鍛煉與免疫的關(guān)系

牛 惠，戴利成，陸關(guān)珍(綜述)，王 珍，張 紅※(審校)

(1.湖州師范學(xué)院醫(yī)學(xué)院護(hù)理學(xué)院護(hù)理醫(yī)學(xué)系，浙江 湖州 313000； 2.湖州市中心醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室,浙江 湖州 313000； 3.湖州市中心醫(yī)院保健科,浙江 湖州313000)

早在20世紀(jì)初，臨床醫(yī)師就已發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)時(shí)期高強(qiáng)度的體育鍛煉可能對(duì)各種病毒性和細(xì)菌性疾病的抵抗和病程產(chǎn)生負(fù)面影響[1]。如參加馬拉松或者超級(jí)馬拉松比賽后的幾周內(nèi)，上呼吸道感染(upper respiratory tract infection,URTI)增加2～6倍[2]。URTI人數(shù)數(shù)倍增長(zhǎng)可能與血液循環(huán)系統(tǒng)中自然殺傷細(xì)胞的暫時(shí)性降低有關(guān)。自然殺傷細(xì)胞的暫時(shí)性降低形成了機(jī)體對(duì)各種病毒感染抵抗能力下降的“窗口期”，使機(jī)體容易感染各種病原微生物[3]。該文就URTI與鍛煉、固有免疫與鍛煉、適應(yīng)性免疫與鍛煉以及體育鍛煉的抗炎效果4個(gè)方面闡述“鍛煉與免疫功能”的關(guān)系。

1 URTI與鍛煉

URTI是指自鼻腔至喉部之間的急性炎癥的總稱，是最常見的感染性疾病。普通人群的感染主要是由病毒引起。目前由于診斷技術(shù)、診斷所需花費(fèi)時(shí)間(細(xì)菌或病毒培養(yǎng))以及費(fèi)用等方面的原因，在臨床環(huán)境下確定URTI的確切病因還是非常困難的。在鍛煉相關(guān)研究中，臨床醫(yī)師往往根據(jù)患者癥狀和體征來確定癥狀是否由感染引起，但在研究情境下，納入臨床醫(yī)師參與診斷和評(píng)估的研究也不多見[3]。自20世紀(jì)90年代以來，開展了大量的關(guān)于運(yùn)動(dòng)和URTI風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的研究，結(jié)果表明：與不經(jīng)常運(yùn)動(dòng)的人群相比，經(jīng)常從事運(yùn)動(dòng)或鍛煉的人群中唾液腺分泌的IgA濃度和IgA分泌速率要高，且與URTI之間存在顯著的負(fù)關(guān)性[4-6]；運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度和運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間與IgA濃度和IgA分泌速率有關(guān)，長(zhǎng)時(shí)期高強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)后，唾液腺分泌的IgA濃度和IgA分泌速率降低較為顯著，而短期的中等強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)后，唾液腺分泌的IgA濃度和IgA分泌速率反而增加[7-9]。

然而，需要注意的是，URTI并不一定是由病原菌感染引起的。為數(shù)不多的幾個(gè)關(guān)于表現(xiàn)出色運(yùn)動(dòng)員URTI的病理機(jī)制方面的研究提示,細(xì)菌感染僅占URTI的5%，病毒感染占上呼吸道癥狀的30%～40%，50%以上的URTI屬于非感染性因素(又稱“不明原因”)引起[7-10]。這些“不明原因”的非感染性因素可能包括：①物理性或機(jī)械性損傷，如呼吸道干燥[11]；②哮喘或者過敏性呼吸道炎癥；③鍛煉對(duì)黏膜完整性和免疫的生理影響；④鍛煉過程中產(chǎn)生的炎性細(xì)胞因子向呼吸道的遷移等[12-13]。在這幾個(gè)研究中識(shí)別出的細(xì)菌和病毒與一般人群無異。

