急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的規(guī)范化治療

袁艷平(綜述)，李長(zhǎng)貴(審校)

(1.成武縣人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東 成武274200； 2.青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌及代謝病科，山東 青島266003)

急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是關(guān)節(jié)腔尿酸鹽濃度的急劇變化，導(dǎo)致尿酸鹽微晶體的形成，滑膜內(nèi)皮細(xì)胞的活化，促使單核巨噬細(xì)胞的黏附和滲出，吞噬尿酸鹽微晶體后分泌炎性因子誘發(fā)的免疫反應(yīng)[1]。典型發(fā)作一般多起病急驟，常于午夜足痛驚醒，其疼痛性質(zhì)呈刀割、咬噬樣，關(guān)節(jié)及周圍組織紅、腫、熱、痛。其發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，并且與高血壓、高脂血癥、動(dòng)脈硬化、肥胖、胰島素抵抗的發(fā)生密切相關(guān)[2]。痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的急性發(fā)作常常給患者帶來巨大的身心痛苦，而其慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎反復(fù)發(fā)作，常常導(dǎo)致骨和軟骨的破壞，急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的規(guī)范治療是改善預(yù)后的關(guān)鍵。

1 一般治療

1.1臥床休息 急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作時(shí)患者需絕對(duì)臥床休息，抬高患肢，以促進(jìn)局部的血液循環(huán)，另外還需關(guān)節(jié)制動(dòng)，注意保暖。一般應(yīng)休息72 h至關(guān)節(jié)疼痛緩解后才可開始活動(dòng)。

1.2去除誘因、堿化尿液 受累、受傷、受寒、暴飲暴食及情緒波動(dòng)是誘發(fā)急性痛風(fēng)發(fā)作的重要誘因，去除誘發(fā)因素，加強(qiáng)患者的心理疏導(dǎo)，對(duì)此病要有一個(gè)正確的態(tài)度和認(rèn)識(shí)。同時(shí)堿化尿液,使患者尿液pH最好保持在6.5～6.8，這樣不僅可以防止尿酸結(jié)晶，而且可使已形成的尿酸鹽結(jié)石溶解。服用碳酸氫鈉需注意的是，在服用過程中要復(fù)查尿液pH,尿液pH>7.0易形成草酸鈣及其他類結(jié)石[3]。可每日給予碳酸氫鈉(小蘇打)3 g，分3次口服。

1.3飲食治療 人體內(nèi)尿酸由內(nèi)源性和外源性兩種來源，外源性約占20%[4]?？刂骑嬍持械泥堰屎?，以減少外源性嘌呤的來源，飲食治療是痛風(fēng)治療的基礎(chǔ)療法。2012年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)在痛風(fēng)管理指南飲食建議中把食物分為避免食用、限制食用、鼓勵(lì)食用三類，避免食用是富含嘌呤的動(dòng)物內(nèi)臟、果糖含量高的甜食、飲料和汽水，痛風(fēng)發(fā)作期間要避免飲酒，非發(fā)作期間也要嚴(yán)格限酒；限制食用牛肉、羊肉、豬肉、嘌呤含量高的海鮮(沙丁魚和貝殼類)，食鹽和啤酒；鼓勵(lì)食用的是低脂乳類和蔬菜、水果。李鑫德等[5]研究發(fā)現(xiàn)，高嘌呤飲食和飲酒是急性痛風(fēng)發(fā)作的前兩位誘因，戒除飲酒是飲食治療的關(guān)鍵。呂玉先[6]的研究中，給予50例痛風(fēng)急性發(fā)作患者低熱量、低脂肪、低嘌呤、大量飲水的飲食譜，臨床癥狀得到控制和血尿酸水平顯著下降。正確飲食有利于急性痛風(fēng)患者的治療，避免急性發(fā)作期的延長(zhǎng)；減少抗尿酸藥的應(yīng)用，從而減少其不良反應(yīng)。

2 鎮(zhèn)痛抗炎藥物的使用

急性痛風(fēng)發(fā)作24 h內(nèi)開始藥物治療，用藥方案要根據(jù)患者病情嚴(yán)重程度及累及關(guān)節(jié)的部位及數(shù)量而變化。對(duì)于慢性痛風(fēng)患者，降尿酸藥物需要持續(xù)服用，非甾體消炎藥(non-steroid antiinflammatory drug，NSAID)、糖皮質(zhì)激素和秋水仙堿是痛風(fēng)急性發(fā)作期的一線推薦用藥[7]。

