鐵棒錘毒性研究及炮制方法

邵成雷，付加雷，付素心，馬宏偉，孫緒丁

(1.山東阿如拉藥物研究開(kāi)發(fā)有限公司，山東 濟(jì)南 250101;2.山東省中醫(yī)藥研究院，山東 濟(jì)南 250014)

我國(guó)1975年出版的《全國(guó)中草藥匯編》中記載，鐵棒錘的基源為毛茛科(Ranunculaceae)烏頭屬(Aconitum L.)鐵棒錘 (Aconitum szechenyianum Gay.)和伏毛鐵棒錘 (Aconitum flavum Hand-Mazz.)的塊根[1]。《中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)(藏藥)》第一冊(cè)收錄的鐵棒錘為鐵棒錘(Aconitum pendulum Busch)和伏毛鐵棒錘(Aconiturn flavum Hand.-Mazz)的干燥塊根和幼苗[2]。鐵棒錘資源豐富，分布廣泛，主要分布于四川、云南西北部/甘肅、西藏、陜西、青海、寧夏及內(nèi)蒙古南部，生于2000～3000m的山頂、山坡、草地或林下[3]。據(jù)資料記載，寧產(chǎn)鐵棒錘為道地藥材，主要為伏毛鐵棒錘[4]。

1 鐵棒錘化學(xué)成分

鐵棒錘的主要化學(xué)成分為生物堿類(lèi)成分，此類(lèi)成分既是有效活性成分，同時(shí)也是毒性成分。根據(jù)文獻(xiàn)記載，鐵棒錘主要含有:雪上一枝蒿甲素、乙素(Neoline)、丙素、丁素、庚素、烏頭堿、次烏頭堿[5]和 3-乙酰烏頭堿、華北烏頭堿(songorine)、8-去乙酰氧基-8-乙氧基-3-乙酰烏頭堿[6]及 3-脫氧烏頭堿、3-脫氧烏頭原堿-8-亞油酸酯、尼奧靈、宋果靈、烏頭原堿-8-亞油酸酯、12-表-歐烏頭堿、歐烏頭堿、6-O-去甲基尼奧靈、雪烏堿[7-8]。其中，二萜生物堿是鐵棒錘藥材的主要化學(xué)成分。

2 鐵棒錘藥理活性及臨床應(yīng)用

據(jù)《陜西中草藥》記載，鐵棒錘以其塊根入藥，味苦辛，性熱，有大毒，具“活血祛瘀，祛風(fēng)濕，止痛，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，腰腿痛，勞傷，惡瘡，癰腫，無(wú)名腫毒，凍瘡，毒蛇咬傷”等作用[9]?！侗狈匠Ｓ弥胁菟幨謨?cè)》中記載有活血祛瘀、止痛，可治風(fēng)濕關(guān)節(jié)痛、月經(jīng)痛[10]?，F(xiàn)代藥理研究表明，鐵棒錘具有抗炎作用[11-12]、鎮(zhèn)痛作用[13-16]、局部麻醉作用[17]、抗腫瘤作用[18-19]，可致心律失常[20-21]。

作為傳統(tǒng)藥材，鐵棒錘在臨床有廣泛應(yīng)用，古代醫(yī)藥典籍記載多個(gè)處方:治風(fēng)濕性關(guān)節(jié)痛:鐵棒錘2～3錢(qián)，研粉，加白酒1兩，用火點(diǎn)著，蘸洗患部，1次/d;治瘰疬 (未破者):鐵棒錘以醋磨汁，涂患處;治凍瘡:鐵棒錘以水磨汁，涂患處;治刀傷:鐵棒錘、芋兒七各3錢(qián)，冰片5分，麝香1分。共為細(xì)末，外敷傷處;治牙痛:鐵棒錘研末，用牙簽棉花，在水中浸濕后蘸藥末5厘，涂患處，勿咽下[9-10]?，F(xiàn)代醫(yī)藥研究開(kāi)發(fā)的藏成藥中，鐵棒錘亦為常用藥材，僅《中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》藏藥第1冊(cè) (1995年版)中收載的成藥方劑中，就有31個(gè)處方含有鐵棒錘，占藏成方的15.5%，如安神丸、三十五味沉香丸、二十五味肺病膠囊、十一味金色丸、二十九味能消散、青鵬軟膏等。

