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路和非caspase依賴(lài)性凋亡通路—— PARP-1/AIF通路。

腦缺血后引發(fā)的炎癥和細(xì)胞凋亡是相互關(guān)聯(lián)及相互依存的[24]。炎癥反應(yīng)能導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的發(fā)生，據(jù)報(bào)道，用黏附分子的抗體進(jìn)行干預(yù)，能減弱缺血后炎癥，并能減少細(xì)胞凋亡，說(shuō)明，炎癥的發(fā)展可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡(Dirnagl等, Trends Neurosci, 1999年)。眾所周知，caspase家族包括具有不同作用機(jī)制的兩個(gè)主要子族，一個(gè)可參與炎癥的發(fā)展，另一個(gè)則參與細(xì)胞凋亡，而caspase-1、caspase-11和caspase-12則在兩種機(jī)制中都發(fā)揮重要作用。caspase-1主要是通過(guò)對(duì)pro-IL-1β加工處理使之成為成熟的IL-1β而發(fā)揮促炎作用[25]，且經(jīng)證實(shí)，caspase-1 也直接參與神經(jīng)細(xì)胞的死亡過(guò)程。據(jù)報(bào)道，抗炎藥齊留通（Zileuton）能通過(guò)減弱NF-κB的激活、iNOS的表達(dá)以及細(xì)胞因子的釋放，抑制缺血后的炎癥反應(yīng)，并主要通過(guò)抑制caspase-1和caspase-3的表達(dá)，實(shí)現(xiàn)對(duì)神經(jīng)細(xì)胞凋亡的抑制作用，由此可見(jiàn)，齊留通可能通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，且根據(jù)caspase-1和炎癥的關(guān)系，它也可能是通過(guò)下調(diào)caspase-1來(lái)抑制炎癥反應(yīng)[26]。

上述研究表明，NF-κB在炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡過(guò)程中均發(fā)揮重要作用，其參與多種凋亡相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，具有抑制和促進(jìn)細(xì)胞凋亡的雙向作用[27]。缺血發(fā)生后，NF-κB被各種刺激因素激活，同時(shí)在炎癥及細(xì)胞凋亡過(guò)程中發(fā)揮不同的作用，而炎癥與細(xì)胞凋亡也通過(guò)關(guān)鍵性調(diào)節(jié)因子NF-κB，相互影響，相互作用。炎癥反應(yīng)是先天性免疫的一部分，能將壞死組織從缺血區(qū)移除。據(jù)報(bào)道稱(chēng)，由缺血再灌注引起的細(xì)胞凋亡反應(yīng)能導(dǎo)致炎癥細(xì)胞在缺血組織內(nèi)聚集，促使缺血后炎癥反應(yīng)的發(fā)展[28]。凋亡細(xì)胞的清除是通過(guò)抗炎途徑完成，而細(xì)胞凋亡后會(huì)產(chǎn)生某種信號(hào)并傳遞給吞噬細(xì)胞，引起炎癥反應(yīng)。另外，發(fā)炎組織內(nèi)浸潤(rùn)的中性粒細(xì)胞及其釋放的細(xì)胞毒性物質(zhì)主要是通過(guò)凋亡途徑而被激活的巨噬細(xì)胞所吞噬，促進(jìn)中性粒細(xì)胞凋亡，則可緩解炎癥反應(yīng)所帶來(lái)的神經(jīng)毒性及腦損傷作用[29]。