2.1秋水仙堿 秋水仙堿為治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的特效藥物，通過與微管蛋白結(jié)合，阻止微管形成，還能抑制酪氨酸的磷酸化和白三烯B4的產(chǎn)生，從而達(dá)到消炎止痛目的。該藥不能降低血尿酸水平，也不增加尿酸排泄[8]，應(yīng)及早使用，大部分患者于用藥后24 h內(nèi)疼痛可明顯緩解。需要指出的是秋水仙堿治療劑量與中毒劑量十分接近，除胃腸道反應(yīng)外，可有白細(xì)胞減少、再生障礙性貧血、肝細(xì)胞損害、脫發(fā)等不良反應(yīng)，有肝、腎功能不全者慎用。傳統(tǒng)的大劑量秋水仙堿(12 h內(nèi)給藥劑量>4 mg)給藥，由于該藥的毒性作用患者往往不能耐受。Terkeltaub等[9]研究發(fā)現(xiàn)，口服大小不同劑量的秋水仙堿兩組患者在服后4～6 h最高血藥濃度相近，均>6 μg/L，并發(fā)現(xiàn)當(dāng)血藥濃度達(dá)6 μg/L時(shí)能明顯減少早期痛風(fēng)患者關(guān)節(jié)的疼痛，再增加秋水仙堿的劑量，只能增加其不良反應(yīng)而治療作用不增加。采取小劑量秋水仙堿也能取得較好的療效[10]。施桂英[11]指出，以秋水仙堿治療急性痛風(fēng)發(fā)作時(shí)劑量為0.5 mg，每日3次，對(duì)許多患者有效，特別是有腎臟損傷者，當(dāng)腎小球?yàn)V過率<10 mL/min時(shí)，肝功能不全或膽管阻塞者應(yīng)避免應(yīng)用該品。

2.2NSAID 這類藥物是治療急性痛風(fēng)的有效藥物，其作用機(jī)制主要是抑制環(huán)加氧酶活性而發(fā)揮抗炎作用,抗炎作用主要是抑制環(huán)加氧酶2實(shí)現(xiàn)，而抑制環(huán)加氧酶1則出現(xiàn)胃腸道等不良反應(yīng)。近年來研制出選擇性NSAID，可明顯減少不良反應(yīng)。對(duì)于無并發(fā)癥的輕型急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作的患者可首選NSAID，特別是不能耐受秋水仙堿的患者尤為適用。Schlesinger等[12]指出，痛風(fēng)發(fā)作時(shí)要盡快選用一種NSAID治療，開始應(yīng)用最大劑量持續(xù)2～3 d，癥狀緩解就減少劑量，超過90%的患者開始治療5～8 d后可達(dá)到完全恢復(fù)。常用的藥物有雙氯芬酸鈉、布洛芬、萘普生、吲哚美辛、塞來昔布等藥，但傳統(tǒng)的NSAID具有胃腸道毒性、肝腎功能損傷的不良反應(yīng)，大大地降低了患者的依從性。選擇性NSAID胃腸道不良反應(yīng)降低了50%[13]，臨床療效不亞于非選擇性NSAID。其代表藥是依托考昔，由于其止痛效果好，是目前唯一已經(jīng)被證實(shí)能有效治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的環(huán)加氧酶2抑制劑，在許多國(guó)家代替了傳統(tǒng)的NSAID[14]。近年來還發(fā)現(xiàn)，一些新的選擇性NSAID(如環(huán)加氧酶2抑制劑)具有明顯的心血管不良反應(yīng)，這一點(diǎn)也是廣大醫(yī)師應(yīng)該密切關(guān)注的[15]。NSAID與秋水仙堿合用可增強(qiáng)止痛效果。環(huán)加氧酶2聯(lián)合小劑量秋水仙堿治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的療效與單用大劑量秋水仙堿療效相當(dāng)，且優(yōu)于單用環(huán)加氧酶2抑制劑治療，且不良反應(yīng)明顯降低，大大地提高了患者的依從性[16]。