3 鐵棒錘毒性

伏毛鐵棒錘全草有大毒.尤以根最毒[22]。從化學(xué)成分看，主要毒性物質(zhì)為二萜生物堿。根據(jù)二萜生物堿基本骨架所含的碳原子數(shù)，可分為C19-二萜生物堿、C20-二萜生物堿。前者是目前發(fā)現(xiàn)的最具毒性的植物成分之一，又稱(chēng)烏頭堿型生物堿，其結(jié)構(gòu)和活性密切相關(guān)，取代基種類(lèi)、數(shù)目、位置的差異等均可導(dǎo)致藥理作用、毒性方面的差異。其中烏頭堿型雙酯堿＞牛扁堿型酯堿＞烏頭堿型單酯堿＞C19及C20醇胺型堿＞內(nèi)酯型堿;雙酯型＞單酯型＞醇胺型[23]。雙酯型烏頭堿C8位上的乙?；?，得到苯甲酰單酯型生物堿，其毒性為雙酯型烏頭堿的 1/50～1/500[17]。周遠(yuǎn)鵬[24]報(bào)道，C-14-OBz是Ac類(lèi)生物堿致心律失常不可缺少的基團(tuán)。研究表明:對(duì)于烏頭堿類(lèi)似物來(lái)說(shuō)，乙?；鶖?shù)量越多，毒性越小;對(duì)于烏頭堿類(lèi)化臺(tái)物來(lái)說(shuō)，羥基酰化后，毒性有所降低，并與酯化程度成反比;烏頭堿型酯堿中，含氧取代基多的毒性大于含氧取代基少的;C19型烏頭酯堿中，3位羥基的消除比15位羥基的消除使毒性下降更為明顯。

4 鐵棒錘炮制

4.1 炮制方法

根據(jù)中藥炮制原理當(dāng)藥材中的生物堿既是中草藥的有效成分又是有毒成分時(shí)，這類(lèi)藥物常用砂炒、水煮、炙等法炮制，以破壞其生物堿。鐵棒錘的主要成分為烏頭堿，有劇毒，嘗之有麻、辣、痛感，刺喉。老法炮制是根據(jù)烏頭堿性質(zhì)不穩(wěn)定、又不耐熱，采用水煮去毒，在不同地區(qū)其炮制方法也不同[25]。

《晶珠本草》記載:“……龐阿那?！瓰椴涣鲃?dòng)毒之首，若不炮制去毒，入藥甚險(xiǎn)…… ”[26]，因此鐵棒錘一般要經(jīng)過(guò)炮制后才能用于臨床。其藏藥傳統(tǒng)炮制方法一般是先采用流水漂洗，然后取適量，放入等質(zhì)量的青稞酒中，研磨成粉，放置1天，進(jìn)行發(fā)酵，第2天取出，曬干后稱(chēng)質(zhì)量入藥[8]?！肚嗪Ｊ〔厮幣谥埔?guī)范》(2010年版)中記載鐵棒錘的炮制:取原藥材，置鐵鍋中用糌粑拌炒，至糌粑顏色發(fā)黃后，除去糌粑，取出晾干即得;鐵棒錘幼苗的炮制:取原藥材，除去雜質(zhì)[27?。藏藥部頒標(biāo)準(zhǔn)記載鐵棒錘的炮制:入鐵鍋微炒，或加水煮沸，取出晾干，即得[2]?！稄V西中草藥》曰:“用清水浸漂7日，每日換水2次，待中心軟透后切片，置蒸籠中蒸2～3h，取出曬干，再用熟豬油拌炒后入藥，或用濕紙包裹煨透，去紙，浸入童便中一晝夜，取出漂洗曬干?！盵28]回藥中伏毛鐵棒錘的炮制為:鮮用:取鮮藥材置柴草灰中煨熱;干品:除去雜質(zhì)，用時(shí)搞細(xì)粉。羌醫(yī)常用的鐵棒錘炮制方法有水煮法、砂炒法、蒸制法、枝木灰煨法，在大量使用時(shí)多采用水煮法，在用量較少時(shí)可采用其它三種炮制方法。羌藥鐵棒錘炮制最優(yōu)工藝為:取適量干凈的河沙 (粒度為藥典1號(hào)篩與2號(hào)篩之間，河沙用量以可以完全淹沒(méi)藥材為度)在滾筒式炒藥機(jī)中加熱至200℃，轉(zhuǎn)速約10r/min，將鐵棒錘切成約1～2cm均勻的段并放入，炒制5min，至外皮焦黃，內(nèi)心略黃為止[29]。

