細(xì)胞因子與糖尿病腎病的研究進(jìn)展

吳佩琪(綜述)，許志威(審校)

(1.中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院，廣州 510080； 2.中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院病理生理學(xué)教研室，廣州 510080)

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病的主要并發(fā)癥之一，在糖尿病人群中，其發(fā)生率為20%～40%[1]。DN的經(jīng)典定義是尿白蛋白排泄物增加并伴隨血壓增高，導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)率下降，最后發(fā)展到終末期腎衰竭。DN的病理改變?yōu)槟I小球肥大、細(xì)胞外基質(zhì)積聚、基膜增厚，導(dǎo)致彌漫性或結(jié)節(jié)性腎小球硬化和腎衰竭[2]。

DN的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，近年來(lái)研究認(rèn)為糖代謝紊亂和血流動(dòng)力學(xué)改變是DN發(fā)生的基礎(chǔ)，而各種生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子的激活是病變形成的直接機(jī)制。各種細(xì)胞因子在血糖、晚期糖基化終末產(chǎn)物、蛋白激酶C、血管活性因子以及血流動(dòng)力學(xué)等因素的調(diào)控下，相互影響與制約，構(gòu)成了DN發(fā)病過(guò)程中復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)，其中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)被認(rèn)為是核心因子[3]?，F(xiàn)對(duì)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的與DN發(fā)病相關(guān)的比較重要的一些細(xì)胞因子及其作用機(jī)制予以綜述。

1 內(nèi)皮素1

內(nèi)皮素1由內(nèi)皮細(xì)胞合成與分泌，具有強(qiáng)而持久的縮血管作用，可能是DN發(fā)病機(jī)制中最重要的細(xì)胞因子。內(nèi)皮素1導(dǎo)致DN的機(jī)制有：①誘導(dǎo)TGF-β、血管緊張素Ⅱ、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶產(chǎn)生，共同使血管收縮、系膜增生、細(xì)胞外基質(zhì)堆積以及腎肥大；②與血小板衍生生長(zhǎng)因子、堿性成纖維生長(zhǎng)因子和腫瘤壞死因子α等許多生長(zhǎng)因子對(duì)腎臟的損害有關(guān)；③抑制腎臟對(duì)水的重吸收、使腎小球?yàn)V過(guò)率下降、腎系膜增生以及腎小球動(dòng)脈硬化。另外，Sarafidis等[4]發(fā)現(xiàn)，在糖尿病動(dòng)物模型中選擇性阻斷內(nèi)皮素受體可防止腎血管收縮和高濾過(guò)，并阻止蛋白尿的進(jìn)展和腎結(jié)構(gòu)破壞。

2 TGF-β

TGF-β作為一種多潛能生長(zhǎng)因子和炎性細(xì)胞因子，被認(rèn)為是DN復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)中的核心因子，參與腎臟的免疫調(diào)節(jié)和纖維變性。高糖和糖基化產(chǎn)物均可使腎內(nèi)細(xì)胞TGF-β1信使RNA水平升高，TGF-β正常表達(dá)時(shí)能調(diào)節(jié)組織的損傷修復(fù)，而過(guò)量生成則導(dǎo)致組織慢性纖維化。在人類以TGF-β1為主，目前研究表明TGF-β1可能主要通過(guò)以下三種途徑參與DN的發(fā)病。

2.1TGF-V使細(xì)胞外基質(zhì)積聚 Valladare-Salgado等[5]發(fā)現(xiàn)，TGF-β1可刺激細(xì)胞外基質(zhì)的大量分泌(如Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型膠原、纖維連接蛋白等)并促進(jìn)后者沉積，同時(shí)又通過(guò)抑制基質(zhì)蛋白降解酶來(lái)抑制其降解，導(dǎo)致腎組織硬化，加速DN的進(jìn)展，TGF-β1中和抗體則能阻止該病理過(guò)程。

2.2TGF-β1可直接誘導(dǎo)腎臟間質(zhì)纖維化 TGF-β1能促進(jìn)Ⅰ型膠原的合成，而Ⅰ型膠原是穩(wěn)定間葉細(xì)胞表型的重要因素，直接誘導(dǎo)腎臟間質(zhì)纖維化。TGF-β1是基膜形成的必需因子，但其含量超過(guò)閾值會(huì)導(dǎo)致基膜的形成不連續(xù)，這種不連續(xù)性則會(huì)使TGF-β1表達(dá)進(jìn)一步增加。通過(guò)這種正反饋過(guò)程，加強(qiáng)了TGF-β1直接誘導(dǎo)腎臟間質(zhì)纖維化的作用[6]。

