經(jīng)皮導(dǎo)管腎臟交感神經(jīng)射頻消融術(shù)治療頑固性高血壓的研究進(jìn)展

王茂林(綜述)，包宗明(審校)

(安徽省蚌埠市第三人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，安徽 蚌埠 233000)

頑固性高血壓是指改善飲食及生活方式后，應(yīng)用3種或3種以上最大劑量的降壓藥(其中1種為利尿劑)，血壓仍未達(dá)標(biāo)的疾病[1]。交感神經(jīng)射頻消融術(shù)(catheter-based renal sympathetic denervation，CRSD/RSD)是原發(fā)性高血壓非藥物治療的新途徑[2-4]。自2009年首次報(bào)道應(yīng)用RSD治療頑固性高血壓以來(lái)[2]，多國(guó)學(xué)者不斷對(duì)其進(jìn)行深入研究。目前，多項(xiàng)基礎(chǔ)研究及臨床實(shí)驗(yàn)初步證實(shí)了RSD的有效性及安全性，該文將對(duì)此進(jìn)行介紹。

1 腎臟交感神經(jīng)與高血壓

自主神經(jīng)系統(tǒng)的活性狀態(tài)在原發(fā)性高血壓的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用[5]。一般認(rèn)為，分布于腎臟的主要是交感神經(jīng)[6]，其升高血壓的機(jī)制有：①激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)；②增加腎臟及全身去甲腎上腺素釋放；③增加水鈉潴留；④收縮腎動(dòng)脈[5]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，腎臟傳入神經(jīng)通過(guò)影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能調(diào)節(jié)血壓[7]。

2 腎臟去神經(jīng)治療高血壓

20世紀(jì)初，人們先后采用多種外科手術(shù)方法行腎臟去神經(jīng)治療病情嚴(yán)重、其他方法控制不佳或?qū)λ幬餆o(wú)法耐受的高血壓患者。如手術(shù)切除內(nèi)臟神經(jīng)術(shù)、交感神經(jīng)切除術(shù)、全交感神經(jīng)切除術(shù)(內(nèi)臟神經(jīng)切除)以及外科交感神經(jīng)切除術(shù)聯(lián)合化學(xué)損毀術(shù)等。這些手術(shù)的代價(jià)太大，圍術(shù)期死亡率很高，常伴有遠(yuǎn)期并發(fā)癥，如體位性低血壓、暈厥、體位性心動(dòng)過(guò)速、心悸、腸道及膀胱功能異常、陽(yáng)痿甚至行走困難等[3,8]而被逐漸淘汰。

RSD應(yīng)用精確定位的導(dǎo)管射頻消融阻斷交感神經(jīng)。腎臟交感神經(jīng)呈網(wǎng)絡(luò)狀纏繞于腎動(dòng)脈外膜，可被腎動(dòng)脈內(nèi)的射頻能量破壞[9]。手術(shù)方法為：經(jīng)皮穿刺股動(dòng)脈，先行腎動(dòng)脈造影排除狹窄或畸形等；再以腎動(dòng)脈主干遠(yuǎn)端第一分叉處為起始點(diǎn)，沿血管壁緩慢旋轉(zhuǎn)專(zhuān)用消融導(dǎo)管頂端行環(huán)形消融破壞神經(jīng)，射頻能量選擇6～8 W，每次持續(xù)2 min；隨后將導(dǎo)管頂端后撤1～2 cm后再次行環(huán)形旋轉(zhuǎn)消融，直至腎動(dòng)脈開(kāi)口處。每側(cè)取4～6個(gè)消融點(diǎn)，雙側(cè)消融方法相同[2]。

3 RSD

3.1RSD的有效性及安全性 Rippy等[10]利用Symplicity導(dǎo)管系統(tǒng)對(duì)7只幼豬進(jìn)行單側(cè)腎動(dòng)脈射頻消融治療，以對(duì)側(cè)腎動(dòng)脈作為對(duì)照，分別行腎動(dòng)脈造影及病理檢查。結(jié)果證實(shí)，該技術(shù)可有效損傷腎交感神經(jīng)，但不會(huì)顯著損害腎動(dòng)脈。在其他一些動(dòng)物模型及晚期腎病患者的研究中亦證實(shí)RSD的有效性及安全性[2,11]。

