糖尿病腎病治療新進(jìn)展

朱志標(biāo)(綜述)，肖陽(yáng)娥(審校)

(廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院附屬一五七醫(yī)院綜合內(nèi)科，廣州 510510)

研究發(fā)現(xiàn)，全世界的糖尿病腎病發(fā)病率及所需的治療費(fèi)用持續(xù)增長(zhǎng)，預(yù)計(jì)到2025年，全球糖尿病治療費(fèi)用將達(dá)380百萬(wàn)美元[1]。以發(fā)病機(jī)制為依據(jù)，在糖尿病腎病發(fā)展過(guò)程中，初治的治療應(yīng)該是嚴(yán)格控制高血糖(糖化血紅蛋白<7.0%)[2]。此外，由于血脂異常可以促進(jìn)微血管損害，白蛋白尿的發(fā)展及糖尿病腎病，建議糖尿病患者降脂目標(biāo)為低密度脂蛋白膽固醇<100 mmol/L(高風(fēng)險(xiǎn)者<70 mmol/L)[3]。同時(shí)，吸煙可增加糖尿病大、小血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)糖尿病腎病的風(fēng)險(xiǎn)更大，因此糖尿病患者應(yīng)盡早戒煙。

良好的血糖控制不但可以改善腎小球?yàn)V過(guò)率，而且可以減少微量白蛋白尿及延緩糖尿病腎病的進(jìn)展。胰腺移植后長(zhǎng)期血糖正?？赡孓D(zhuǎn)糖尿病腎病病變[4-5]。然而，用胰島素和口服降糖藥強(qiáng)化降血糖可能出現(xiàn)嚴(yán)重性低血糖，使合并有心血管疾病患者的病死率增加。需要謹(jǐn)慎監(jiān)測(cè)糖化血紅蛋白，或許將糖化血紅蛋白維持在7%左右更為合適[5]。

1 1型糖尿病的治療進(jìn)展

1型糖尿病患者血糖控制常常要使用外源性胰島素。速效胰島素類似物(賴脯胰島素等)容易很快被吸收，可在進(jìn)食時(shí)使用以控制餐后高血糖。長(zhǎng)效胰島素類似物(甘精胰島素等)試圖仿真低峰的基礎(chǔ)胰島素釋放，減少低血糖事件[6]。

通常建議需要腎移植或已行腎移植的1型糖尿病患者進(jìn)行胰腺移植。有研究建議，2型糖尿病終末期腎病患者進(jìn)行腎胰聯(lián)合移植[7]。單獨(dú)胰腺移植常用于伴有或胰島素治療后不可控制的代謝并發(fā)癥的1型糖尿病患者。然而，胰腺和胰島細(xì)胞移植能獨(dú)立提供胰島素的時(shí)限，重大外科手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，長(zhǎng)期免疫抑制的風(fēng)險(xiǎn)不明，仍然是進(jìn)行移植時(shí)需要考慮的重點(diǎn)問(wèn)題[8]。

現(xiàn)正在積極進(jìn)行研究，評(píng)估不同干細(xì)胞如何被促使為β細(xì)胞，并擁有胰島功能，自身免疫及免疫抑制，這為長(zhǎng)期控制血糖和預(yù)防糖尿病腎病提供可能的治療方案[9]。

2 2型糖尿病的治療進(jìn)展

2型糖尿病患者在需要胰島素治療前可口服降糖藥。糖尿病腎病患者要慎用，在腎功能不全尤其是腎小球?yàn)V過(guò)率<60 mL/(min·1.73 m2) (3期或以上)時(shí)，要注意低血糖風(fēng)險(xiǎn)。慢性腎臟病患者的低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加，要避免使用第一代磺酰脲類藥物。雙胍類也相似，應(yīng)該避免用于腎小球?yàn)V過(guò)率下降的患者，以免增加乳酸性酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)。噻唑二烷酮類是胰島素增敏劑，刺激核激素受體γ以減少胰島素抵抗。噻唑二烷酮類通過(guò)減少微白蛋白尿可能有益于糖尿病腎病[10]。然而，噻唑二烷酮類可以導(dǎo)致水鈉潴留，肝炎及體質(zhì)量增加，且可能導(dǎo)致骨吸收高于骨形成，預(yù)防2型糖尿病患者或骨折高風(fēng)險(xiǎn)者發(fā)生骨折非常重要[11]。

