大蒜素治療膿毒癥的可行性

張 鵬，李 鑫，李 路，范子盼(綜述)，曹 農(nóng)(審校)

(蘭州大學(xué)第一醫(yī)院普外科，蘭州 730000)

膿毒癥是微生物入侵機(jī)體導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生的一系列炎性反應(yīng)相關(guān)的系統(tǒng)性疾病[1]。國內(nèi)流行病學(xué)調(diào)查顯示，膿毒癥是內(nèi)、外科危重患者常見的并發(fā)癥，當(dāng)進(jìn)一步發(fā)展導(dǎo)致膿毒癥休克、多器官功能衰竭綜合征時，其病死率可高達(dá)30%～50%，已成為危重患者死亡的主要原因之一[2]。2008年修訂的《嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥休克管理指南》對膿毒癥各項指標(biāo)進(jìn)行了詳細(xì)的說明[3]。大蒜素化學(xué)名為二烯丙基三硫化物，是從蔥科植物大蒜的莖中提取出來的一種揮發(fā)性油狀物[4]。已有實(shí)驗(yàn)證實(shí)，大蒜素具有抗炎(包括殺滅細(xì)菌、病毒、寄生蟲等微生物)、抗氧化性、降低脂質(zhì)及膽固醇、降低血小板黏附及聚集、降低血液黏稠度、減少細(xì)胞增殖和抑制腫瘤增長、降低血糖、抗凝、提高機(jī)體免疫能力等方面的功效，同時大蒜素脂溶性好，可很好地透過血腦屏障，故有可能在膿毒血癥、尤其是膿毒癥相關(guān)性腦病治療方面發(fā)揮作用[5-6]。

1 臨床可行性用藥現(xiàn)狀

已有實(shí)驗(yàn)證實(shí)重組人活化蛋白C(recombinant human activated protein C，rhAPC)、血必凈注射液具有抗炎和抗凝等作用而應(yīng)用于膿毒癥的臨床治療，APC由于治療效果顯著，臨床試驗(yàn)在中期評估后即終止，2001年美國食品藥品管理局認(rèn)可rhAPC為唯一能降低嚴(yán)重膿毒癥病死率的藥物[2]。后期臨床治療發(fā)現(xiàn)，rhAPC治療的一個突出問題是有較高的出血風(fēng)險，因此為降低其出血風(fēng)險，美國食品藥品管理局對該藥物使用也作了嚴(yán)格的限定，即僅推薦用于部分多臟器功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS)、膿毒癥休克、急性呼吸窘迫綜合征和對出血風(fēng)險沒有絕對禁忌的患者[2]。血必凈注射液為一種純中藥制劑，有研究表明，血必凈注射液在MODS中通過對抗內(nèi)毒素及炎性介質(zhì)，有促進(jìn)免疫功能恢復(fù)的作用[7]。梁顯泉等[8]報道，血必凈注射液有拮抗炎性介質(zhì)的作用，是一種安全有效的藥物。但是其確切機(jī)制尤其是作用環(huán)節(jié)等方面有待進(jìn)一步探討。

研究認(rèn)為，膿毒癥與炎性反應(yīng)、微血管內(nèi)血栓形成和內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)有關(guān)，是導(dǎo)致MODS的主要原因之一[9]。炎性細(xì)胞因子既可激活凝血級聯(lián)反應(yīng)，又可以抑制纖維蛋白溶解。凝血系統(tǒng)和血纖蛋白溶解系統(tǒng)的成分具有促炎作用，彌漫性血管性凝血是凝血功能失調(diào)的一種表現(xiàn)，也是膿毒癥嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，更是膿毒癥進(jìn)一步發(fā)展成為MODS的重要因素，因此加強(qiáng)彌漫性血管性凝血的防治是防治膿毒癥發(fā)展為MODS的重要環(huán)節(jié)。與rhAPC一樣，大蒜素有可能在膿毒癥治療中具有抗炎、抗凝和纖溶特性的作用。

2 大蒜素在膿毒癥中的可能機(jī)制

膿毒癥是機(jī)體內(nèi)環(huán)境失衡引起的過度炎性反應(yīng)、出凝血異常及內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙綜合征[10]。大蒜素可以治療膿毒癥的機(jī)制如下。

2.1抗炎作用 膿毒癥是微生物入侵機(jī)體導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生的炎性反應(yīng)相關(guān)的系統(tǒng)性疾病。宋振舉等[11]臨床研究證實(shí)，膿毒癥患者血清中腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素1、白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素10水平均升高，其中以白細(xì)胞介素1、白細(xì)胞介素10升高較為明顯。張宏睿等[12]通過給膿毒癥大鼠腹腔注射不同劑量大蒜素后，檢測發(fā)現(xiàn)血清中腫瘤壞死因子α及白細(xì)胞介素6水平降低，其中以中、高劑量組最為顯著，此研究為大蒜素臨床治療膿毒癥炎性反應(yīng)提供了可能。

2.2抗凋亡作用 郭莉華等[13]報道，大蒜新素對腦缺血/再灌注大鼠海馬神經(jīng)元的保護(hù)作用及對海馬p53蛋白表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)大蒜新素可使缺血/再灌注大鼠海馬組織損傷程度減輕，神經(jīng)元凋亡率降低，通過下調(diào)p53蛋白的表達(dá)而抑制神經(jīng)元凋亡可能是其發(fā)揮神經(jīng)元保護(hù)作用的機(jī)制。這與Zhu等[14]報道的大蒜素對家兔的神經(jīng)保護(hù)功能一致。