2009年，Krum等[2]報(bào)道了Symplicity經(jīng)皮導(dǎo)管腎臟RSD治療頑固性高血壓的臨床試驗(yàn)研究(HTN-1)結(jié)果，這是首個(gè)在人體進(jìn)行的驗(yàn)證性研究，雖不是前瞻性病例對(duì)照研究，且樣本量較小、未設(shè)對(duì)照組，但其驗(yàn)證了RSD的長(zhǎng)期安全性。在澳大利亞和歐洲5個(gè)中心選取50例頑固性高血壓患者(除外繼發(fā)高血壓、心臟瓣膜病、1型糖尿病、腎血管狹窄或支架成形術(shù)等患者)，其腎小球?yàn)V過(guò)率(estimatedglomerular filtration rate，eGFR)≥45 mL/(min·1.73 m2)，年齡為(58±9)歲，且應(yīng)用3種或以上降壓藥(含利尿劑)無(wú)效者，患者診室坐位收縮壓≥160 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)(合并2型糖尿病者血壓≥150 mm Hg)，患者平均基線診室血壓為177/101 mm Hg，平均應(yīng)用5.1種抗高血壓藥物。根據(jù)消融前進(jìn)行的選擇性腎動(dòng)脈造影結(jié)果，45例符合解剖學(xué)入選條件，另5例因雙重腎動(dòng)脈系統(tǒng)(存在副腎動(dòng)脈)未行消融治療。行消融治療的45例患者術(shù)后血壓與基礎(chǔ)血壓比較顯著下降。于術(shù)后1、3、6、9和12個(gè)月隨訪，患者的診室血壓分別下降了14/10、21/1、22/11、24/11和27/17 mm Hg，未行消融治療的5例患者其血壓分別增高3/-2、2/3、14/9和26/17 mm Hg。由此可見(jiàn)，RSD降壓效果出現(xiàn)的較早，術(shù)后1個(gè)月血壓即開(kāi)始下降，3個(gè)月以后也保持在較低的血壓水平。使用同位素示蹤技術(shù)檢測(cè)出有10例手術(shù)患者腎臟去甲腎上腺素溢出率降低47%，表明手術(shù)有效，未出現(xiàn)神經(jīng)再恢復(fù)或再生長(zhǎng)情況[12]。

為進(jìn)一步研究RSD的長(zhǎng)期安全性和有效性，研究者對(duì)153例手術(shù)患者進(jìn)行了長(zhǎng)期隨訪觀察，患者平均年齡為(57±11)歲，平均使用5.1種降壓藥，基線診室血壓為(176/98±17/15) mm Hg，手術(shù)消融中位時(shí)間為38 min。隨訪發(fā)現(xiàn)，97%的患者無(wú)手術(shù)并發(fā)癥，RSD術(shù)后2年內(nèi)可維持穩(wěn)定的降壓效果，且未發(fā)生顯著不良事件[4]

頑固性高血壓腎臟去交感神經(jīng)治療試驗(yàn)(Symplicity HTN-2)是一項(xiàng)多中心、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)，其完善了HTN-1的設(shè)計(jì)，進(jìn)一步證實(shí)了RSD的有效性，但其樣本量較小，隨訪時(shí)間較短[13]。該試驗(yàn)選取了106例頑固性高血壓患者作為研究對(duì)象，其診室血壓≥160 mm Hg(合并2型糖尿病者≥150 mm Hg)，年齡為18～85歲?；颊唠S機(jī)納入試驗(yàn)組和對(duì)照組，試驗(yàn)組保留原有治療的同時(shí)行RSD治療，對(duì)照組按原方案(優(yōu)化藥物劑量配比)治療6個(gè)月。初級(jí)有效性評(píng)估是術(shù)后6個(gè)月收縮壓的改變。試驗(yàn)組患者的基線血壓為178/96 mm Hg，術(shù)后6個(gè)月的診室血壓較基線血壓降低了32/12 mm Hg，其顯著低于對(duì)照組。按不同達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)，試驗(yàn)組血壓控制達(dá)標(biāo)率分別為39%(收縮壓<140 mm Hg)及82%(收縮壓<160 mm Hg)，對(duì)照組對(duì)應(yīng)達(dá)標(biāo)率分別為3%及24%。與手術(shù)前相比，試驗(yàn)組中10例(20%)患者RSD術(shù)后第6個(gè)月時(shí)減少了降壓藥的使用，而對(duì)照組中僅3例(6%)減少降壓藥物。該研究未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重手術(shù)或器械相關(guān)并發(fā)癥，且兩組患者不良事件發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。RSD是一種安全有效的治療手段，可有選擇性地應(yīng)用于藥物治療不滿意的高血壓患者。此外，還有多位學(xué)者從不同的角度證實(shí)了RSD的有效性和安全性[14-17]。

2011年在EuroPCR會(huì)議上，研究者介紹了即將進(jìn)行的Symplicity HTN-3的基本情況。該試驗(yàn)采用隨機(jī)化設(shè)計(jì)，計(jì)劃納入560例頑固性高血壓患者，試驗(yàn)組接受RSD治療，對(duì)照組行藥物治療，該研究結(jié)果將為RSD治療的安全性和有效性提供更多證據(jù)。