通過(guò)查閱資料發(fā)現(xiàn)，加輔料炮制前后水煎液中二萜類(lèi)生物堿在種類(lèi)和含量方面有變化，同時(shí)酸度是影響烏頭堿類(lèi)雙酯型生物堿水解的重要因素，在強(qiáng)酸條件下水解受抑制，煎煮液毒性增加，所以在鐵棒錘炮制時(shí)，要特別注意對(duì)配伍、酸度的控制，以達(dá)到更好的減毒增效效果。

4.2 炮制前后化學(xué)成分的變化

鐵棒錘生品與不同炮制品相比，生物堿化學(xué)成分和含量有明顯變化。王毓杰[30]實(shí)驗(yàn)證明:炮制品比生品的烏頭堿、去氧烏頭堿、3-乙酰烏頭堿含量低，其中水煮法和蒸制法部分通過(guò)酯鍵水解轉(zhuǎn)化成苯甲酰烏頭堿、烏頭原堿、苯甲酰去氧烏頭堿等毒性較小的生物堿，砂炒法中的高溫氧化使烏頭堿和去氧烏頭堿熱解轉(zhuǎn)化為16-epi-pyroaconitine、16-epi-pyrodeoxyaconitine。同時(shí)炮制品中新出現(xiàn)了苯甲酰去氧烏頭堿、Polyschistine-D、16-epi-pyroaconitine、16-epi-pyrodeoxyaconitine，苯甲酰烏頭堿的含量明顯增加。鐵棒錘生品和炮制品化學(xué)-毒性研究表明，炮制后鐵棒錘主要毒性成分烏頭堿、去氧烏頭堿、3-乙酰烏頭堿有五種轉(zhuǎn)化途徑:①烏頭堿水解轉(zhuǎn)化成苯甲酰烏頭堿，部分苯甲酰烏頭堿繼續(xù)水解轉(zhuǎn)化成烏頭原堿;②去氧烏頭堿水解轉(zhuǎn)化成苯甲酰去氧烏頭堿;③3-乙酰烏頭堿水解轉(zhuǎn)化成Polyschistine-D;④烏頭堿轉(zhuǎn)化成16-epi-pyroaconitine;E:去氧烏頭堿轉(zhuǎn)化成16-epipyrodeoxyaconitine。武琳等[31]證明鐵棒錘生品經(jīng)過(guò)不同方法炮制后，其總生物堿、酯型生物堿和非酯型生物堿的含量均有所降低;煮制使酯型生物堿含量從0.23mg/g降至0.03mg/g，非酯型生物堿含量從 0.63mg/g 降至0.11mg/g，而青稞酒炒制能較好地保存鐵棒錘活性[31]。

