姜黃素在糖尿病腎病中保護作用的研究進展

朱力平(綜述)，楊洪濤(審校)

(1.天津中醫(yī)藥大學(xué),天津 300193； 2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎病科,天津 300193)

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病常見的并發(fā)癥之一，也是導(dǎo)致終末期腎病的主要原因之一。DN發(fā)病機制復(fù)雜，在中醫(yī)來看，氣陰兩虛、燥熱偏旺是DN基本病機，瘀濁阻滯、氣機失調(diào)是DN的病理產(chǎn)物，也是該病發(fā)展的重要因素[1]。姜黃是姜科姜黃屬多年生草本植物，首載于《新修本草》，味辛、苦，性溫，無毒。其功效為行氣活血、通經(jīng)止痛、祛風(fēng)痹痛、消瘡癰腫痛、利膽等。有研究顯示，姜黃素對DN的異常變化，如腎小球增大、基底膜節(jié)段性增厚等有明顯改善，可減輕腎臟高濾過狀態(tài)，降低尿白蛋白，有一定的腎臟保護作用[2]。

1 姜黃素對細(xì)胞因子的影響

近年來，很多臨床及實驗研究對DN發(fā)病機制進行了一定的闡釋，糖代謝紊亂(糖基化終末產(chǎn)物形成，多元醇通路激活，蛋白激酶C活性增高)及腎臟血流動力學(xué)改變、多種細(xì)胞因子異常表達(dá)、遺傳基因易患、氧化應(yīng)激等因素在DN發(fā)生和發(fā)展過程中起著重要作用[3]。在DN的發(fā)生和發(fā)展中，細(xì)胞因子的作用受到廣大研究者的關(guān)注。轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor-β,TGF-β)、結(jié)締組織生長因子、腫瘤壞死因子α及單核細(xì)胞趨化蛋白1(monocyte chemotactic protein 1，MCP-1)、血小板衍化生長因子B等細(xì)胞因子相互制約、相互影響，并且細(xì)胞因子可影響DN中的細(xì)胞外基質(zhì)代謝、血流動力學(xué)改變、細(xì)胞增殖和肥大。