2.3 炎癥與興奮性毒性

腦缺血后，在多種刺激的共同作用下，谷氨酸大量釋放，釋放的谷氨酸結(jié)合到相應(yīng)受體上，致使鈣通道打開(kāi)，而在不同的谷氨酸受體中，N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體在興奮性毒性中發(fā)揮最重要的作用。鈣離子內(nèi)流進(jìn)入神經(jīng)元，引起遲發(fā)興奮性毒性。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷或炎癥能刺激谷氨酸大量持續(xù)的釋放，導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平升高，產(chǎn)生遲發(fā)興奮性毒性[30]。另外，腦缺血所致鈣超載的危害是多方面的，其中誘發(fā)炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡是主要方面，鈣超載會(huì)刺激星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌炎性細(xì)胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α等，加重炎癥反應(yīng)。鈣離子內(nèi)流可能通過(guò)鈣離子依賴(lài)性蛋白激酶C而引發(fā)基因表達(dá)的改變，導(dǎo)致激活壓力調(diào)節(jié)蛋白激酶(SAPK)和NF-κB。而且，鈣超載能激活磷脂酶A和C，使膜磷脂降解，產(chǎn)生大量游離的脂肪酸，并導(dǎo)致花生四烯酸代謝加劇，產(chǎn)生大量氧自由基和炎性介質(zhì)，加重細(xì)胞損害，且生成的血栓素和白三烯還可激活血小板，在缺血區(qū)形成微循環(huán)障礙，擴(kuò)大梗死范圍，加重腦損害。

綜上所述，腦缺血過(guò)程中炎癥的發(fā)生發(fā)展并不是孤立的，它與氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡和興奮性毒性密切相關(guān)，尤其與氧化應(yīng)激的關(guān)系最為密切，炎癥和氧化應(yīng)激兩條通路相互影響，相互促進(jìn)，共同導(dǎo)致腦缺血不可逆損傷。因此，對(duì)腦缺血炎癥的研究不應(yīng)局限于單純的炎癥通路，更應(yīng)結(jié)合其他關(guān)聯(lián)通路，用整體的思路開(kāi)展研究。

3 炎癥標(biāo)記物在缺血性中風(fēng)預(yù)后評(píng)價(jià)中的應(yīng)用

以上介紹了腦缺血后炎癥的發(fā)生機(jī)制及炎癥通路和其他病理生理通路的相互作用，可見(jiàn)腦缺血后的炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致腦缺血繼發(fā)性損傷的關(guān)鍵機(jī)制之一。例如，腦缺血發(fā)生后，迅速發(fā)展的炎癥反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致繼發(fā)性腦水腫，嚴(yán)重威脅患者的生命安全[31]。炎癥不僅直接參與腦損傷，而且與其他損傷通路相互關(guān)聯(lián)，相互促進(jìn)，共同導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的腦組織損傷。因此，在腦缺血發(fā)生以后，采用炎癥標(biāo)記物對(duì)病情進(jìn)行評(píng)價(jià)，不僅可為臨床診療提供依據(jù)，還可提供一些預(yù)測(cè)及預(yù)后信息，具有重要的臨床意義。

3.1 單炎癥標(biāo)記物的獨(dú)立應(yīng)用

目前，炎癥標(biāo)記物已作為缺血后中風(fēng)的有效預(yù)測(cè)指標(biāo)而廣泛應(yīng)用于臨床診斷，其中TNF、IL-1和IL-6是眾多炎癥因子中研究較多的，它們也是未來(lái)治療中風(fēng)的潛在靶點(diǎn)。這3種細(xì)胞因子能調(diào)節(jié)嚙齒類(lèi)動(dòng)物腦缺血后的梗死面積，在中風(fēng)患者血液和腦脊液中的水平也會(huì)升高[32-33]。血漿IL-6的峰濃度與急性缺血性中風(fēng)早期的嚴(yán)重程度顯著相關(guān)，可作為腦缺血早期對(duì)疾病神經(jīng)學(xué)功能評(píng)價(jià)的獨(dú)立因素[34]。IL-6作為促炎細(xì)胞因子，能促進(jìn)肝臟細(xì)胞分泌急性期蛋白，如CRP和纖維蛋白原。據(jù)報(bào)道，循環(huán)系統(tǒng)中CRP濃度的升高和急性缺血性中風(fēng)患者的腦梗死程度顯著相關(guān)。研究顯示，血清CRP水平可獨(dú)立用于預(yù)測(cè)中風(fēng)發(fā)生后的復(fù)發(fā)性血管事件和死亡率[35-36]。纖維蛋白原及其降解產(chǎn)物能調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，纖維蛋白原通過(guò)CD11b/CD18能激活促炎細(xì)胞因子（如NF-κB）通路， 而NF-κB通路的激活又能導(dǎo)致一系列炎癥因子的產(chǎn)生，如TNF-α和 IL-1β。血漿中纖維蛋白原水平的持續(xù)升高與腦缺血發(fā)生后的不良預(yù)后顯著相關(guān)[37]。