2.3抗血栓與抗凝作用 微血管栓塞被認(rèn)為是膿毒癥時多臟器功能衰竭的重要病理生理基礎(chǔ)之一。已有研究表明，大蒜素可以顯著升高患者血漿組織性纖溶酶原激活劑活性，降低纖溶酶原激活物抑制劑，顯著升高血漿組織性纖溶酶原激活劑/纖溶酶原激活物抑制劑比值，顯著降低血漿D-二聚體及纖維蛋白降解產(chǎn)物含量，降低血漿纖維蛋白溶酶原，升高人抗凝血酶Ⅲ活性；顯著降低血漿血栓素B2，升高6-酮前列腺素F1，降低血漿血栓素B2/6-酮前列腺素F1比值；可增加大腦中動脈收縮期峰流速，在降低腦梗死患者大腦中動脈中微栓子的出現(xiàn)率，防止腦卒中發(fā)作有一定的療效[15]。

2.4降低血糖作用 姚詠明等[16]指出，膿毒癥患者由于組織缺氧和丙酮酸脫氫酶活性下降,導(dǎo)致循環(huán)中葡萄糖代謝中間產(chǎn)物乳酸堆積，乳酸作為底物又加強(qiáng)了糖異生作用，從而引起高血糖。加之存在胰島素抵抗，體內(nèi)蛋白質(zhì)、脂肪等代謝底物的利用均會出現(xiàn)變化，進(jìn)一步加劇高血糖及代謝紊亂，從而導(dǎo)致膿毒癥不良事件的發(fā)生。硫鍵化合物降糖活性取決于二硫鍵，大蒜中的硫鍵化合物對降糖活性起決定作用，可升高胰島素濃度，降低高血糖，促進(jìn)胰島素的分泌，發(fā)揮其降血糖功能[17]。

2.5防治血小板聚集及降低三酰甘油的作用 研究表明，膿毒癥患者早期外周血中血小板α顆粒膜糖蛋白和溶酶體膜蛋白顯著升高，血小板出現(xiàn)明顯活化，并且其活化程度與病情的嚴(yán)重程度相關(guān)[18]。大蒜素可明顯降低血小板黏附率及其聚集力,抑制血小板聚集,降低三酰甘油及血細(xì)胞比容，抑制血小板活性、降低血細(xì)胞比容和血清三酰甘油，且對全血黏度也有一定降低作用[19]。

2.6增強(qiáng)機(jī)體免疫能力 機(jī)體炎性反應(yīng)和免疫功能紊亂目前仍被視為膿毒癥和MODS發(fā)生、發(fā)展過程中的重要環(huán)節(jié)，過高水平的促炎介質(zhì)對全身危害極大。大蒜素能夠提高淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率及T淋巴細(xì)胞酸性α醋酸萘酯陽性率的作用，使中樞淋巴器官和外周淋巴器官增殖，增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能，同時可增加小鼠脾臟抗體形成細(xì)胞數(shù)量，顯著增強(qiáng)體液免疫功能。除此之外，大蒜素還可以激活單核細(xì)胞的分泌水平，促使溶菌酶大量釋放，溶菌酶能水解細(xì)菌細(xì)胞壁中的黏多肽，致使致病菌細(xì)胞破裂死亡，增強(qiáng)非特異性免疫功能[20]。另外,大蒜素還是一種促進(jìn)巨噬細(xì)胞分泌和細(xì)胞活動的免疫調(diào)節(jié)劑，有助于其在膿毒癥中可發(fā)揮其免疫活性[21]。

3 大蒜素在嚴(yán)重膿毒癥中的應(yīng)用及不良反應(yīng)

大蒜素研究較早，其天然抗炎、降血脂、降低血糖、抗凝及防止血小板聚集、增強(qiáng)機(jī)體免疫能力等方面的功能研究較早，而且相關(guān)方面已經(jīng)應(yīng)用于臨床多年，效果較好。但出現(xiàn)嚴(yán)重膿毒癥，即膿毒癥伴有器官功能障礙、組織灌注不足或低血壓時，膿毒癥的應(yīng)用可能適得其反[22]。已有報道，大蒜素在不穩(wěn)定性心絞痛中有降低血壓的作用[23]。一項系統(tǒng)性回顧報告也得出類似結(jié)論：與安慰劑組比較，大蒜素組可以降低血壓，尤其是初始為高血壓患者，其降壓作用明顯[24]。近年有研究發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)傷和全身感染患者普遍存在凝血系統(tǒng)紊亂，又以血小板降低最為常見，血小板減少成為重癥監(jiān)護(hù)病房患者獨(dú)立的風(fēng)險標(biāo)志之一[25]。因此,大蒜素對膿毒癥患者血小板及正常血壓患者風(fēng)險的評估還有待進(jìn)一步探討。

4 小 結(jié)

目前臨床應(yīng)用廣泛的具有抗炎、抗凝功能的rhAPC，以及抗炎、增強(qiáng)免疫作用的血必凈注射液，為膿毒癥的中醫(yī)研究，尤其是大蒜素治療膿毒癥提供了借鑒。大蒜素除具有抗凝及促纖溶活性外，還通過多條作用途徑影響炎癥、細(xì)胞凋亡、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑及基因表達(dá)，阻斷炎癥與凝血之間的相互作用，降低膿毒癥時MODS的發(fā)生。目前，大蒜素治療膿毒癥的試驗(yàn)及臨床可行性及療效未見報道，今后可進(jìn)一步探索。大蒜素有可能應(yīng)用于膿毒癥患者，其可行性、安全性、有效性，以及在分子基因水平的確切機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

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