闡明URTI與鍛煉的關(guān)系需要解決兩個(gè)主要的問題：①上呼吸道癥狀是否由病原菌感染引起，如果是，它們是否能夠被預(yù)防或治療；②如果癥狀不是由感染引起，應(yīng)該分析出導(dǎo)致炎癥的不同原因，以使那些對(duì)疾病易患運(yùn)動(dòng)員的訓(xùn)練和成績(jī)發(fā)揮到最佳水平。

2固有免疫與鍛煉

固有免疫(先天性免疫)是機(jī)體抵抗病原菌感染的第一道防線，與組織損傷、修復(fù)和重塑密切相關(guān)。鍛煉通過誘導(dǎo)機(jī)體發(fā)生一系列改變，如氧化應(yīng)激，代謝率增加，熱激蛋白、兒茶酚胺、皮質(zhì)醇和胰島素樣生長(zhǎng)因子的表達(dá)增加，改變細(xì)胞表面識(shí)別分子(如Toll樣受體、清道夫受體)的表達(dá)繼而影響抗原識(shí)別；鍛煉通過改變血細(xì)胞生成、細(xì)胞死亡和黏附分子的表達(dá)影響細(xì)胞的運(yùn)輸；通過氧化爆發(fā)、細(xì)胞因子的表達(dá)和抗原處理加工與呈遞影響效應(yīng)器功能。

根據(jù)文獻(xiàn)研究結(jié)果[3,14-17]，急性和慢性鍛煉可能改變固有免疫系統(tǒng)細(xì)胞(如中性粒細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等)的數(shù)量和功能。目前，鍛煉是否影響巨噬細(xì)胞多形性(如經(jīng)典型與選擇性型)是一大研究熱點(diǎn)[14-16]。盡管也有一些研究結(jié)果表明鍛煉使得淋巴細(xì)胞百分比和數(shù)量增加，但這些細(xì)胞相對(duì)不成熟，可能反映不了鍛煉對(duì)充分分化的組織巨噬細(xì)胞的影響[14]。也有少量的研究關(guān)注鍛煉對(duì)樹突狀細(xì)胞的影響，考慮到樹突狀細(xì)胞對(duì)早期固有免疫應(yīng)答的影響較大，對(duì)之關(guān)注較少不能不說是一種遺憾[17]。有限的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果有助于了解這些改變?cè)诙啻蟪潭壬嫌绊憴C(jī)體對(duì)病原菌(如單純皰疹病毒和流感病毒)的易患性，但遺憾的是，鍛煉誘導(dǎo)的固有免疫功能改變是否改變了機(jī)體對(duì)感染性疾病的易患性或結(jié)局，還知之甚少[3]。除此之外，對(duì)急性和慢性鍛煉如何影響固有免疫細(xì)胞運(yùn)輸方面的知識(shí)也知之甚少。需要進(jìn)一步研究的是：鍛煉是否改變了固有免疫細(xì)胞的遷移特性以及是否改變了機(jī)體對(duì)疾病的易患性。鑒于固有免疫細(xì)胞在機(jī)體處于炎癥狀態(tài)的作用以及炎癥與慢性疾病之間的關(guān)系，還需要進(jìn)一步闡明：常規(guī)鍛煉具有抗炎效果的推測(cè)是僅固有免疫調(diào)節(jié)還是適應(yīng)性免疫也參與其中。

3 適應(yīng)性免疫與鍛煉

急性鍛煉對(duì)適應(yīng)性免疫影響主要表現(xiàn)在循環(huán)中淋巴細(xì)胞數(shù)目的雙向改變：一般情況下，在鍛煉期間以及鍛煉后隨即能觀察到淋巴細(xì)胞的增加，在鍛煉恢復(fù)的早期階段，淋巴細(xì)胞降到鍛煉前的水平，然后再逐步恢復(fù)到靜息狀態(tài)。這種情況見于T細(xì)胞以及T細(xì)胞亞組，而在B細(xì)胞很少觀察到。這種特征性改變與鍛煉強(qiáng)度和鍛煉持續(xù)期有關(guān)，但鍛煉強(qiáng)度的影響更明顯[18-19]。長(zhǎng)期爆發(fā)性鍛煉后的恢復(fù)不充分，雙向改變的程度似乎更顯著[20]。這種T細(xì)胞和B細(xì)胞亞組激活極大地受到腎上腺素功能的影響，表現(xiàn)為直接通過黏附分子尤其是整合素、選擇素家族的表達(dá)和間接通過交感神經(jīng)調(diào)節(jié)的心臟輸出以及隨后出現(xiàn)的與血流增強(qiáng)相關(guān)的切應(yīng)力增加的影響[21]。

