基因轉(zhuǎn)錄后調(diào)控在DNA損傷反應(yīng)中的重要功能

林德玲, 羅瑛 宋宜

1. 昆明理工大學醫(yī)學院, 昆明 650500;

2. 軍事醫(yī)學科學院放射與輻射醫(yī)學研究所, 北京 100850

基因轉(zhuǎn)錄后調(diào)控在DNA損傷反應(yīng)中的重要功能

林德玲1,2, 羅瑛1, 宋宜2

1. 昆明理工大學醫(yī)學院, 昆明 650500;

2. 軍事醫(yī)學科學院放射與輻射醫(yī)學研究所, 北京 100850

DNA損傷發(fā)生時, 細胞會激活一系列復(fù)雜的信號網(wǎng)絡(luò)來調(diào)控細胞周期檢查, 完成DNA損傷修復(fù)或當損傷超過修復(fù)能力時誘導凋亡, 這一信號網(wǎng)絡(luò)被稱為DNA損傷反應(yīng)(DNA damage response, DDR)。以往DDR信號網(wǎng)絡(luò)的研究主要集中于基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控和蛋白共價修飾對功能分子的穩(wěn)定性和活性調(diào)控。近年來, mRNA穩(wěn)定性調(diào)控和 mRNA 翻譯調(diào)控等基因轉(zhuǎn)錄后調(diào)控機制在 DDR中的重要作用引起研究者越來越多的關(guān)注。研究證明：多種microRNAs和RNA結(jié)合蛋白(RNA-binding proteins, RBPs)在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控諸多重要功能蛋白的表達, 在 DDR信號網(wǎng)絡(luò)中起著不可或缺的作用。文章針對 DDR反應(yīng)中轉(zhuǎn)錄后調(diào)控的研究進展以及參與其中的microRNAs和RBPs進行闡述和討論。

DNA損傷反應(yīng); microRNAs; RNA結(jié)合蛋白; 轉(zhuǎn)錄后調(diào)控

基因組穩(wěn)定使遺傳信息能夠忠實的傳遞給后代從而保證機體的生存。人體每個細胞每天都要面對數(shù)以萬計的 DNA損傷, 這些損傷可能來自內(nèi)源的DNA復(fù)制過程中的失誤, 也可能源于代謝副產(chǎn)品活性氧族引起的損傷[1]。與此同時, 紫外照射(UV)、電離輻射(Ionizing radiation, IR)、化學物質(zhì)等許多胞外因素也會引起DNA損傷[2]。為保護基因組的完整性,真核細胞形成一套復(fù)雜的 DNA損傷反應(yīng)(DNA damage response, DDR)信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)。該信號網(wǎng)絡(luò)由眾多的功能蛋白組成, 按功能可分為損傷識別分子、信號傳導分子以及效應(yīng)分子, 通過對信息的收集、加工和傳遞最終決定細胞的命運, 即啟動細胞周期阻滯(Cell cycle arrest)來完成對損傷DNA的修復(fù)或損傷超過修復(fù)能力時激活凋亡、自噬等細胞死亡途徑[3]。

DDR激活過程中, 細胞內(nèi)重要功能蛋白的表達水平被嚴格調(diào)控。研究證明, 除了mRNA轉(zhuǎn)錄和蛋白穩(wěn)定性、活性調(diào)控外, 對指導蛋白合成的 mRNA的穩(wěn)定性和翻譯活性調(diào)控等轉(zhuǎn)錄后調(diào)控機制也在DDR信號通路中發(fā)揮重要作用[4,5]。2005年美國NIH腫瘤所的 Cheadle等[6]通過基因組芯片(檢測胞內(nèi)mRNA豐度)和nuclear run-on芯片(檢測新生mRNA量)的比較研究證實, 細胞激活過程中50%的mRNA豐度變化是由 mRNA穩(wěn)定性改變(而非基因轉(zhuǎn)錄改變)造成[6]。該數(shù)據(jù)直接說明：以往被忽視的基因轉(zhuǎn)錄后調(diào)控(Post-transcriptional regulation)同樣是真核基因表達調(diào)控的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[6]。目前研究較明確的DDR轉(zhuǎn)錄后修飾機制包括：(1)選擇性的穩(wěn)定或降解特定mRNA; (2)對mRNA的翻譯活性進行調(diào)控。這兩種機制都依賴于多種非編碼小RNA (microRNAs, miRNA)及 RNA 結(jié)合蛋白(RNA binding proteins, RBPs)的參與, 它們能直接結(jié)合mRNA, 調(diào)控其穩(wěn)定性及翻譯活性[7]。本文主要綜述了miRNA及RBPs介導的轉(zhuǎn)錄后修飾對DDR相關(guān)因子的調(diào)控。