3.2 多炎癥標(biāo)記物的聯(lián)合應(yīng)用

腦缺血觸發(fā)的炎癥反應(yīng)是一個(gè)十分復(fù)雜的生理病理過(guò)程，炎癥的發(fā)生發(fā)展涉及到多條生理病理通路的變化，可引起體內(nèi)多種炎癥生物標(biāo)記物水平的改變。同時(shí)，不同的炎癥標(biāo)記物也發(fā)揮不同生理功能，它們能啟動(dòng)或增強(qiáng)不同的炎癥通路，共同促進(jìn)炎癥的發(fā)展。臨床上對(duì)于復(fù)雜性疾病的診斷與預(yù)測(cè)通常采用“多標(biāo)記物法”。例如，Kliper等[38]對(duì)368名首次發(fā)生輕微中風(fēng)的患者進(jìn)行研究時(shí)，通過(guò)同時(shí)測(cè)定患者的紅細(xì)胞沉降速率（ESR）、CRP、纖維蛋白原、白細(xì)胞計(jì)數(shù)等炎癥標(biāo)記物，對(duì)患者腦缺血后的認(rèn)知功能和海馬區(qū)體積進(jìn)行預(yù)測(cè)與評(píng)價(jià)。Whiteley等[39]對(duì)817名急性腦梗患者進(jìn)行研究時(shí)，也選擇炎癥因子IL-6、CRP和纖維蛋白原以及白細(xì)胞計(jì)數(shù)等為炎癥標(biāo)記物，考察其與復(fù)發(fā)性血管事件的關(guān)聯(lián)性。結(jié)果表明，應(yīng)用IL-6、CRP與纖維蛋白原共同評(píng)價(jià)和預(yù)測(cè)中風(fēng)后復(fù)發(fā)性血管事件的效果較好。

3.3 炎癥標(biāo)記物與其他病理生理通路標(biāo)記物的聯(lián)合應(yīng)用

臨床上，炎癥標(biāo)記物不僅可單獨(dú)使用還可與其他病理生理通路的代表性標(biāo)記物聯(lián)合使用，用于評(píng)價(jià)或預(yù)測(cè)腦缺血性疾病的發(fā)生發(fā)展。Whiteley等[40]對(duì)270名急性缺血性腦血管病患者進(jìn)行了研究，這些患者均在癥狀出現(xiàn)24 h內(nèi)被招募，其間所監(jiān)測(cè)的血漿標(biāo)記物涉及4個(gè)方面：1）炎癥標(biāo)記物：脂聯(lián)素（adiponectin）、CRP、IL-6、IL-10、MMP-9、TNF、血管假性血友病因子(von Willebrand factor)和白細(xì)胞計(jì)數(shù)；2)血栓形成標(biāo)記物：D-二聚體、纖維蛋白原和組織型纖溶酶原激活物(t-PA)；3）心肌應(yīng)變標(biāo)記物：N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）和肌鈣蛋白I (TnI)；4）腦損傷標(biāo)記物：tau蛋白、S100β和肌酐。該項(xiàng)研究將這些標(biāo)記物與3個(gè)月后的預(yù)后結(jié)果進(jìn)行多元線性回歸分析，分析不同標(biāo)記物與預(yù)后結(jié)果的相關(guān)性。