2.3糖皮質(zhì)激素 該類藥物在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的急性炎癥早期可減輕滲出、水腫、毛細(xì)血管擴(kuò)張、白細(xì)胞浸潤(rùn)及吞噬反應(yīng)等，從而可迅速改善紅、腫、熱、痛等癥狀，但如果長(zhǎng)期使用會(huì)降低機(jī)體的防御能力，可誘發(fā)感染或致感染擴(kuò)散，加重骨質(zhì)疏松、血壓升高、糖耐量降低。對(duì)單個(gè)或兩個(gè)關(guān)節(jié)受累的急性痛風(fēng)患者，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射皮質(zhì)類固醇可緩解癥狀,但口服用藥一般只用于不能耐受秋水仙堿和NSAID或有相對(duì)禁忌證的多關(guān)節(jié)炎患者[17]。不推薦NSAID和糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用，因?yàn)檫@兩類藥物聯(lián)合應(yīng)用，胃腸道風(fēng)險(xiǎn)會(huì)疊加[7]。大量研究證實(shí)，口服小劑量潑尼松(10～20 mg/d)可以使90%的患者在24～48 h內(nèi)癥狀緩解。3～7 d后減量或停用，療程不超過2周，過快減量易致反跳[18]。注射用劑型并不能提供更多益處，除非患者不能接受口服藥物。臨床上主要以該類藥物行關(guān)節(jié)腔局部治療，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射甲潑尼龍，每個(gè)關(guān)節(jié)5～25 mg[19]。

2.4其他藥物 多數(shù)痛風(fēng)患者經(jīng)上述藥物治療后能控制痛風(fēng)的急性發(fā)作，但有部分晚期患者經(jīng)上述治療仍無法控制發(fā)作，這時(shí)考慮生物制劑如抗腫瘤壞死因子α或抗白細(xì)胞介素1生物制劑，但使用前需排除感染(尤其是結(jié)核)、腫瘤和充血性心力衰竭等。2004年Tausche等[20]應(yīng)用腫瘤壞死因子α受體融合蛋白(etanercept)成功治療1例復(fù)發(fā)性難治性嚴(yán)重痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎合并多發(fā)性痛風(fēng)石患者。Fiehn等[21]對(duì)1例慢性痛風(fēng)石性痛風(fēng)伴腎淀粉樣變性腎功能不全及持續(xù)性關(guān)節(jié)炎患者，經(jīng)常規(guī)治療無效后，改用英夫利昔(infliximab)治療，關(guān)節(jié)炎迅速得到控制。最近，Ghosh等[22]回顧性分析自2007年來對(duì)經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)抗炎止痛治療無效或不能耐受的26例難治性的痛風(fēng)患者應(yīng)用白細(xì)胞介素1受體拮抗劑阿那白滯素(anakinra)治療，67%的患者在24 h內(nèi)癥狀能緩解，發(fā)病的第5日72.5%的患者關(guān)節(jié)疼痛消失，1例患者對(duì)此藥無反應(yīng)，未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。這說明應(yīng)用白細(xì)胞介素1受體拮抗劑阿那白滯素治療難治性、病情復(fù)雜的急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是有效的、安全的。

3 關(guān)節(jié)鏡的治療

對(duì)于個(gè)別以大關(guān)節(jié)首發(fā)的痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎早期準(zhǔn)確診斷較困難。關(guān)節(jié)鏡在治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎方面有著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)——能早期明確診斷[23]。關(guān)節(jié)鏡治療急性痛風(fēng)性膝關(guān)節(jié)炎，臨床已證實(shí)有較好的療效且有確診的價(jià)值。其治療的主要機(jī)制是切除關(guān)節(jié)內(nèi)反應(yīng)增生的滑膜，通過大量鹽水的沖洗，清除關(guān)節(jié)內(nèi)尿酸鹽結(jié)晶、炎性細(xì)胞和介質(zhì)、關(guān)節(jié)軟骨磨損的碎屑等致痛因子，減輕關(guān)節(jié)內(nèi)炎性反應(yīng)，緩解疼痛，消除尿酸鹽結(jié)晶對(duì)關(guān)節(jié)軟骨的侵蝕和機(jī)械磨損，預(yù)防骨性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生，起到藥物無法達(dá)到的治療效果[24]。但是，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是一種全身性疾病，關(guān)節(jié)鏡手術(shù)雖然在急性期治療有很好的療效，但作為局部治療仍具有局限性，術(shù)后一定要配合系統(tǒng)規(guī)范的藥物治療和嚴(yán)格的飲食控制，有效降低血尿酸水平，才能獲得滿意的遠(yuǎn)期效果[25]。