1 miRNA介導的DDR調(diào)控

miRNA是一類內(nèi)源的非編碼小RNA(18～25 bp),通過與靶mRNA的3′端非翻譯區(qū)(3′UTR)結(jié)合來調(diào)節(jié)其穩(wěn)定性或翻譯活性, 進而調(diào)控靶基因表達。細胞分化、細胞周期、凋亡等幾乎所有生物學過程中都存在miRNA的調(diào)控作用[8]。

研究證明, miRNA在DDR的起始和維持中都發(fā)揮著關(guān)鍵調(diào)控作用[9]。DDR起始于損傷識別分子對損傷DNA的識別。當確認DNA損傷后, 信號傳導器如ATM、ATR、DNA-PKcs等傳遞并放大原始損傷信號到下游的效應(yīng)器分子, 激活細胞周期檢查,進而促進 DNA修復(fù)及凋亡途徑[10]。高通量生物信息學預(yù)測和實驗已證實miRNA能調(diào)控DDR信號網(wǎng)絡(luò)中的多種關(guān)鍵因子。通過 MiRanda和 Targetscan這兩個獨立的目標預(yù)測算法對142個DDR相關(guān)基因的3′UTR進行檢測, 發(fā)現(xiàn)超過一半的DNA損傷監(jiān)測和修復(fù)基因含有miRNA結(jié)合位點保守序列[9], 部分預(yù)測結(jié)果已被生物學實驗驗證。

1.1 miRNA對DDR識別分子的調(diào)控

DDR起始于 DNA損傷識別分子(如 H2AX、MDC1、53BP1等)對DNA損傷的識別。DNA損傷發(fā)生后, 損傷識別分子募集到損傷位點, 而后將損傷信號放大, 傳遞到下游分子。組蛋白 H2AX的磷酸化即γH2AX的產(chǎn)生是DNA損傷信號級聯(lián)的早期事件, 能啟動并維持DNA損傷位點對多種檢查點蛋白和修復(fù)蛋白的募集和激活[4]。Lal等[11]在分化晚期的血液細胞里發(fā)現(xiàn) miR-24能抑制 H2AX表達和DNA損傷修復(fù), 使細胞對γ射線及基因毒性藥物產(chǎn)生超敏反應(yīng)。此后又有研究發(fā)現(xiàn)在 U2OS細胞中, miR-138和 miR542-3p能抑制γH2AX聚集點(Foci)的形成[12], 其中miR-138的作用更為明顯。miR-138過表達抑制同源重組并且增加細胞對多種 DNA損傷劑的敏感性。值得注意的是, 在 U2OS細胞中沒有檢測到 miR-24, 提示 miRNA的功能和靶基因具有組織細胞特異性。

1.2 miRNA對DDR傳導器分子的調(diào)控

ATM(Ataxia-telangiectasia mutated)是磷脂酰肌醇-3-激酶相關(guān)激酶家族(PI3KK)的重要成員, 在DDR中催化多種底物分子的磷酸化來激活細胞周期檢查、損傷修復(fù)、凋亡等一系列信號途徑, 被譽為DNA雙鏈斷裂損傷反應(yīng)信號傳遞的“主導激酶”[13]。DNA損傷后, ATM 通過自身絲氨酸磷酸化而激活,其激酶活性主要被Wip1磷酸酶負調(diào)控[10]。最近, 有研究發(fā)現(xiàn)了新的調(diào)控機制, 即 miRNA通過靶向ATM的3′UTR負調(diào)控ATM, 越來越多的miRNA被發(fā)現(xiàn)通過靶向 ATM在 DDR中發(fā)揮作用, 如 miR-100、miR-101、miR-421、miR-18a、miR-181a/b等。上調(diào)miR-101、miR-100可增加多種腫瘤細胞的輻射敏感性; 過表達miR-421能抑制HeLa細胞的S期檢查點并增加細胞電離輻射敏感性; 乳腺癌細胞中過表達miR-18a、miR-181a/b導致DNA損傷修復(fù)能力下降[14～18]。