新型口服藥物為氯茴苯酸類化合物、二肽基肽酶Ⅳ抑制劑、α-葡萄糖苷酶抑制劑及非口服降血糖藥物(如胰高血糖素樣肽1類似物、糊精類似物等)，它們?cè)谔悄虿∧I病的效果尚不明確。而在慢性腎臟病3期或以上的嚴(yán)重患者，這些新藥除二肽基肽酶Ⅳ抑制劑外要避免使用。

另一個(gè)潛在控制血糖的靶位是減少腎臟近端小管葡萄糖重吸收，用鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑選擇性阻止腎的心尖近端鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2，促使糖尿以降低血糖[12 ]。這些抑制劑無(wú)直接刺激胰島素釋放作用，因此沒(méi)有提高細(xì)胞的葡萄糖攝取和隨后小管細(xì)胞的葡萄糖毒性[13]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑可改善血糖，無(wú)促胰島素分泌，低血糖或體質(zhì)量增加的作用[14]。

3 糖尿病與他汀類藥物

糖尿病患者具有典型高三酰甘油，低密度脂蛋白膽固醇血癥。他汀類藥物仍然是糖尿病患者達(dá)到低密度脂蛋白目標(biāo)的一線治療藥物。三酰甘油脂類產(chǎn)生氧化的低密度脂蛋白和非酯化脂肪酸，從而增加活性氧類的產(chǎn)生，導(dǎo)致蛋白質(zhì)氧化，脂肪氧化，糖化產(chǎn)物通過(guò)在細(xì)胞外基質(zhì)合成的糖化終產(chǎn)物受體和釋放前炎性細(xì)胞因子發(fā)揮作用[15]。

他汀類藥物通過(guò)減少炎性趨化因子(如單核細(xì)胞趨化蛋白1、細(xì)胞間黏附分子1等)發(fā)揮抗炎作用。有研究表明抗氧化劑可以影響腎小管和系膜細(xì)胞，減輕糖尿病腎病[16]。另有研究表明，他汀類藥物可以減少微量白蛋白尿[17]。在一項(xiàng)有關(guān)阿托伐他汀的大樣本隨機(jī)對(duì)照研究顯示，對(duì)糖尿病白蛋白尿發(fā)生率或白蛋白尿的影響，他汀組與未用他汀組無(wú)明顯差異，但他汀治療組對(duì)腎小球?yàn)V過(guò)率有一定優(yōu)勢(shì)[18]。降血脂藥物(如非諾貝特)通過(guò)刺激核激素受體α活化，對(duì)低密度脂蛋白膽固醇的減少作用不明顯，而顯著減少三酰甘油和增加高密度脂蛋白膽固醇，發(fā)揮臨床作用。臨床研究支持非諾貝特具有顯著降低微量白蛋白尿及進(jìn)展為大量白蛋白尿的作用[19]。

4 糖尿病與高血壓

糖尿病患者良好的血壓控制(收縮壓目標(biāo)<130 mm Hg)可以減少微量白蛋白尿和大量白蛋白尿的發(fā)生。此外，可以改善視網(wǎng)膜病變[20]。研究已表明,1型糖尿病和2型糖尿病患者使用腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)阻斷劑，單用或聯(lián)合應(yīng)用RAAS阻斷劑可以減少腎小球囊內(nèi)壓，從而減少尿蛋白排泄[21]。

5 糖尿病與腎損害

對(duì)于有心血管疾病的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用RAAS藥物聯(lián)合治療，其可以增加心血管事件和腎損害風(fēng)險(xiǎn)[22]。同樣，RAAS藥物用于腎功能不全的糖尿病腎病患者，需要嚴(yán)格監(jiān)測(cè)血壓及電解質(zhì)。此外，RAAS藥物有致畸的風(fēng)險(xiǎn)，禁用于孕婦。1型糖尿病和2型糖尿病患者用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑類藥物，可以顯著延緩腎臟疾病進(jìn)展。同樣，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑有改善糖尿病視網(wǎng)膜病變的作用，但在該藥作為糖尿病腎病初級(jí)預(yù)防用藥時(shí)，血壓正常的1型糖尿病患者，腎活檢時(shí)很少發(fā)現(xiàn)腎小球改變[23]。此外，血壓正常的1型糖尿病和2型糖尿病患者使用血管緊張素受體拮抗劑將近5年，結(jié)果對(duì)腎臟疾病發(fā)展及微量白蛋白尿無(wú)影響[24]。