4 中醫(yī)中藥

近10年來，中醫(yī)藥治療痛風(fēng)的報(bào)道越來越多，并取得一定的療效。如白虎加桂枝湯、白艾痛風(fēng)靈顆粒、當(dāng)歸拈痛湯等。外用藥方面如屬風(fēng)濕熱型可以用如意金黃散、四黃消腫軟膏、雙柏膏等外敷；屬風(fēng)寒濕型可以用武力拔寒散外敷；屬瘀血型則可以用化瘀散外敷[26]。

5 控制血尿酸水平

凡是每年發(fā)作兩次以上的急性痛風(fēng)患者，在間歇期開始用降尿酸藥物治療最為經(jīng)濟(jì)、合理。此外，痛風(fēng)石痛風(fēng)、影像學(xué)顯示侵蝕性關(guān)節(jié)炎、尿酸性腎病(尿酸鹽腎病、尿酸性腎病和尿酸結(jié)石)的患者都要降尿酸治療[27]。對(duì)于急性發(fā)作的痛風(fēng)患者應(yīng)用NSAID等控制癥狀治療2～3周后才開始加降尿酸藥治療，已服用降尿酸藥者出現(xiàn)急性痛風(fēng)發(fā)作時(shí)不必停藥[28]。治療目標(biāo)是將血尿酸降至357 μmol/L以下，降至297.5 μmol/L最為理想。小劑量別嘌醇(100 mg/d)為一線降尿酸藥，每2～5周增加一次劑量，直至尿酸達(dá)到治療水平[7]。臨床上采用小劑量遞增法，可避免大量尿酸鹽在腎小管及間質(zhì)沉積引起急性尿酸性腎病，又可避免血尿酸水平急劇下降而誘發(fā)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作，并有利于發(fā)現(xiàn)藥物的不良反應(yīng)。新型降尿酸藥黃嘌呤氧化酶抑制劑非布索他對(duì)黃嘌呤氧化酶具有比別嘌呤更強(qiáng)的特異性抑制作用，適用于對(duì)別嘌呤過敏、耐受性差的患者、不宜使用促尿酸排泄藥物者或難治性痛風(fēng)者[29]。如果尿酸水平頑固性增高，則可以考慮聯(lián)用黃嘌呤氧化酶抑制劑(別嘌醇或非布索坦)和促進(jìn)尿酸排泄的藥物(如丙磺舒)[30]。用藥期間應(yīng)服用碳酸氫鈉堿化尿液，維持尿pH在6.5～6.8，特別是腎結(jié)石患者。在開始的降尿酸過程中，快速的尿酸下降，尿酸鹽重新分布，增加痛風(fēng)的發(fā)作概率[31]。研究表明在降尿酸中痛風(fēng)的第二次發(fā)作，可導(dǎo)致患者治療的不依從性[32]。為預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作降尿酸治療的同時(shí)使用小劑量NIASD或小劑量秋水仙堿(0.5 mg每日服用1次或2次)，這兩種藥作為預(yù)防一線藥[33]，治療目標(biāo)為血尿酸水平降至357 μmol/L以下且患者無痛風(fēng)發(fā)作后3～6個(gè)月[26]。

6 急性痛風(fēng)合并其他疾病的治療

6.1痛風(fēng)合并高血壓的治療 在痛風(fēng)患者中高血壓的患病率為50%～60%，高尿酸血癥可導(dǎo)致血壓升高，高血壓又加重高尿酸血癥，因此在降壓藥的選擇上應(yīng)考慮以下幾個(gè)方面：降壓效果、對(duì)痛風(fēng)的影響、價(jià)格，綜合三方面的因素降壓藥選擇如下，首選氯沙坦類或氨氯地平類,因?yàn)槁壬程雇ㄟ^抑制腎曲小管參與尿酸重吸收的陰離子交換的途徑來干擾尿酸鹽的轉(zhuǎn)運(yùn)，小管液中尿酸重吸收減少，排泄增加。此外，氯沙坦還能堿化尿液增加尿酸在腎小管的分泌[34]；5～10 mg/d的氨氯地平能明顯地降低腎移植后用環(huán)孢素誘發(fā)的高尿酸血癥的尿酸水平，這可能與其逆轉(zhuǎn)環(huán)孢素引起的腎血管收縮，增加腎小球?yàn)V過率有關(guān)[35]。次選血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑類藥物，盡量不選β受體拮抗藥，避免選用利尿劑。