DN的特征是系膜細(xì)胞的增生和細(xì)胞外基質(zhì)的過度沉積，導(dǎo)致腎小球纖維化。而TGF-β是細(xì)胞外基質(zhì)沉積的關(guān)鍵介質(zhì)。姜黃素是中藥姜黃發(fā)揮藥理作用的主要活性成分。研究顯示姜黃素具有明顯抑制TGF-β1表達(dá)的作用[4-5]。有研究者還發(fā)現(xiàn)，糖尿病大鼠腎小球中結(jié)締組織生長因子能介導(dǎo)TGF-β對人腎系膜細(xì)胞的促肥大效應(yīng)，這可能對早期DN腎臟病變起重要作用[6]。早期應(yīng)用姜黃素對糖尿病大鼠的腎臟有保護作用，可能與姜黃素抑制結(jié)締組織生長因子在腎組織中的表達(dá)有關(guān)[7]。姜黃素對糖尿病大鼠腎組織轉(zhuǎn)錄因子核因子κB(nuclear factor-kappaB,NF-κB)和轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白1的DNA結(jié)合活性升高有顯著抑制作用，進而減輕糖尿病大鼠腎臟病理改變，減輕腎皮質(zhì)損傷[8-9]。MCP-1是一種對單核細(xì)胞有強烈趨化作用的細(xì)胞因子。還有實驗發(fā)現(xiàn)姜黃素應(yīng)用于DN大鼠可改善其腎功能，同時降低血清腫瘤壞死因子α和尿液MCP-1水平，進一步證明姜黃素改善腎功能部分是通過抑制腫瘤壞死因子α分泌來減少MCP-1分泌量，最終抑制局部炎性反應(yīng)而實現(xiàn)[10]。糖尿病高糖狀態(tài)，血管緊張素Ⅱ產(chǎn)生增加。血管緊張素Ⅱ與腎組織內(nèi)存在的1型受體結(jié)合，導(dǎo)致腎組織表達(dá)腎臟基質(zhì)金屬蛋白酶2與金屬蛋白酶2組織抑制物的比例失衡，并刺激腎組織細(xì)胞表達(dá)血小板源性生長因子B增加，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)降解減少。血小板源性生長因子B是一種重要的生長因子，在DN發(fā)生及病情進展過程中起著重要作用。血小板源性生長因子B可促進DN系膜細(xì)胞有限性增生，并通過誘導(dǎo)TGF-β1產(chǎn)生，促進系膜細(xì)胞肥大，系膜基質(zhì)產(chǎn)生增加，并使機制金屬蛋白酶活性降低，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)降解減少，細(xì)胞外基質(zhì)病理性重建，最終導(dǎo)致腎小球硬化[11-12]。蘇彥君等[13]發(fā)現(xiàn)，姜黃素可顯著抑制血小板源性生長因子B在糖尿病大鼠腎近端小管、遠(yuǎn)端小管上皮和集合管細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)及腎小球系膜細(xì)胞質(zhì)表達(dá)，使基膜增厚減輕、系膜基質(zhì)減少，抑制腎小球系膜細(xì)胞增生，減輕腎小球超微結(jié)構(gòu)損傷。蘇彥君等[14]還發(fā)現(xiàn)姜黃素可上調(diào)糖尿病大鼠腎小球表達(dá)腎臟基質(zhì)金屬蛋白酶2，下調(diào)金屬蛋白酶2組織抑制物，進而促進纖連蛋白及Ⅳ型膠原蛋白降解，減少細(xì)胞外基質(zhì)堆積，改善腎功能，減少腎皮質(zhì)損傷。

2 姜黃素對信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的影響

蛋白激酶C是人體組織細(xì)胞內(nèi)多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的中心，構(gòu)成細(xì)胞內(nèi)中藥的信息網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，調(diào)節(jié)細(xì)胞一系列生理生化功能。蘇彥君等[15]的一項DN研究顯示，姜黃素可以抑制糖尿病大鼠腎臟組織蛋白激酶C移位活化，并借此明顯減輕糖尿病大鼠腎臟早期病變。溶血磷酯酸是活躍的磷脂信號分子，在細(xì)胞增殖分化、細(xì)胞間信號傳遞、細(xì)胞骨架重構(gòu)及腫瘤浸潤等方面發(fā)揮重要作用。腎小球系膜細(xì)胞可分泌溶血磷酯酸。有反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)實驗表明高糖刺激后腎小球系膜細(xì)胞溶血磷酯酸3基因表達(dá)較正常系膜細(xì)胞升高，差異顯著，而加入姜黃素后細(xì)胞增殖減弱，且溶血磷酯酸3基因表達(dá)下調(diào)，進一步證明了姜黃素可以通過抑制溶血磷酯酸基因表達(dá)，從而抑制高糖刺激引起的腎小球系膜細(xì)胞增殖[16]。陳麗等[17]發(fā)現(xiàn)姜黃素可誘導(dǎo)高糖刺激下的腎臟系膜細(xì)胞Smad7表達(dá)，從而抑制TGF-β目的基因的轉(zhuǎn)錄。NF-κB的p65亞單位具有轉(zhuǎn)錄活性，而骨橋蛋白既能作為趨化因子調(diào)節(jié)單核-巨噬細(xì)胞的聚集，又能刺激NF-κB p65亞單位的核轉(zhuǎn)導(dǎo)激活[18-19]。熊禮佳等[20]觀察到姜黃素可以下調(diào)骨橋蛋白mRNA表達(dá)而抑制NF-κB p65的核轉(zhuǎn)導(dǎo)激活，改善大鼠腎組織形態(tài)學(xué)變化以及單核-巨噬細(xì)胞浸潤，緩解糖尿病腎組織炎癥病變。劉慎微等[21]發(fā)現(xiàn)，姜黃素對NF-κB核轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制作用可能并未通過腎實質(zhì)細(xì)胞表面受體的介導(dǎo)。

