心房顫動抗凝治療的研究進(jìn)展

周家裕(綜述),郭新貴(審校)

(復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院心血管內(nèi)科，上海 200040)

隨著社會的老齡化，心房顫動(房顫)患者亦逐年增加?；颊咧饕獮?0歲以上人群，80歲以上老人的患病率高達(dá)7.5%[1],是臨床上最常見的心律失常。房顫是腦卒中的一項獨立危險因素，研究證實，房顫相關(guān)腦卒中風(fēng)險達(dá)普通人群的5倍,約25%的缺血性腦卒中來源于房顫[2]。未接受抗凝治療的房顫患者缺血性腦卒中的年發(fā)病風(fēng)險為5%[3]，且隨年齡增加，80歲以上患者發(fā)病風(fēng)險可達(dá)23.5%[4]，由房顫導(dǎo)致的卒中病死率、致殘率、復(fù)發(fā)率遠(yuǎn)比其他疾病高[5]。歐洲心臟病學(xué)學(xué)會更將抗凝治療列為房顫治療之首要[6]，由此可見，預(yù)防腦卒中及系統(tǒng)性栓塞的發(fā)生是房顫管理的重點。

1 房顫血栓形成機(jī)制

目前認(rèn)為房顫血栓產(chǎn)生的主要原因有：左心房血流受阻、左心房內(nèi)膜受損或功能異常以及凝血功能亢進(jìn)[7]。左心房收縮功能異常、左心房因病變時間長而發(fā)生結(jié)構(gòu)上的進(jìn)行性改變,均可導(dǎo)致心房血液流動受阻；心房重構(gòu)、心房進(jìn)行性擴(kuò)張、心內(nèi)膜暴露等原因均可導(dǎo)致左心房內(nèi)膜受損；房顫患者血液中的生長及炎性因子異常改變，可活化血小板及其他凝血成分，導(dǎo)致凝血功能亢進(jìn)；基于上述因素驅(qū)動了房顫患者血栓的形成[8]。

2 房顫患者的血管栓塞及抗凝出血風(fēng)險評估

2006版的歐洲心臟病學(xué)學(xué)會房顫指南推薦使用CHADS2(Congestive heart failure,Hypertension,Age>75 years old,Diabetes,Stroke or transient ischemic attack)評分法評估房顫患者卒中和血管栓塞風(fēng)險，分?jǐn)?shù)越高表示風(fēng)險越高[9]。2010年歐洲房顫指南認(rèn)為，CHADS2評分法尚不夠全面，故引入CHA2DS2-VASC(Congestive heart failure,Hypertension,Age>75 years old,Diabetes,Stroke/Transient ischemic attack/Thromboembolism,Vascular disease,Age65-74years old,Female)評分法，從主要危險因素(既往曾發(fā)生腦卒中、短暫性腦缺血、血栓史及年齡﹥75歲，均為2分)和次要危險因素(高血壓、糖尿病、心力衰竭、女性、年齡65～74歲及血管疾病，均為1分)進(jìn)行評分；CHA2DS2-VASC積分≥2分的患者應(yīng)口服抗凝藥物；積分=1分亦推薦服用抗凝藥物[1]。同時，指南推薦房顫患者在抗凝治療前可用HAS-BLED(Hypertension,Abnormal renal/liver function,Stroke,Bleeding history,Labile international normalized ratio,Elderly,Drugs/alcohol concomitantly)積分系統(tǒng)作簡單的出血風(fēng)險評估，可助患者及時糾正未被控制的危險因素，但HAS-BLED評分不能作為停用抗凝藥物的依據(jù)[10]。

3 抗血小板聚集藥物

目前臨床上最常用的抗血小板聚集藥物有阿司匹林及氯吡格雷，此類藥物在防治房顫患者卒中方面的價值一直備受爭議。阿司匹林雖可降低房顫患者腦卒中風(fēng)險，但有效性遠(yuǎn)不如華法林[11]。據(jù)ACTIVE(Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events)研究顯示，單獨應(yīng)用氯吡格雷或阿司匹林在預(yù)防腦卒中發(fā)生方面均不如華法林，聯(lián)合用藥雖可減少腦卒中發(fā)生率28%，但相對存在更高的出血風(fēng)險；同時服用氯吡格雷和阿司匹林在預(yù)防腦卒中發(fā)生方面優(yōu)于單獨服用阿司匹林，但患者的出血風(fēng)險亦明顯增加；對于高危房顫患者而言，抗血小板聚集藥物的療效及安全性均不理想；因此，目前指南建議阿司匹林和氯吡格雷的聯(lián)合治療僅用于不適合服用口服抗凝藥物的患者，且不能替代抗凝藥物在高出血風(fēng)險患者的治療[12-13]。