如果機(jī)體處于真正休息狀態(tài)(距最后一次訓(xùn)練后超過24 h以上)，運(yùn)動(dòng)員循環(huán)系統(tǒng)中淋巴細(xì)胞數(shù)目和功能似乎與非運(yùn)動(dòng)員相似[22]。隊(duì)列研究的結(jié)果表明，經(jīng)歷數(shù)周或數(shù)月的鍛煉后，在最后一次鍛煉結(jié)束24 h后對(duì)運(yùn)動(dòng)員和非運(yùn)動(dòng)員分別抽取血樣本檢測(cè)，先前處于靜坐生活方式的非運(yùn)動(dòng)員對(duì)象并沒有檢測(cè)出T細(xì)胞和B細(xì)胞功能的顯著改變；相比之下，那些經(jīng)過正規(guī)訓(xùn)練的運(yùn)動(dòng)員進(jìn)行一段時(shí)期的高強(qiáng)度訓(xùn)練后，T細(xì)胞和B細(xì)胞的敏感性似乎增加，并伴隨著循環(huán)中1型T細(xì)胞數(shù)量的降低、T細(xì)胞增殖反應(yīng)的降低和絲裂原刺激的B細(xì)胞抗體合成的下降[23-24]。該結(jié)果表明，長(zhǎng)期從事高強(qiáng)度訓(xùn)練的運(yùn)動(dòng)員表現(xiàn)出T細(xì)胞功能的降低。適應(yīng)性免疫抑制的原因可能與運(yùn)動(dòng)反應(yīng)中循環(huán)中應(yīng)激激素的升高(尤其是皮質(zhì)激素)以及促/抗炎性細(xì)胞因子平衡改變有關(guān)。這似乎導(dǎo)致1型T細(xì)胞產(chǎn)生的暫時(shí)抑制以及1型T細(xì)胞調(diào)節(jié)反應(yīng)的相對(duì)回落。

急性高強(qiáng)度鍛煉可導(dǎo)致幾方面適應(yīng)性免疫功能抑制，這種抑制是暫時(shí)性的，免疫細(xì)胞的數(shù)量和功能在24 h內(nèi)可恢復(fù)到鍛煉前的水平。如果鍛煉間的恢復(fù)時(shí)間不夠，這種免疫功能暫時(shí)性降低的累積可能導(dǎo)致適應(yīng)性免疫的長(zhǎng)期慢性抑制。盡管沒有出現(xiàn)臨床上的免疫缺陷，宿主免疫功能幾方面改變的綜合可能導(dǎo)致機(jī)體對(duì)一些相對(duì)不嚴(yán)重疾病(如URTI)的抵抗下降，這些免疫功能改變的臨床意義需要更詳盡的研究來證實(shí)。

4 鍛煉的抗炎效果

4.1系統(tǒng)性低度炎癥與“體力不活動(dòng)疾病” 系統(tǒng)性慢性低度炎癥是指血液循環(huán)中促炎癥與抗炎性細(xì)胞因子、細(xì)胞因子激動(dòng)劑和急性相蛋白2～4倍增加以及嗜中性細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的微量增加[25]。胰島素抵抗、肥胖、2型糖尿病、心血管疾病、直腸癌、乳腺癌和癡呆等慢性疾病被定義為“體力不活動(dòng)疾病族”[25-30]。近年來的大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及小樣本的人群試驗(yàn)研究表明，系統(tǒng)性慢性低度炎癥在“體力不活動(dòng)疾病族”的發(fā)生、發(fā)展及結(jié)局方面發(fā)揮關(guān)鍵作用[25-27]。體力不活動(dòng)導(dǎo)致腹部脂肪組織的堆積，激活炎癥網(wǎng)絡(luò)通路，促進(jìn)胰島素抵抗、動(dòng)脈粥樣硬化、神經(jīng)組織退行性改變和腫瘤生長(zhǎng)等“體力不活動(dòng)疾病族”的發(fā)生，常規(guī)體力活動(dòng)產(chǎn)生抗炎效應(yīng)，對(duì)該類疾病具有保護(hù)作用，鍛煉的抗炎效果可能通過內(nèi)臟脂肪量的降低和每次鍛煉后抗炎環(huán)境的形成兩方面調(diào)節(jié)[31-33]。