3 姜黃素對氧化應(yīng)激及炎癥的影響

氧化應(yīng)激-炎癥-氧化應(yīng)激這一惡性循環(huán)被認(rèn)為是糖尿病相關(guān)血管并發(fā)癥的主要病因[22]。而氧化損傷在DN發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，尤其在促發(fā)糖尿病微血管病變中有重要作用。氧化劑可以損壞腎小球基膜，直接誘導(dǎo)蛋白尿的產(chǎn)生，導(dǎo)致腎臟功能損傷和腎組織結(jié)構(gòu)的破壞[23]。劉慎微等[21]研究在DN中姜黃素對活性氧類/腎實質(zhì)細(xì)胞表面受體/腎組織中NF-κB通路的作用，結(jié)果顯示姜黃素能螯合和清除活性氧類，減少內(nèi)源性配體對腎實質(zhì)細(xì)胞表面受體的刺激,但對腎實質(zhì)細(xì)胞表面受體的表達(dá)沒有抑制作用。血紅素加氧酶在組織細(xì)胞的氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)中有重要的調(diào)節(jié)作用。陳麗等[24]采用反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)監(jiān)測血紅素加氧酶mRNA，姜黃素可能通過誘導(dǎo)血紅素加氧酶的表達(dá)，防治糖尿病腎臟病變，降低治療組大鼠的血肌酐和尿微量白蛋白排泄量。于冬青等[25]通過實驗發(fā)現(xiàn)高血糖引起蛋白非酶促糖化，且糖尿病大鼠的抗氧化體系遭到破壞，姜黃素可使其血清超氧化物歧化酶和過氧化氫酶活性明顯增加，明顯降低脂質(zhì)過氧化物含量。姜黃素通過抑制氧化應(yīng)激，打斷葡萄糖氧化-糖基化之間的惡性循環(huán)，從而抑制晚期糖化終產(chǎn)物形成，進而保護腎臟。有研究顯示，姜黃素還可抑制環(huán)氧化酶，進而抑制前列腺素的合成，減輕了糖尿病早期腎小球高灌注、高濾過改變，從而達(dá)到降低尿蛋白、降低溶菌酶、保護腎小管功能的目的，延緩腎小球硬化進展[4]。

DN多因素綜合導(dǎo)致腎組織中化學(xué)性質(zhì)活潑的反應(yīng)氧化物產(chǎn)生過多，破壞腎組織氧化/還原反應(yīng)的動態(tài)平衡，進一步造成腎組織氧化應(yīng)急狀態(tài)。而反應(yīng)氧產(chǎn)物可通過激活蛋白激酶C及絲裂原活化蛋白激酶使轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白1激活，啟動其調(diào)控的下游基因轉(zhuǎn)錄，從而導(dǎo)致腎臟組織產(chǎn)生大量細(xì)胞外基質(zhì)，并使其降解減少。激活蛋白1是由原癌基因c-fos及c-jun的蛋白產(chǎn)物組成的穩(wěn)定的異源二聚體。實驗結(jié)果表明，姜黃素可以抑制糖尿病大鼠腎組織c-fos及c-jun基因表達(dá)上調(diào)，進而減輕腎臟病理改變，減輕腎皮質(zhì)損傷[26]。