體質(zhì)量增加可能獨(dú)立影響2型糖尿病患者蛋白尿的增加。因此，對(duì)超重的糖尿病患者，控制體質(zhì)量仍然是一個(gè)重要目標(biāo)[25]。研究發(fā)現(xiàn)，減肥能顯著減少糖尿病腎病患者的尿蛋白排泄。然而，許多降糖藥物(如胰島素、磺酰脲類藥物等)可以增加患者的體質(zhì)量。因此，使用降糖藥物時(shí)要考慮對(duì)患者體質(zhì)量的影響問(wèn)題[26]。

抑制糖基化終產(chǎn)物形成有利于減少糖尿病腎病發(fā)病過(guò)程中后繼的糖基化終產(chǎn)物沉積、炎癥、氧化應(yīng)激等。已酮可可堿的抗炎作用有利于減少糖尿病蛋白尿。然而，還需要進(jìn)行大樣本臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)確定它在糖尿病腎病中的效能[27]。三萜類化合物是一種抗氧化炎癥調(diào)節(jié)因子，作用于核因子Nrf2，Nrf2控制解毒酶的產(chǎn)生，在一項(xiàng)多中心、雙盲對(duì)照研究中，三萜類化合物能顯著提高患者的估算腎小球?yàn)V過(guò)率，降低血尿素氮、血磷和尿酸，表明三萜類化合物是一種很有前途的治療糖尿病腎病的藥物[28]。

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β在鼠類糖尿病腎纖維化中發(fā)揮重要作用，抗纖維化劑不同于RAAS抑制劑及血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，吡哆胺降低轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β介導(dǎo)腎纖維化的作用仍在研究中[27]?？估w維化劑，如吡非尼酮，為膠原合成抑制劑，具有抗炎、抗氧化和抗纖維化作用。有報(bào)道表明，其為治療顯性糖尿病腎病有前途的制劑[29]。

據(jù)報(bào)道，內(nèi)皮-間葉細(xì)胞通路抑制劑可減緩動(dòng)物糖尿病腎病的發(fā)展，認(rèn)為其是一個(gè)導(dǎo)致早期糖尿病腎病發(fā)展的新通路，使用抑制該通路的藥物可能是延緩糖尿病進(jìn)展及其并發(fā)癥的另外一條途徑[30]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子刺激腎小球的肥大，與尿蛋白排泄增多有關(guān)?；A(chǔ)研究已表明，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑可以延緩糖尿病腎病的進(jìn)展[31]。

有報(bào)道稱，葡萄糖胺聚糖類(舒洛地特)治療糖尿病腎病可明顯減少白蛋白尿[32]。內(nèi)皮素受體拮抗劑(阿曲生坦、阿伏生坦)可減少蛋白尿，可能改善糖尿病患者的預(yù)后[33]。另一項(xiàng)研究表明，在2型糖尿病患者的標(biāo)準(zhǔn)治療中加入阿伏生坦可減少患者蛋白尿和顯性腎病，但會(huì)導(dǎo)致顯著的液體潴留和充血性心力衰竭。從短期作用來(lái)看，內(nèi)皮素拮抗劑阿伏生坦可減少蛋白尿，但尚不明確這種作用是否可以防止腎功能的進(jìn)行性減退[34]。還有報(bào)道稱，脈沖式靜脈輸入胰島素對(duì)糖尿病腎病具有明顯效果，可以預(yù)防、延緩甚至逆轉(zhuǎn)糖尿病腎病的發(fā)展[35-36]。

6 小 結(jié)

糖尿病腎病的早期診斷，有效控制血糖、血壓和體質(zhì)量及調(diào)節(jié)血脂在減緩糖尿病腎病發(fā)展方面仍然非常重要。隨著對(duì)糖尿病腎病機(jī)制理解研究的深入，各種預(yù)防、延緩及逆轉(zhuǎn)糖尿病腎病的治療方法不斷出現(xiàn)，但只能部分地保護(hù)腎功能。晚期糖化終產(chǎn)物抑制和裂解劑、氨基葡聚糖、抗纖維化劑及某些抗炎藥物等正成為目前研究的熱點(diǎn)。針對(duì)糖尿病發(fā)病機(jī)制的各個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行綜合治療是今后努力的方向。一些傳統(tǒng)的治療，如脈沖式靜脈輸入胰島素治療及中醫(yī)中藥治療不可忽視；尋找一種預(yù)防、延緩或逆轉(zhuǎn)糖尿病腎病的綜合治療方法顯得尤為重要。

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