4.2肌源性細(xì)胞因子與系統(tǒng)性低度炎癥 研究表明，由肌纖維通過旁分泌和內(nèi)分泌產(chǎn)生、表達(dá)和釋放的細(xì)胞因子和多肽類都應(yīng)該稱為肌細(xì)胞因子[32]。這些細(xì)胞因子可能對(duì)脂肪代謝產(chǎn)生直接作用，進(jìn)而間接發(fā)揮抗炎效果。而且，這些細(xì)胞因子也具有直接的抗炎效果或者刺激抗炎組分的產(chǎn)生。研究表明，骨骼收縮肌釋放肌細(xì)胞因子以激素樣方式對(duì)內(nèi)臟脂肪和其他部位的脂肪儲(chǔ)存庫(kù)產(chǎn)生特異性內(nèi)分泌效應(yīng)[32]。其他一些在肌肉內(nèi)部的細(xì)胞因子通過旁分泌機(jī)制在局部起作用。

最先識(shí)別并研究最多的細(xì)胞因子是相對(duì)分子質(zhì)量為130×103的糖蛋白(gp130)受體細(xì)胞因子，白細(xì)胞介素6(interleukin 6,IL-6)。自20世紀(jì)90年代以來的研究表明，在肌肉收縮反應(yīng)中，Ⅰ型和Ⅱ型肌纖維都表達(dá)IL-6，隨后IL-6在肌細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外發(fā)揮作用。在肌細(xì)胞內(nèi)，如在骨骼肌細(xì)胞內(nèi)，可通過gp130受體β/IL-6受體α(gp130Rβ/IL-6Rα)二聚體激活5′腺苷單磷酸激活蛋白激酶或磷酸肌醇3-激酶增加脂肪氧化和葡萄糖攝取發(fā)揮作用[34]。盡管尚未有充分的證據(jù)表明IL-6對(duì)腹部脂肪組織發(fā)揮特異性作用，但它的確在脂質(zhì)代謝中發(fā)揮重要的作用。當(dāng)IL-6釋放進(jìn)入血液循環(huán)，可通過激素樣的作用方式對(duì)靶器官發(fā)揮作用。IL-15也在骨骼肌細(xì)胞中表達(dá)，而且已被確定為骨骼肌生長(zhǎng)的合成代謝因子，其除了在骨骼肌的合成代謝作用(活體內(nèi)和活體外)，IL-15似乎也在脂質(zhì)代謝中發(fā)揮作用，因此，IL-15被認(rèn)為參與了肌肉-脂肪的通話[35]。在陣發(fā)性高強(qiáng)度鍛煉后，人類骨骼肌細(xì)胞的IL-15信使RNA水平上調(diào)，提示常規(guī)體育鍛煉可能導(dǎo)致肌肉內(nèi)IL-15累積[36]。有研究提示，以鼠類為研究對(duì)象，IL-15在腹部而并非皮下脂肪組織是降低的，但在肌肉中是過表達(dá)的[37]。

鍛煉后的細(xì)胞因子反應(yīng)不同于嚴(yán)重感染后所引起的反應(yīng)，一些經(jīng)典的促炎性因子，如腫瘤壞死因子(tumour necrosis factor alpha，TNF)α和IL-1β在鍛煉后通常不增加，表明鍛煉誘發(fā)的細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)顯著不同于感染誘發(fā)的細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)[34]。