4 復(fù)方對DN的作用

解聚復(fù)腎寧(黃芪、地黃、黃連、丹參、姜黃、葛根等)具有益氣養(yǎng)陰、解毒活血的作用，其中姜黃起到活血通絡(luò)的作用。李慧等[27]研究觀察到解聚復(fù)腎寧可抑制高糖引起的系膜細(xì)胞增殖以及細(xì)胞外基質(zhì)分泌,為解聚復(fù)腎寧防治DN早期腎小球硬化提供新的依據(jù)。治療早期DN，復(fù)方姜黃膠囊(姜黃、女貞子、澤瀉、大黃)通過降低血糖、降低腎小球高濾過，抑制腎臟肥大，抑制腎小球及基膜增厚，抑制系膜增生，改善脂質(zhì)代謝，從而起到一定DN治療作用[28]。防治DN，臨床還應(yīng)用加味升降散(主要藥物為：姜黃、僵蠶、蟬蛻、大黃、當(dāng)歸、茯苓、黃芪等)辨證治療DN，取得不錯療效，可顯著改善DN患者的腎功能，降低DN患者24 h尿蛋白量、血肌酐與尿素氮水平[29]。復(fù)方研究也輔助證明姜黃對DN具有一定的防治作用。

5 結(jié) 語

探討如何有效防治DN是國內(nèi)外糖尿病和腎臟病領(lǐng)域?qū)＜覍W(xué)者的當(dāng)務(wù)之急。姜黃研究歷史悠久，具有廣泛的藥理作用，如抑制炎癥、抗氧化、降血脂和抗腫瘤等作用。上述研究表明姜黃素對DN有一定的防治作用，研究結(jié)論也為臨床DN的防治提供了新的研究視角。但姜黃素對DN保護作用的相關(guān)研究報道，相較于其他單體仍較少。還需從不同角度研究姜黃素，建立姜黃素治療糖尿病腎病研究數(shù)據(jù)庫，為臨床處方和科研提供更好的依據(jù)。

[1] 張振忠,豆小妮,趙宏波,等.參芪糖腎安膠囊治療糖尿病腎病的動物實驗研究[J].現(xiàn)代中醫(yī)藥,2007,27(3):69-71.

[2] 于冬青,劉金波,鄧華聰.姜黃素對糖尿病大鼠腎臟結(jié)構(gòu)和功能的影響[J].山東大學(xué)學(xué)報:醫(yī)學(xué)版,2009,47(4):42-45.

[3] Yamagishi S,Fukami K,Ueda S,etal.Molecular mechanisms of diabetic nephropathy and its therapeutic intervention[J].Curr Drug Targets,2007,8(8):952-959.

[4] 黃映紅,劉曉城,黃征宇,等.姜黃素對大鼠糖尿病腎的實驗研究[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,2004,14(7):94-97.

[5] 于文聯(lián),張銳,張建勇.姜黃素對糖尿病大鼠腎臟TGF-β1影響及保護性研究[J].臨床合理用藥雜志,2010,3(4):26-27.

[6] Abdel-Wahab N,Weston BS,Robets T,etal.Connective tissue growth factor and regulation of the meaangial cell cycle:role in cellular hepertrophy[J].J Am Soc Nephrol,2002,13(10):2437-2745.

[7] 寧勇,劉曉城.姜黃素對糖尿病大鼠腎臟保護作用機制研究[J].湖北中醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2004,6(1):10-11.

[8] 郝存勖,蘇彥君,王青菊,等.姜黃素對糖尿病腎組織NF-κB的DNA結(jié)合活性升高的抑制作用[J].醫(yī)學(xué)動物防制,2011,27(4)：321-322.

[9] 郝存勖,蘇彥君,王青菊,等.姜黃素對糖尿病腎組織AP-1的DNA結(jié)合活性升高的抑制作用[J].醫(yī)學(xué)動物防制,2011,27(5):417-418.

[10] 潘國偉,陳琨,馬擁軍,等.姜黃素對糖尿病腎病大鼠腎功能及腫瘤壞死因子-α及單核細(xì)胞趨化蛋白-1的作用[J].中國中醫(yī)急癥,2011,20(1)：98-99.