2.3TGF-β1可誘導(dǎo)足細(xì)胞凋亡 TGF-β1可激活p38和上調(diào)Smad7，p38的激活使細(xì)胞凋亡過(guò)程中的關(guān)鍵酶——胱天蛋白酶23活性增加，Smad7的上調(diào)可抑制抗凋亡因子——核因子κB的活性，從而誘導(dǎo)足細(xì)胞凋亡，使DN患者腎單位的足細(xì)胞數(shù)量和密度顯著下降[7]。

3 結(jié)締組織生長(zhǎng)因子

TGF-β通過(guò)誘導(dǎo)下游的結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(connective tissue growth factor，CTGF)來(lái)促進(jìn)細(xì)胞增生分化和細(xì)胞外基質(zhì)沉積，在DN的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起重要作用。Thomson等[8]發(fā)現(xiàn)，DN患者在整個(gè)病程中均能檢測(cè)到腎組織中過(guò)量表達(dá)的CTGF。Mason[9]認(rèn)為CTGF在DN中的作用機(jī)制可能為：①通過(guò)上調(diào)系膜細(xì)胞纖維連接蛋白和酶原激活物抑制劑1的表達(dá)，促進(jìn)系膜細(xì)胞外基質(zhì)的形成并抑制其降解；②與足細(xì)胞損傷和數(shù)量減少密切相關(guān)；③與腎小管基膜增厚相關(guān)。

4 腫瘤壞死因子α

研究發(fā)現(xiàn)，在DN狀態(tài)下血清腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平升高，其水平隨病情進(jìn)展而升高[10]，因此高水平的TNF-α可能是DN的發(fā)病機(jī)制之一，TNF-α水平的升高提示發(fā)生DN的可能性增加。陳志剛等[11]認(rèn)為，TNF-α導(dǎo)致DN的機(jī)制有：①使腎臟固有細(xì)胞增殖，并刺激其表達(dá)黏附分子、細(xì)胞外基質(zhì)和其他炎性介質(zhì)，直接導(dǎo)致腎臟系膜細(xì)胞損傷；②誘導(dǎo)細(xì)胞黏附分子的分泌，刺激多形核白細(xì)胞的黏附作用，并促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄，從而引起自身水平的升高；③與白細(xì)胞介素(interleukin,IL)6在破壞胰島素β細(xì)胞方面可能存在協(xié)同作用。兩者共同促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞和系膜細(xì)胞增生，細(xì)胞外基質(zhì)合成增加，降解減少，最終導(dǎo)致腎小球硬化。

5 IL-6和IL-18

IL-6通過(guò)促進(jìn)炎性細(xì)胞因子的合成與釋放來(lái)促使細(xì)胞黏附分子表達(dá)，使炎性細(xì)胞聚集、黏附，并增強(qiáng)微循環(huán)血管通透性，損傷腎小球組織。它還刺激氧自由基生成和過(guò)氧化脂質(zhì)代謝產(chǎn)物增加，從而損傷細(xì)胞內(nèi)膜和基膜，產(chǎn)生蛋白尿，致使糖尿病病情惡化以及DN的發(fā)生[12]。

IL-18能夠增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞的細(xì)胞毒活性、促使T細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞因子產(chǎn)生，是自身免疫性疾病的重要因子。Mahmoud等[13]發(fā)現(xiàn)，IL-18促進(jìn)腎小球系膜細(xì)胞增殖和炎性因子產(chǎn)生，并促使炎性細(xì)胞積聚于腎小球內(nèi)、加速腎小球損傷。李旭光等[14]的研究提示，DN的發(fā)生、疾病嚴(yán)重程度與IL-18有關(guān)，因此其水平可作為判斷DN患者病情變化的指標(biāo)之一。