4 維生素K拮抗劑

華法林是最早用于房顫治療的抗凝藥物，主要通過抑制維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ發(fā)揮作用，這些凝血因子主要在肝臟內(nèi)生成并通過細(xì)胞色素P450代謝；另外，根據(jù)5項非瓣膜性房顫患者血管栓塞一級預(yù)防研究(SPAF、SPINAF、BAATAF、CAFA、AFASAK)顯示，房顫患者服用華法林治療后，腦卒中風(fēng)險可降低68%[14]。但華法林的療效容易受食物、藥物、環(huán)境、遺傳因素等影響，且半衰期長，治療窗狹窄[15]，需頻繁監(jiān)測患者國際標(biāo)準(zhǔn)化比率，謹(jǐn)慎控制劑量，否則會增加血管栓塞及出血風(fēng)險[16]，導(dǎo)致患者依從性差，藥物劑量掌握困難，臨床應(yīng)用受限制。在美國，華法林應(yīng)用率僅有50%[17]；在中國則更低,有研究顯示，在4782例急性腦卒中患者中，房顫患者口服抗凝藥的使用率僅有20%[18]。

5 新型口服抗凝劑

新型口服抗凝劑是人工合成的小分子物質(zhì)，主要通過作用于特定的凝血途徑，直接抑制特定的凝血因子。新型口服抗凝劑雖然治療效果與華法林相當(dāng)，但有著藥效快、治療范圍廣、與藥物及食物之間相互作用低、出血并發(fā)癥發(fā)生率低等優(yōu)點；固定劑量即可達(dá)到相對的抗凝效果，故個體差異小，無需定期監(jiān)測凝血功能[13]。在2012年歐洲心臟病學(xué)學(xué)會房顫指南中，新型口服抗凝劑已被正式推薦使用[6]。目前較為成熟的有直接凝血酶抑制劑(達(dá)比加群酯)和Ⅹa因子抑制劑(利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班)，分別作用于靶點Ⅱa和Ⅹa[19]。

5.1達(dá)比加群酯 達(dá)比加群酯屬于直接凝血酶抑制劑，通過血漿和肝臟酯酶水解,轉(zhuǎn)化成活性的達(dá)比加群[20]；直接作用于Ⅱa因子，干預(yù)纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，阻斷凝血及血栓形成[21]；其半衰期為12～14 h，需每日服用2次，口服后2～3 h內(nèi)可以達(dá)到穩(wěn)態(tài)血漿水平；不需通過肝細(xì)胞色素P450酶代謝，因此與其他依賴P450酶系統(tǒng)的藥物相互作用??；80%經(jīng)腎臟以原型排出，故腎功能不全患者不建議服用；20%經(jīng)肝臟以膽汁形式排除，輕度肝功能受損患者故不需要調(diào)整用藥劑量[22]。RE-LY研究是一項世界性臨床三期試驗，納入18 113例來自44個國家的房顫患者，隨機(jī)分成3組，分別服用達(dá)比加群酯150 mg，每日2次、110 mg，每日2次及口服調(diào)整劑量的華法林治療，結(jié)果顯示：達(dá)比加群酯150 mg組在預(yù)防腦卒中或體循環(huán)栓塞上明顯優(yōu)于華法林組；達(dá)比加群酯110 mg組則與華法林組療效相當(dāng)；達(dá)比加群酯150 mg組的出血風(fēng)險與華法林組相當(dāng)；達(dá)比加群酯110 mg組的出血風(fēng)險則低于華法林組[23-24]。由此可見，達(dá)比加群酯與劑量控制得當(dāng)?shù)娜A法林治療均能為房顫患者提供良好的療效。2010年10月達(dá)比加群酯成為繼華法林后，獲美國食品藥物管理局批準(zhǔn)用作房顫患者預(yù)防腦卒中治療的藥物[25]。2011版的美國心臟病學(xué)學(xué)會基金會房顫指南中亦建議，具有腦卒中或系統(tǒng)性栓塞風(fēng)險的房顫患者，在無嚴(yán)重肝腎功能不全及心臟瓣膜植入術(shù)史的情況下，可用達(dá)比加群酯作為華法林的替代治療[26]。