ATR(ATM-rad3-related)也屬于PI3KK激酶家族,在維持染色體完整和基因組穩(wěn)定性中發(fā)揮重要作用,它與 ATM的區(qū)別在于激活它們的基因損傷類型不同。ATM主要被DNA雙鏈斷裂激活, ATR主要由紫外線和 S期復(fù)制阻滯激活, 某些情況下這兩條信號途徑間存在交互調(diào)控和功能互補。研究發(fā)現(xiàn), 人腎癌細胞 IR處理后 miR-185表達降低, 而過表達miR-185能增加細胞 X射線敏感性, 進一步研究發(fā)現(xiàn)此過程通過miR-185與ATR的3′UTR相互作用抑制 ATR 的表達來實現(xiàn)[19]。此外, 研究還發(fā)現(xiàn)miR-185、miR-300、miR-663高表達異常會導致DNA損傷并激活A(yù)TR/chk1 DDR通路[20]。

1.3 miRNA對DDR效應(yīng)器分子的調(diào)控

DDR中腫瘤抑制基因 BRCA1同其他腫瘤抑制因子、DNA損傷識別分子、信號傳導分子共同組成BRCA1相關(guān)基因組保護復(fù)合體, 調(diào)控細胞周期和損傷修復(fù)[21]。最近研究發(fā)現(xiàn), 卵巢癌中 miR-9可下調(diào)BRCA1表達并阻止DNA損傷修復(fù)過程[22]。另外在乳腺癌細胞中發(fā)現(xiàn)miR-182靶向BRCA1并抑制其表達, 過表達 miR-182影響同源重組修復(fù)并使細胞對IR敏感; 抑制miR-182能上調(diào)BRCA1表達并增加細胞對PARP1(Poly [ADP-ribose] polymerase 1)抑制劑的耐受性[23]。

腫瘤抑制因子p53是細胞DDR的核心調(diào)控分子之一。以往研究多集中于p53蛋白穩(wěn)定和活性調(diào)控;目前miRNA與 p53之間的關(guān)系開始被關(guān)注[24]。多種miRNA在DDR中作用于p53的3′UTR, 下調(diào)p53的表達, 如miR-155、miR-125b、miR-504、miR-375等[25～28]。生物信息學分析結(jié)合實驗研究發(fā)現(xiàn)：神經(jīng)細胞瘤和肺癌細胞中過表達的miR-125a抑制p53表達和細胞凋亡[29]。斑馬魚(Danio rerio)中缺失miR-125b會增加 p53依賴的凋亡。Hu等[28]發(fā)現(xiàn)miR-504在人腸癌細胞HCT116、肝癌細胞H460、乳腺癌細胞MCF-7中也都具有負調(diào)控p53的活性[28],并能促進人大腸癌腫瘤在裸鼠體內(nèi)的增長。另外,一些miRNA的表達受p53調(diào)控, 而這些miRNA所調(diào)控的基因又可與 p53發(fā)生相互作用形成反饋回環(huán)來調(diào)控DDR。Xiao等[30]發(fā)現(xiàn)DNA損傷激活的p53能夠轉(zhuǎn)錄激活miR-605, miR-605又靶向抑制mdm2表達, mdm2又是p53的E3泛素連接酶, 這就間接上調(diào)p53水平, 保證了DNA損傷時p53的快速上調(diào)。

1.4 miRNA在DDR總體調(diào)控中的作用

DNA損傷發(fā)生后, 細胞啟動一系列信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)來完成損傷修復(fù), 蛋白磷酸化是其中的重要事件。一旦DNA修復(fù)完成, 細胞需要關(guān)閉DNA損傷反應(yīng)途徑并恢復(fù)正常狀態(tài)[31]。Wip1是 ATM-p53 DNA損傷信號途徑的一個主要抑制因子, 它確保DDR的及時終止。DDR中很多關(guān)鍵蛋白都是Wip1的底物, 如 p53、H2AX、ATM、Chk2、p38MAPK等。研究發(fā)現(xiàn) miR-16和 miR-29等能靶向負調(diào)控Wip1, 在DNA損傷后這兩種miRNA被激活進而通過與Wip1的mRNA相互作用抑制Wip1蛋白表達從而促進DNA損傷信號的傳遞[32,33]。