4.3 炮制前后毒性變化

鐵棒錘炮制的目的是降低毒性，保存藥效或增效，通過(guò)各種炮制手段，使毒性成分減少或轉(zhuǎn)化從而降低藥材的毒性。烏頭屬藥物的毒性強(qiáng)弱或大小與炮制方法、時(shí)間及使用量和使用方法有關(guān)。王毓杰[30]通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明羌藥炮制品毒性變化:鐵棒錘炮制前后毒性有很大差別，生品、水煮炮制品、蒸制炮制品、砂炒炮制品的毒性及心臟毒性依次降低;生品中分離得到的烏頭堿、去氧烏頭堿、3-乙酰烏頭堿有心臟毒性，炮制品中分離得到的生物堿沒(méi)有心臟毒性;生品總生物堿比炮制品總生物堿心肌細(xì)胞毒性高，在較高劑量時(shí)，兩者分得的生物堿有不同程度的心肌細(xì)胞毒性作用。曾陳娟等[29]證明鐵棒錘生品的 LD(50)為0.9605g/kg，而160～180℃、200～220℃和240～260℃砂炒炮制品的最大給藥量分別為17.492、16.836 和16.840g/kg。

5 結(jié)語(yǔ)

鐵棒錘為常用毒性藥材，但通過(guò)炮制可以實(shí)現(xiàn)解毒增效，而傳統(tǒng)炮制方法對(duì)藥材毒性的控制難以把握，隨著現(xiàn)代分析儀器及中藥化學(xué)手段的快速發(fā)展，多成分控制中藥材質(zhì)量逐步成為趨勢(shì)，因此，亟需在過(guò)去以控制烏頭堿限量的基礎(chǔ)上，發(fā)展多種儀器，多種成分立體交叉，對(duì)道地產(chǎn)區(qū)鐵棒錘藥材質(zhì)量進(jìn)行綜合考察，綜合控制藥材質(zhì)量，保證用藥安全，并采用綜合手段優(yōu)選鐵棒錘最佳生產(chǎn)加工工藝，發(fā)展統(tǒng)一、規(guī)范的加工技術(shù)。而在鐵棒錘生產(chǎn)過(guò)程中，炮制工藝又是影響其內(nèi)在質(zhì)量及安全性的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。不同炮制工藝，甚至同一炮制工藝不同廠家生產(chǎn)也會(huì)造成藥材質(zhì)量的參差不齊。因此建立標(biāo)準(zhǔn)化的鐵棒錘炮制工藝及毒性成分限量檢測(cè)方法，為鐵棒錘的安全用藥提供決策依據(jù)，是現(xiàn)代中藥發(fā)展的一個(gè)重要課題。

[1]全國(guó)中草藥匯編編寫(xiě)組.全國(guó)中草藥匯編[M].北京:人民衛(wèi)生出版社，1975:703-704.

[2]中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)·藏藥[S].北京:人民衛(wèi)生出版社，1995:79.

[3]李滿(mǎn)，許強(qiáng)，康建宏，等.鐵棒錘的研究進(jìn)展[J].農(nóng)業(yè)科學(xué)研究，2007，28(1):49-51.

[4]吳素琴，劉華，張宇，等.寧夏天然草原有毒有害植物調(diào)查報(bào)告[J].寧夏農(nóng)林科技，2006(1):39-42.

[5]朱任宏.中國(guó)烏頭之研究V:雪上一枝蒿中的生物堿[J].化學(xué)學(xué)報(bào)，1964，30(2):139.

[6]孫文基，沙振方，王艾興，等.鐵棒錘化學(xué)成分的研究[J].藥學(xué)學(xué)報(bào)，1989，24(1):71-74.

[7]張帆，王興明，彭樹(shù)林，等.伏毛鐵棒錘根部二萜生物堿的研究[J].中國(guó)藥學(xué)雜志，2006，41(24):1851-1853.

[8]譚睿，奐衛(wèi)東，石雪蓉，等.藏藥鐵棒錘與同屬中藥基源及炮制的比較[J].時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2003，14(7):406.

[9]陜西省革命委員會(huì)衛(wèi)生局商業(yè)局.陜西中草藥[M].北京:科學(xué)出版社，1971:342.

[10]北京部隊(duì)后勤部衛(wèi)生部，沈陽(yáng)部隊(duì)后勤部衛(wèi)生部，蘭州部隊(duì)后勤部衛(wèi)生部，新疆部隊(duì)后勤部衛(wèi)生部.北方常用中草藥手冊(cè)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社，1971:238.