5.2利伐沙班 利伐沙班屬于小分子直接Ⅹa因子抑制劑，有高度的選擇性，主要通過競爭性地與Ⅹa因子的活性位點直接結(jié)合，同時抑制結(jié)合和游離狀態(tài)的Ⅹa因子以及凝血酶原活性，達(dá)到抗凝效果，其半衰期為9～13 h，只需每日服用1次[27]；66%經(jīng)腎臟排泄，其余通過肝臟清除[28]。一項隨機(jī)雙盲臨床試驗研究，共有14 264例非瓣膜性房顫患者被納入，病例均有高危腦卒中風(fēng)險，旨在對比利伐沙班(20 mg 每日1次)與口服調(diào)整劑量華法林的療效，結(jié)果顯示，利伐沙班組的腦卒中和全身性栓塞發(fā)生率減少21%，療效優(yōu)于華法林組；利伐沙班組顱內(nèi)出血及重要器官出血的發(fā)生率均低于華法林組；此外，利伐沙班組相較華法林組心肌梗死發(fā)生率更少[29]。由此可見，每日服用20 mg利伐沙班可得到與華法林相當(dāng)?shù)闹委熜Ч?，且安全性和便捷性更好?011年利伐沙班已獲美國食品藥物管理局批準(zhǔn)用于非瓣膜性房顫患者腦卒中的預(yù)防，為房顫患者提供了新的選擇。

5.3阿哌沙班 阿哌沙班屬于Ⅹa因子直接抑制劑，不需要轉(zhuǎn)化為活性形式，對Ⅹa因子的抑制具有高度選擇性，更能抑制凝血酶原；生物利用度高達(dá)60%，其半衰期為12 h，故每日需服用2次；排泄通道多，25%通過腎臟清除，其余通過肝臟和腸道排泄，與利伐沙班相比，更適合肝腎功能不良的患者[28]。一項雙盲、隨機(jī)、雙模擬研究，共納入5599例房顫患者(均不宜應(yīng)用華法林治療)，隨機(jī)分為2組，分別服用阿哌沙班5 mg，每日2次或阿司匹林81～324 mg，每日1次；結(jié)果顯示，阿哌沙班在預(yù)防腦卒中或系統(tǒng)性栓塞的療效明顯優(yōu)于阿司匹林，大出血發(fā)生率與阿司匹林相當(dāng)，故不增加出血風(fēng)險[30]。另一項試驗是一項雙盲、隨機(jī)的臨床研究，旨在對比阿哌沙班與華法林在房顫患者預(yù)防腦卒中或系統(tǒng)性栓塞的效果，共納入18 201例房顫患者，隨機(jī)分為2組，分別服用阿哌沙班5 mg 每日2次和調(diào)整劑量的華法林治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿哌沙班組在預(yù)防腦卒中或系統(tǒng)性栓塞的療效優(yōu)于華法林組，而嚴(yán)重出血及腦出血發(fā)生率更明顯低于華法林組，為房顫患者提供了更安全便捷的選擇[31]。

5.4依度沙班 依度沙班是一種新型口服Ⅹa因子抑制劑，處于臨床三期試驗階段，在美國以及歐洲尚未批準(zhǔn)使用。ENGAGE AF-TIMI 48是一項隨機(jī)、雙盲的臨床研究，旨在比較非瓣膜性房顫患者服用依度沙班或華法林預(yù)防血管栓塞事件的療效；研究納入21 105例中、高危的房顫患者，隨機(jī)分成3組，分別服用依度沙班60 mg 每日1次、30 mg 每日1次及控制良好的華法林；經(jīng)32個月隨訪，結(jié)果顯示依度沙班60 mg組在預(yù)防系統(tǒng)性栓塞或腦卒中方面優(yōu)于華法林組，30 mg依度沙班組則與華法林組相當(dāng)，2組在出血事件和心血管事件病死率及發(fā)生率上均顯著低于華法林組[32]。由此可見，依度沙班在房顫患者預(yù)防腦卒中和系統(tǒng)性栓塞方面不劣于華法林，且可顯著減少出血風(fēng)險及心血管死亡事件。

6 小 結(jié)

抗凝治療在房顫的治療中有著極其重要的地位，雖然華法林是臨床上最常用的抗凝藥物，但仍然存在多種缺點,患者較難真正獲益。隨著直接凝血酶抑制劑(達(dá)比加群酯)及直接Ⅹa因子抑制劑(利伐沙班，阿哌沙班，依度沙班)等新型口服抗凝藥物的出現(xiàn)，多項大規(guī)模臨床研究證明,這些藥物與華法林相比具有相當(dāng)或更好的抗凝效果以及更高的安全性，為患者提供了新的選擇。但新型抗凝藥物價格昂貴、研究數(shù)據(jù)尚存在缺陷等實際問題，在大規(guī)模被應(yīng)用前還需要更多的臨床試驗去證明其有效性及安全性。希望在不久的將來，這些藥物能成為非瓣膜性房顫抗凝治療的首選方案。

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