6 核因子κB

核因子κB是一種重要的核轉(zhuǎn)錄因子，參與調(diào)控免疫、炎癥和細(xì)胞增殖分化等多種過(guò)程。李建英等[15]發(fā)現(xiàn)，DN早期患者存在核因子κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的激活和持續(xù)高表達(dá)。Devalaj等[16]認(rèn)為，核因子κB是一個(gè)具有多重效應(yīng)的炎性轉(zhuǎn)錄因子，其活化可促進(jìn)腎組織單核、巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，引起組織炎癥及纖維化，顯著損傷腎間質(zhì)。因此，激動(dòng)后的核因子κB在DN的整個(gè)進(jìn)展過(guò)程中可能是關(guān)鍵因素。另外，有研究發(fā)現(xiàn)晚期糖基化終末產(chǎn)物是糖尿病并發(fā)癥的重要相關(guān)因子，其與相應(yīng)受體結(jié)合后能激活細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子核因子κB，導(dǎo)致細(xì)胞間黏附分子1等釋放，從而參與DN的發(fā)生、發(fā)展[17]。

7 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是一種作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞的絲裂原，高血糖、晚期糖基化終末產(chǎn)物、TGF-β等均可上調(diào)VEGF[18]。VEGF參與DN發(fā)病的機(jī)制有：①刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和分化，增加其通透性，使大量血漿蛋白漏出，促進(jìn)蛋白尿的產(chǎn)生；②促進(jìn)成纖維細(xì)胞和上皮細(xì)胞等的增生并促使腎小球和腎小管細(xì)胞肥大；③促進(jìn)膠原生成，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)增厚；④促進(jìn)腎小球基膜增厚和纖維化。這些都在腎臟微血管變化中起到了重要的作用[19]。

8 肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子

肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子作為一種誘導(dǎo)、調(diào)節(jié)和抗纖維化的因子，可調(diào)節(jié)腎小管間質(zhì)病變中的各個(gè)環(huán)節(jié)，對(duì)腎臟起保護(hù)作用，防止腎臟纖維化。中期因子與肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子是一對(duì)損傷與抗損傷因子，在DN早期肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子分泌增加，抑制TGF-β1產(chǎn)生，從而產(chǎn)生腎臟保護(hù)作用，但隨著中期因子表達(dá)增多，TGF-β1水平占優(yōu)勢(shì)，又會(huì)抑制肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子產(chǎn)生，抗纖維化作用減弱，從而導(dǎo)致DN的進(jìn)展[20]。王薇等[21]發(fā)現(xiàn)，血糖控制欠佳會(huì)使血清肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子水平降低，而DN發(fā)生過(guò)程中肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子與腎組織纖維化的進(jìn)展密切相關(guān)，因此在腎臟病變?cè)缙诰蛻?yīng)用肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子進(jìn)行治療，很可能延緩病變進(jìn)展并降低DN的發(fā)生率。目前有關(guān)肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子的研究尚處于起步階段，但隨著研究的逐漸深入，肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子對(duì)腎臟的保護(hù)作用和相關(guān)機(jī)制將會(huì)更加明確，很可能成為臨床上治療DN的嶄新途徑。

9 展 望

DN作為糖尿病的主要并發(fā)癥之一，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，其中細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)調(diào)控是DN發(fā)病過(guò)程中的重要環(huán)節(jié)。在高血糖、晚期糖基化終末產(chǎn)物和血流動(dòng)力學(xué)變化等因素的作用下，部分細(xì)胞因子激活，而被激活的細(xì)胞因子又可激活或者抑制其他細(xì)胞因子，構(gòu)成了復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)。例如內(nèi)皮素1可誘導(dǎo)TGF-β的產(chǎn)生，而TGF-β在誘導(dǎo)和激活VEGF的同時(shí)又抑制了核因子κB的活性并降低血清肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子水平。TGF-β功能多種多樣，在該網(wǎng)絡(luò)中起到了“承上啟下”的作用，故被視為該網(wǎng)絡(luò)的核心因子，與其他各種細(xì)胞因子共同促進(jìn)DN的發(fā)生、發(fā)展。

隨著研究的不斷深入，人們對(duì)細(xì)胞因子在DN的發(fā)病機(jī)制中的作用的認(rèn)識(shí)更為深入，為DN的早期診斷和治療積累了大量的理論基礎(chǔ)。例如血清IL-18水平的測(cè)定可能成為診斷DN的手段，而抗TGF-β抗體、內(nèi)皮素受體A阻斷劑等有可能作為潛在治療藥物。肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子等細(xì)胞因子也有可能成為DN治療研究的新的靶點(diǎn)。細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的相關(guān)研究為DN的預(yù)防和個(gè)體化藥物治療開(kāi)辟了新途徑和新方向，有利于阻止或延緩DN的發(fā)生與發(fā)展，提高糖尿病患者的生活質(zhì)量，給DN患者帶來(lái)福音。

[1] Dronavalli S，Duka I，Bakris GL.The pathogenesis of diabetic nephropathy[J].Nat Clin Pract Endocrinol Metab，2008，4(8):444-452.