總之，上述大量研究實(shí)例表明，炎癥標(biāo)記物用于腦缺血預(yù)后的評(píng)價(jià)，具有重要的臨床價(jià)值。單個(gè)炎癥標(biāo)記物可以作為獨(dú)立評(píng)價(jià)指標(biāo)應(yīng)用于臨床，而多個(gè)炎癥標(biāo)記物聯(lián)合應(yīng)用比單標(biāo)記物法更具明顯優(yōu)勢(shì)，它能對(duì)疾病提供足夠有效的預(yù)測(cè)及預(yù)后信息，提高評(píng)價(jià)的準(zhǔn)確性。因此，多炎癥標(biāo)記物法的使用將為腦缺血預(yù)后的評(píng)價(jià)提供新的思路。目前，臨床上常用的炎癥標(biāo)記物主要包括CRP、TNF-α、IL-6、IL-1、纖維蛋白原和白細(xì)胞計(jì)數(shù)等，至于何種標(biāo)記物能夠?qū)膊〉念A(yù)后進(jìn)行最準(zhǔn)確的評(píng)價(jià)，不僅需要考慮中風(fēng)后的不同時(shí)期，還需通過(guò)有效的數(shù)據(jù)分析手段篩選出最具臨床價(jià)值的炎癥標(biāo)記物組合。

3.4 炎癥標(biāo)記物的選擇

用于腦缺血預(yù)后評(píng)價(jià)的炎癥標(biāo)記物很多，但是由于不同的炎癥分子在腦缺血的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中所發(fā)揮的病理作用不同，所以炎癥標(biāo)記物的選擇并不是隨機(jī)的，與評(píng)價(jià)所涉及的缺血后不同時(shí)期有關(guān)。如前述Kliper等[38]對(duì)首次發(fā)生輕微中風(fēng)的患者進(jìn)行連續(xù)分析評(píng)價(jià)，分別于入院時(shí)（作為基準(zhǔn)）、6個(gè)月后和1年后對(duì)患者的ESR、CRP、纖維蛋白原和白細(xì)胞計(jì)數(shù)進(jìn)行測(cè)定，同時(shí)檢測(cè)認(rèn)知功能和海馬區(qū)體積。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者的CRP水平在剛?cè)朐簳r(shí)顯著高于6個(gè)月及1年后的水平，而ESR水平在入院后的1年內(nèi)無(wú)明顯變化，這反映了慢性的炎癥過(guò)程。且相關(guān)性分析顯示，只有ESR水平和減小的海馬區(qū)體積及認(rèn)知功能顯著相關(guān)。另外，炎癥標(biāo)記物的選擇與中風(fēng)后所導(dǎo)致的不良事件有關(guān)。如上述Whiteley等[39]選擇4種炎癥標(biāo)記物——IL-6、CRP、纖維蛋白原和白細(xì)胞計(jì)數(shù)，對(duì)急性腦?；颊哌M(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)4年的研究，其間還統(tǒng)計(jì)了患者中風(fēng)后的復(fù)發(fā)性血管事件、死亡數(shù)（包括復(fù)發(fā)后血管性死亡、首次中風(fēng)死亡及其他原因死亡）。結(jié)果顯示，IL-6、CRP和纖維蛋白原與患者死亡數(shù)的相關(guān)性比與復(fù)發(fā)性血管事件的相關(guān)性更強(qiáng)，而白細(xì)胞計(jì)數(shù)則與復(fù)發(fā)性血管事件有更強(qiáng)的相關(guān)性。