3.2RSD的適應(yīng)證 RSD治療高血壓的入選標(biāo)準(zhǔn)為：頑固性(難治性)高血壓(診室收縮壓≥160 mm Hg，或診室收縮壓≥150 mm Hg合并2型糖尿病)，或高血壓病2～3級(jí)。需要指出的是，就降壓的有效性，評(píng)估頑固性高血壓的可能原因十分重要，針對(duì)具體原因治療后可有效控制血壓。針對(duì)RSD的安全性，應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行下述排除標(biāo)準(zhǔn)：多條腎動(dòng)脈、腎動(dòng)脈狹窄(>50%)、腎動(dòng)脈主干直徑<4 mm或長(zhǎng)度<20 mm、有腎動(dòng)脈介入治療史(球囊成形術(shù)或支架植入術(shù))、eGFR<45 mL/(min·1.73 m2)、患者一般狀態(tài)不穩(wěn)定(如不穩(wěn)定型心絞痛、近期心肌梗死或3～6個(gè)月內(nèi)患腦血管病等)?；颊咝g(shù)前可行影像學(xué)檢查(CT血管成像、磁共振血管造影術(shù)或數(shù)字減影血管造影術(shù))排除腎動(dòng)脈狹窄等疾病。手術(shù)應(yīng)由放射科醫(yī)師或心臟介入醫(yī)師施行，術(shù)者要有處理腎動(dòng)脈夾層等潛在并發(fā)癥的經(jīng)驗(yàn)。

3.3RSD的其他作用 RSD還可用于治療其他伴有交感神經(jīng)過(guò)度激活的疾病，如左心室肥厚、慢性心力衰竭、睡眠呼吸暫停綜合征、胰島素抵抗、慢性腎病等[14,18-20]。

3.4評(píng)價(jià) RSD屬介入手術(shù)，其降壓效果顯著、安全性高、創(chuàng)傷小、住院時(shí)間短、不良反應(yīng)少。但RSD還存在一些問(wèn)題：①試驗(yàn)樣本量較少，無(wú)嚴(yán)格對(duì)照組，無(wú)法解釋療效不佳者。②與診室血壓和家庭血壓相比，24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)能更準(zhǔn)確地反映患者的血壓情況及其對(duì)治療的反應(yīng)性。但目前僅在部分RSD患者中應(yīng)用24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)，并且所測(cè)得的降壓幅度小于診室血壓和家庭血壓測(cè)量所得的降壓幅度[21]，故有必要應(yīng)用24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)進(jìn)一步評(píng)估RSD的有效性。③手術(shù)操作有可能損傷周?chē)M織，故需進(jìn)一步完善，如應(yīng)用冷凍消融技術(shù)、局部神經(jīng)毒性藥物、其他類(lèi)型導(dǎo)管(籃式消融導(dǎo)管等)、超聲引導(dǎo)下消融、經(jīng)腹腔鏡下腎動(dòng)脈外膜消融以及與高血壓的其他非藥物治療手段聯(lián)合應(yīng)用等。④RSD術(shù)前未篩選合適患者的臨床指標(biāo)。不同年齡段、不同病程階段以及不同并發(fā)癥的高血壓患者的降壓目標(biāo)值不同，個(gè)體敏感性也不同，術(shù)前無(wú)法準(zhǔn)確預(yù)期RSD的降壓幅度，因此制定治療計(jì)劃存在一定程度的盲目性，且不能行個(gè)體化治療。⑤需進(jìn)一步明確以下問(wèn)題，即RSD對(duì)于輕度高血壓的療效，對(duì)高血壓靶器官保護(hù)、預(yù)防心血管終點(diǎn)事件及降低死亡率情況，能否使腎功能不全高血壓患者的腎功能惡化，術(shù)后神經(jīng)是否會(huì)再生，術(shù)后患者生活方式及對(duì)降壓藥的敏感性可否改變，術(shù)后患者如何應(yīng)對(duì)血壓下降情況(如發(fā)生大面積心肌梗死、腦梗死、血容量不足或其他使血壓下降的緊急情況)。

4 小 結(jié)

作為治療頑固性高血壓的新技術(shù)，RSD是一種新的非藥物治療手段，是在傳統(tǒng)治療方法上的突破和創(chuàng)新，目前只是在降壓藥物治療無(wú)效或不能承受時(shí)采用。隨著手術(shù)器材的發(fā)展(如應(yīng)用局部交感神經(jīng)信號(hào)檢測(cè)器械、新型消融導(dǎo)管等)以及手術(shù)方式的完善，未來(lái) RSD有可能替代終身藥物治療。此外，RSD還可治療其他伴有交感神經(jīng)過(guò)度激活的疾病?？梢灶A(yù)測(cè)，在不久的將來(lái)，RSD將會(huì)有廣闊的應(yīng)用前景。

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