[2] 陳志宏，顏勇，宋成軍，等.糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展[J].承德醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2010,27(2):184-186.

[3] 王昱，鮑曉榮.細(xì)胞因子與糖尿病腎病[J].實(shí)用診斷與治療雜志，2007,21(11):843-845.

[4] Sarafidis PA，Lasaridis AN.Diabetic nephropathy:Endothelin antagonism for diabetic nephropathy[J].Nat Rev Nephrol，2010，6(8):447-449.

[5] Valladares-Salgado A，Angeles-Martinez J，Rosas M.Association of polymorphisms within the transforming growth factor-β1gene with diabetic nephropathy and serum cholesterol and triglyceride concentrations[J].Nephrology(Carton),2010,15(6):644-648.

[6] Zeisberg M，Bonner G，Maeshima Y，etal.Renal fibrosis:collagen composition and assembly regulates epithelial-mesenchymal transdifferentiation[J].Am J Pathol，2001,159(4):1313-1321.

[7] Schiffer M，Bitzer M，Roberts IS，etal.Apoptosis in podocytes induced by TGF2β and Smad7[J].J Clin Invest，2001,108(6):807-816.

[8] Thomson SE，Mclennan SV，Kirwan PD，etal.Renal connective tissue growth factor correlates with glomerular basement membrane thickness and prospective albuminuria in a non-human primate model of diabetes:possible predictive marker for incipient diabetic nephropathy[J].J Diabetes Complications，2008，22(4):284-294.

[9] Mason RM.Connective tissue growth factor(CCN2)，a pathogenic factor in diabetic nephropathy.What does it do?How does it do it?[J].J Cell Commun Signal，2009，3(2):95-104.

[10] 楊慶玲.血清CRP、TNF-α、IL-6和IL-8水平在2型糖尿病腎病患者中的變化及臨床意義[J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2011,9(31):252-253.

[11] 陳志剛，楊曉萍，楊軍，等.糖尿病腎病患者與相關(guān)細(xì)胞因子水平的變化[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2010,10(4):696-698.

[12] 李旭光，郭宏林，上官改珍，等.2型糖尿病腎病患者血清IL-18、IL-6、NO與ET的水平變化[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志，2012,41(3):356-357.

[13] Mahmoud RA，el-Ezz SA，Hegazy SA.Increased serum levels ofinterleukin-18 in patients with diabetic nephropathy[J].Ital J Biochem，2004，53(2):73-81.

[14] 李旭光，上官改珍，陳娟.Ⅱ型糖尿病腎病患者血清IL-18、TNF-α、NO與ET的水平變化及臨床意義[J].細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志，2011,27(11):1243-1244.

[15] 李建英，郭進(jìn)，譚文芳，等.老年糖尿病腎病早期患者外周血NF-κB的活化及相關(guān)因素的影響[J].廣西醫(yī)學(xué)，2012,34(6):685-688.

[16] Devaraj S，Dasu MR，Jialal I.Diabetes is a proin flammatory state:a translational perspective[J].Expert Rev Endocrinol Metab，2010，5(1):19-28.

[17] Bi Y，Sun WP，Chen X，etal.Effect of early insulin therapy on nuclear factor kappa B and cytokine gene expressions in the liver and skeletal muscle of high-fat diet，streptozotocin-treated diabetic rats[J].Acta Diabetol，2008，45(3):167-178.

[18] Chen HB，Lu JX，Li Q，etal.The protective effect of the RAS inhibitor on diabetic patients with nephropathy in the context of VEGF suppression[J].Acta Pharmacol Sin，2009，30(2):242-250.

[19] 陶文玉，楊瑩.血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子與糖尿病腎病的研究新進(jìn)展[J].疑難病雜志，2012,11(4):312-314.

[20] 張麗梅，王俊偉，楊慧，等.2型糖尿病腎病大鼠腎小管間質(zhì)中的中期因子及肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子的表達(dá)[J].天津醫(yī)藥，2012,40(1):53-56.

[21] 王薇，鄭守華，李強(qiáng)，等.肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子與糖尿病腎病關(guān)系的探討[J].哈爾濱醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2007,41(5):434-436.