可見(jiàn)，如果對(duì)中風(fēng)后短期預(yù)后進(jìn)行評(píng)價(jià)，應(yīng)選擇急性期炎癥因子（如CPR、IL-6等）作為標(biāo)記物；若對(duì)中風(fēng)進(jìn)行長(zhǎng)期預(yù)后評(píng)價(jià)，則應(yīng)選擇慢性炎癥標(biāo)記物，如ESR等。但是，對(duì)不同的腦缺血后事件進(jìn)行預(yù)后評(píng)價(jià)時(shí)，如何選擇炎癥標(biāo)記物作為腦缺血預(yù)后的評(píng)價(jià)指標(biāo)，目前尚無(wú)定論，只有根據(jù)腦缺血后病情的具體發(fā)展過(guò)程，運(yùn)用合適的數(shù)據(jù)分析方法篩選出與疾病發(fā)展及腦缺血損傷最為相關(guān)的炎癥標(biāo)記物作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，才能對(duì)相應(yīng)腦缺血預(yù)后作出準(zhǔn)確的評(píng)估。臨床考察中通常利用回歸模型來(lái)篩選與疾病顯著性相關(guān)的炎癥標(biāo)記物或標(biāo)記物組合，用于腦缺血的預(yù)后評(píng)價(jià)，其中最為常用的回歸模型為逐步回歸（stepwise regression ）[41-43]、多元回歸（multivariable regression）[40,44]、Logistic 回歸與Cox回歸等[45]。

4 結(jié)語(yǔ)

臨床研究表明，腦缺血誘導(dǎo)的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)是一個(gè)非常復(fù)雜的病理生理過(guò)程，其發(fā)生發(fā)展涉及多條炎癥途徑及不同的炎性細(xì)胞和炎性介質(zhì)，是導(dǎo)致腦缺血繼發(fā)性損傷的關(guān)鍵性機(jī)制之一；炎癥不僅直接參與腦損傷，而且與其他損傷機(jī)制相互聯(lián)系，相互促進(jìn)，共同導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的腦組織損傷。且大量臨床研究顯示，炎癥標(biāo)記物在缺血性中風(fēng)的診斷和預(yù)后評(píng)價(jià)中可提供重要信息，而多炎癥標(biāo)記物評(píng)價(jià)法較單炎癥標(biāo)記物評(píng)價(jià)法更具有明顯優(yōu)勢(shì)，腦缺血發(fā)生以后，采用多個(gè)炎癥標(biāo)記物對(duì)缺血損傷進(jìn)行評(píng)價(jià)，不僅可為臨床診療提供依據(jù)，還可對(duì)缺血預(yù)后進(jìn)行較為準(zhǔn)確的評(píng)估。然而，目前在對(duì)缺血后的腦損傷程度進(jìn)行預(yù)測(cè)和評(píng)價(jià)時(shí)，面對(duì)大量的炎癥標(biāo)記物，如何選用合適的炎癥標(biāo)記物或其組合作為指標(biāo)，仍有待進(jìn)一步的臨床研究和探索。

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Infammatory Markers and Prognosis Evaluation of Ischemic Stroke

WANG Yixuan, RAN Guimei, YAN Yidan, JIANG Huiyong, HE Hua, LIU Xiaoquan
( Center of Drug Metabolism and Pharmacokinetics, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China)

Infammatory cascade triggered by ischemic stroke can not only cause secondary ischemic brain damage directly, but also interact with other pathophysiological pathways, resulting in irreversible brain damage. Therefore the infammatory markers used in the evaluation of cerebral ischemic injury and its prognosis have important clinical significance. In clinical studies it has been suggested that the assessment with multiinfammatory markers can provide more suffcient and more accurate information on the diagnosis and prognosis of ischemic stroke than singleinfammatory marker, and thus has greater advantages. The infammatory mechanism caused by cerebral ischemia, the association of the infammatory pathway induced by cerebral ischemia with other pathophysiological pathways such as oxidative stress, apoptosis and excitatory toxicity, and the application of infammatory biomarkers in prognostic evaluation of ischemic stroke were reviewed.

ischemic stroke; infammatory mechanism; infammatory marker; prognostic evaluation

R743.31

A

1001-5094（2014）12-0897-08

接受日期：2014-11-17

*通訊作者：何華，講師；

研究方向：藥物代謝動(dòng)力學(xué)；

Tel：025-83271260；E-mail：huahe827@163.com

**通訊作者：柳曉泉，教授；

研究方向：藥物代謝動(dòng)力學(xué)；

Tel：025-83271260；E-mail：lxq@cpu.edu.cn