6.2痛風(fēng)合并高血脂的治療 痛風(fēng)患者中的高血脂患病率為75%～80%，如果患者是單純高甘油血脂癥，2007年歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟對(duì)痛風(fēng)治療的建議首選非諾貝特類，如非諾貝特、吉非貝特等，這類藥有降尿酸的作用[36]；單純高膽固醇血癥，首選辛伐他汀類(如辛伐他汀片)[37]，盡量不選用洛伐他汀類(如普伐他汀)，這類藥可引起尿酸升高，可以選用阿托伐他汀。

6.3痛風(fēng)合并糖尿病的治療 在痛風(fēng)患者中糖尿病的患病率可達(dá)20%～30%，而且痛風(fēng)病史越長(zhǎng)，糖尿病患病率越高。研究顯示，尿酸鹽主要通過尿酸鹽晶體在胰島沉積，損傷胰島β細(xì)胞，減少胰島素的分泌及外周組織胰島素抵抗來干擾糖代謝。理論上，在治療中應(yīng)補(bǔ)充胰島素或增加周圍組織對(duì)胰島素的敏感性，但胰島素制劑和胰島素促泌劑均有升高血尿酸作用，胰島素能刺激腎臟對(duì)尿酸的重吸收，使尿尿酸排泄減少[38]。血尿酸升高動(dòng)物研究結(jié)果顯示，胰島素增敏劑羅格列酮有明顯降尿酸作用及保護(hù)腎臟的作用[39]，因此痛風(fēng)合并糖尿病患者降糖治療應(yīng)遵循以下原則:如果沒有禁忌證，首選胰島素增敏劑，次選雙胍類藥物，可選α糖苷酶抑制劑，盡量不選用胰島素促泌劑或胰島素。若選擇胰島素促泌劑可選擇格列美脲，該藥是所有促泌劑中胰外作用最強(qiáng)的，能明顯改善外周胰島素抵抗，降低內(nèi)源性的胰島素的用量，間接降低血尿酸水平。該藥最好和雙胍類及增敏劑聯(lián)用[40]，若選擇外源性胰島素，最好聯(lián)用雙胍類和胰島素增敏劑或α糖苷酶抑制劑，以減少胰島素的用量。

6.4急性痛風(fēng)合并腎病 痛風(fēng)病史在10年以上的患者幾乎100%的腎臟受累，并逐漸進(jìn)入慢性腎功能不全期。由于抗痛風(fēng)的藥物對(duì)腎功能有損傷作用，在選擇藥物時(shí)，根據(jù)腎病分期及藥物作用特點(diǎn)進(jìn)行用藥，腎功能不全的患者發(fā)作急性痛風(fēng)時(shí)，不宜選用秋水仙堿或NSAID，以免加快腎功能惡化，而應(yīng)選用糖皮質(zhì)激素或促皮質(zhì)激素[7]。

急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)作、痛風(fēng)石沉積、慢性關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)畸形，及功能障礙、腎實(shí)質(zhì)退行性病變甚至尿毒癥，給家庭和社會(huì)帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，在應(yīng)用藥物治療的同時(shí)，要做好痛風(fēng)急性發(fā)作預(yù)防工作。而且要防治與痛風(fēng)相關(guān)的疾病，如肥胖癥、高脂血癥、高血壓、糖尿病，動(dòng)脈硬化、冠心病、尿路感染、腎衰竭等。

7 結(jié) 語

目前痛風(fēng)仍是全球難以根治的疾病之一，基于對(duì)痛風(fēng)發(fā)病機(jī)制和各種藥物了解的局限性，必須尋求一種更理想的治療方案，治療痛風(fēng)急性發(fā)作的藥物比較多，根據(jù)患者臨床特點(diǎn)、合并癥及經(jīng)濟(jì)狀況進(jìn)行選擇，從多個(gè)環(huán)節(jié)對(duì)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎進(jìn)行預(yù)防和治療，因人施治，正確規(guī)范的治療,改善患者病情，減輕身心痛苦，達(dá)到滿意效果。

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