為研究急性鍛煉是否誘導(dǎo)急性抗炎反應(yīng)，一種“低度炎性反應(yīng)”模型被建立，將低劑量的大腸埃希菌外毒素用于健康的志愿者，志愿者在使用外毒素前被隨機(jī)化分為休息組和鍛煉組，休息組服用外毒素后循環(huán)中TNF-α水平呈現(xiàn)2～3倍增加，而在鍛煉組，研究對(duì)象先進(jìn)行3 h的騎自行車鍛煉(帶功率計(jì))，2.5 h后服用外毒素，TNF-α反應(yīng)完全遲鈍，表明急性鍛煉抑制TNF-α產(chǎn)物[38]。

一般情況下，IL-6是在鍛煉期間第一個(gè)釋放入血液的細(xì)胞因子。循環(huán)中IL-6水平在鍛煉期間呈指數(shù)級(jí)的增長(zhǎng)(達(dá)到100倍)，但在鍛煉后的休息期下降。眾所周知，循環(huán)中的一些抗炎性因子，如IL-1受體激動(dòng)劑和IL-10也在鍛煉后增加。然而，循環(huán)中IL-6的表達(dá)并不顯著，并且繼其他的細(xì)胞因子表達(dá)后出現(xiàn)。許多研究表明，骨骼肌每次收縮都產(chǎn)生并釋放IL-6。然而，通過IL-6再灌注的方式完全模擬急性陣發(fā)性鍛煉后的抗炎效應(yīng)，既表現(xiàn)為誘導(dǎo)IL-1受體激動(dòng)劑和IL-10的表達(dá)，又表現(xiàn)為對(duì)內(nèi)毒素刺激的促炎性因子(如TNF-α)的表達(dá)下降。在急性鍛煉后，也表現(xiàn)出腎上腺素、皮質(zhì)激素、生長(zhǎng)因子、催乳素以及其他具有免疫作用的因子的顯著上升[31,39]。綜上所述，每一次急性陣發(fā)性鍛煉后都誘導(dǎo)產(chǎn)生一次抗炎環(huán)境。

對(duì)患有慢性炎癥性疾病(如2型糖尿病)的患者，臨床醫(yī)師往往給他們開鍛煉處方以改善生活質(zhì)量。然而，鍛煉作為一種治療處方尚有許多爭(zhēng)議。一個(gè)系統(tǒng)評(píng)價(jià)(綜述)曾經(jīng)指出：與健康對(duì)照相比，急性或者慢性鍛煉可誘導(dǎo)慢性炎癥性疾病患者不同的反應(yīng)[40]。有報(bào)道稱，與進(jìn)行中等強(qiáng)度鍛煉的健康對(duì)照相比，慢性阻塞性肺部疾病患者血漿TNF-α水平均出現(xiàn)異常顯著地增加[41]。因此，對(duì)鍛煉是否增強(qiáng)慢性炎癥患者的抗炎效應(yīng)而又不會(huì)進(jìn)一步增強(qiáng)疾病本身的炎癥機(jī)制，仍有很多需要值得進(jìn)一步了解的地方。

5 結(jié) 語(yǔ)

系統(tǒng)性炎癥在一些慢性疾病(心血管疾病、2型糖尿病、中風(fēng)、直腸癌、老年癡呆、慢性阻塞性肺部疾病等)的病理過程中扮演關(guān)鍵角色。脂肪組織與肌肉組織被認(rèn)為是產(chǎn)生系統(tǒng)性低度炎癥的最為主要的內(nèi)分泌器官。不同形式的體育活動(dòng)或鍛煉既可產(chǎn)生促炎癥效應(yīng)又可產(chǎn)生抗炎癥效應(yīng)，取決于運(yùn)動(dòng)的強(qiáng)度與持續(xù)時(shí)間。盡管長(zhǎng)期中等強(qiáng)度的體力活動(dòng)或鍛煉對(duì)健康的有益效果已眾所周知，但是從機(jī)制上完全了解鍛煉的促炎與抗炎效果尚需要一定的時(shí)間。

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