[11] Ji L,Yin XX,Wu ZM,etal.Ginkgo biloba extract prevents glucose-induced accumulation of ECM in rat mesangial cells[J].Phytother Res,2009,23(4):477-485.

[12] Wang QY,Guan QH.Chen FQ.The changes of platelet-derived growth factor-BB(PDGF-BB)in T2DM and its clinical significance for early diagnosis of diabetic nephropathy[J].Diabetes Res Clin Pract,2009,85(2):166-170.

[13] 蘇彥君,郝存勖,黃貴喜,等.姜黃素抑制實驗性糖尿病大鼠腎臟PDGF-B表達(dá)上調(diào)的作用[J].河北醫(yī)藥,2011,33(2):176-178.

[14] 蘇彥君,郝存勖,王青菊,等.姜黃素對糖尿病大鼠腎臟保護作用的機制研究[J].河北醫(yī)藥,2010,32(22):3123-3125.

[15] 蘇彥君,郝存勖,王青菊,等.姜黃素對實驗性糖尿病大鼠腎臟蛋白激酶C移位活化的抑制作用[J].河北醫(yī)藥,2010,32(24):3434-3436.

[16] 傅強,王志宏,辛姿錦.高糖對大鼠腎小球系膜細(xì)胞LPA3(edg-7)表達(dá)影響及姜黃素的干預(yù)作用[J].中國實驗診斷學(xué),2009,13(1):43-46.

[17] 陳麗,劉曉城.高糖刺激下大鼠腎臟系膜細(xì)胞Smad7的表達(dá)及姜黃素對其表達(dá)的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志,2007,8(11):634-635.

[18] Yuansheng X,Minoru S,Shinichi N,etal.Expression,roles,receptors,and regulation of osteopontin in the kidney[J].Kidney Int,2001,60(5):1645-1657.

[19] Wai PY,Kuo PC.The role of Osteopontin in tumor metastasis[J].J Surg Res,2004,121(2):228-241.

[20] 熊禮佳,劉慎微.姜黃素對2型糖尿病大鼠腎組織OPN/NF-kB途徑的影響[J].現(xiàn)代醫(yī)學(xué),2008,36(1):15-18.

[21] 劉慎微,熊禮佳,付艷紅.姜黃素對2型糖尿病大鼠腎臟改變的影響[J].醫(yī)藥導(dǎo)報,2007,26(7):749-750.

[22] Pillarisetti S,Saxena U.Role of oxidative stress and inflammation in the origin of Type 2 diabetes-a paradigm shift[J].Expert Opin Ther Targets，2004,8(5):401-408.

[23] Shah SV.Oxidants and iron in progressive kidney disease[J].J Ren Nutr,2006,16(3):185-189.

[24] 陳麗,劉曉城.姜黃素對糖尿病大鼠腎臟的保護作用及對血紅素加氧酶表達(dá)的影響[J].武漢大學(xué)學(xué)報:醫(yī)學(xué)版,2009,30(1):43-46.

[25] 于冬青,劉金波,鄧華聰,等.姜黃素對糖尿病大鼠腎臟晚期糖化終產(chǎn)物的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志,2009,10(4):338-339.

[26] 郝存勖,蘇彥君,王青菊,等.姜黃素對糖尿病大鼠腎組織c-fos及c-jun基因表達(dá)上調(diào)的抑制作用[J].醫(yī)藥動物制劑,2010,26(12):1089-1090.

[27] 李慧,曹文富,湯為學(xué),等.解聚復(fù)腎寧對大鼠腎小球系膜細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)分泌的影響[J].中成藥,2010,32(6):918-921.

[28] 白素芬,韓淑英，韓剛,等.復(fù)方姜黃膠囊防治糖尿病腎病的實驗研究[J].中國煤炭工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志,2011,14(2):253-254.

[29] 呂東波.升降散治療糖尿病腎病40例[J].中國中醫(yī)藥現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育,2012,10(20):16.