[11]張義偉，董琳，馬學(xué)琴，等.鐵棒錘浸膏對(duì)大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎治療作用的研究[J].寧夏醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2009，31(1):9-10.

[12]黃青，董琳，王丹，等.寧夏地道藥材鐵棒錘抗炎鎮(zhèn)痛活性部位的篩選[J].寧夏醫(yī)學(xué)雜志，2011，33(11):1043-1044.

[13]王本祥.現(xiàn)代中藥藥理學(xué)[M].天津:天津科學(xué)技術(shù)出版社，1997:484.

[14]徐樹(shù)楠.中藥臨床應(yīng)用大全[M].石家莊:河北科學(xué)技術(shù)出版社，1999:240.

[15]胡學(xué)軍，鐘燕珠.烏頭類(lèi)中藥及其制劑的鎮(zhèn)痛作用[J].中醫(yī)藥研究，2001，17(4):56-58.

[16]王順祥，魏經(jīng)建，王奕鵬.4種中草藥提取物的止痛作用[J].河南中醫(yī)，2004，24(6):25-26.

[17]胡君茹，姜華.藏藥鐵棒錘的化學(xué)成分及藥理作用研究進(jìn)展[J].甘肅中醫(yī)，2006，19(11):18-19.

[18]梅全喜.現(xiàn)代中藥藥理手冊(cè)[M].北京:中國(guó)中醫(yī)藥出版社，1998:399.

[19]段徑云，劉小平，李秦.鐵牛七抗腫瘤作用的實(shí)驗(yàn)研究[J].深圳中西醫(yī)結(jié)合雜志，1998，8(1):13-15.

[20]韓東鐵.雪上一枝蒿的化學(xué)成分與藥理作用研究概況[J].延邊大學(xué)醫(yī)學(xué)學(xué)報(bào)，2007，30(3):223-224.

[21]李志勇，譚鵬，朱坤杰，等.次烏頭堿對(duì)心肌細(xì)胞鈉通道SCN5A及鈉鈣交換蛋白mRNA表達(dá)的影響[J].廣東醫(yī)學(xué)，2011，32(20):2637-2639.

[22]曾洪學(xué)，王俊，張守宗，等.伏毛鐵棒錘研究概況[J].江蘇中醫(yī)藥，2007，39(6):64-65.

[23]高黎明，毛學(xué)峰，魏小梅，等.二萜類(lèi)生物堿的藥理作用及構(gòu)效關(guān)系研究概況[J].西北師范大學(xué)學(xué)報(bào):自然科學(xué)版，1999，35(1):98-103.

[24]周遠(yuǎn)鵬.附子及其主要成分的藥理作用和毒性[J].藥學(xué)學(xué)報(bào)，1983，18(5):394-400.

[25]岳北陽(yáng).中藥炮制原理探討[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2009，7(12):86.

[26]帝瑪爾·丹增彭措.藏傳醫(yī)藥經(jīng)典叢書(shū):晶珠本草[M].上海:上海科技出版社，2008:1736.

[27]青海省食品藥品監(jiān)督管理局.青海省藏藥炮制規(guī)范(2010年版)[M].西寧:青海省人民出版社，2010:438.

[28]廣西壯族自治區(qū)革命委員會(huì)衛(wèi)生管理服務(wù)站.廣西中草藥[M].南寧:廣西人民出版社，1970:19.

[29]曾陳娟.羌藥鐵棒錘特殊炮制技術(shù)及質(zhì)量控制研究[D].成都:成都中醫(yī)藥大學(xué)，2010.

[30]王毓杰.羌藥鐵棒錘炮制減毒原理研究[D].成都:成都中醫(yī)藥大學(xué)，2009.

[31]武琳，張帆，哈木拉提·吾甫爾，等.不同炮制方法對(duì)民族藥鐵棒錘中生物堿含量的影響[J].中華中醫(yī)藥雜志，2011，6(12):50-51.