除上述分子外, DDR途徑中的多種分子都受到miRNA的調(diào)節(jié), 如 PTEN、P21、RAD52等[34～36]。DDR調(diào)控的miRNA及作用于DDR的miRNA調(diào)控細胞對DNA損傷的敏感性, 并與腫瘤的產(chǎn)生及發(fā)展相關(guān)。眾所周知, DDR的缺陷及miRNA的廣泛抑制是人類多種腫瘤的標志。因此, 進一步發(fā)現(xiàn)并研究參與DDR信號途徑調(diào)控的miRNA將為人們提供更多信息, 如腫瘤細胞對基因毒性藥物的敏感性和耐受性等, 從而給腫瘤等DNA損傷相關(guān)疾病的治療提供新的策略。

2 RNA結(jié)合蛋白介導的DDR調(diào)控

轉(zhuǎn)錄生成的mRNA除了能被miRNA結(jié)合并調(diào)控外, 還能被多種蛋白結(jié)合調(diào)控。研究發(fā)現(xiàn)細胞內(nèi)的一些蛋白與 mRNA具有高度親和性, 通過與mRNA的結(jié)合而調(diào)控mRNA的穩(wěn)定性、翻譯活性等,這些蛋白被統(tǒng)稱為 RNA結(jié)合蛋白(RNA-binding proteins, RBPs)[37]。RBPs通過識別并結(jié)合mRNA上的順式調(diào)控元件能夠同時對一組mRNA進行轉(zhuǎn)錄后水平的調(diào)控, 這類分布于mRNA上的順式元件被稱為“轉(zhuǎn)錄后調(diào)控密碼”。在DDR導致的細胞內(nèi)mRNA水平變化中, 有50%是mRNA自身的降解或穩(wěn)定性改變引起的, 還有50%是轉(zhuǎn)錄水平的改變。如Yaffe等[38]研究發(fā)現(xiàn), DDR中的重要功能蛋白14-3-3就是重要的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控分子之一, 能結(jié)合并調(diào)節(jié)多種DDR效應(yīng)分子的mRNA的剪接和翻譯?，F(xiàn)已被鑒定的參與DDR反應(yīng)的RBPs分子包括HuR、TTP、TIAR等。

2.1 DDR中RBPs對靶mRNA穩(wěn)定性的調(diào)控

當前, 在DDR中研究最多的“轉(zhuǎn)錄后調(diào)控密碼”是ARE基序(AU-richel e-ments, AREs)。AREs位于mRNA 3′UTR, AUUUA和UUAUUUAUU兩種形式的重復(fù)序列最為常見。人類抗原R(Human antigen R, HuR)、鋅指蛋白(Zinc finger protein Tristetraprolin, TTP)以及hnRNP A0 (Heterogeneous nuclear RNP A0)等RBPs分子都能夠識別并調(diào)控含AREs的mRNA分子的穩(wěn)定性。

細胞周期檢查激活分子p21作為p53的下游基因在DDR中激活, 多種RBPs可作用于p21 mRNA,調(diào)節(jié)其穩(wěn)定性。RBPs與 p21甚至各種RBPs之間形成復(fù)雜的正、負反饋調(diào)節(jié)環(huán)。一些RBPs可阻礙P53依賴的 p21表達上調(diào), 如 PCBP 家族、PCBP1、PCBP2、PCBP4及hnRNP K, 通過結(jié)合p21的 3′UTR富含CU區(qū)域下調(diào)其表達[39]。RBPs也可正調(diào)節(jié)p21 mRNA的穩(wěn)定性, 如HuR能通過自身RNA識別基序(RRM)與靶 mRNA 的 AREs結(jié)合, 促進 p21 mRNA穩(wěn)定性, 上調(diào)其表達[40]。然而HuR對p21的上調(diào)調(diào)控又可被另一種RBPs AUF1 (Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein D)對p21的抑制所中和[40]。另一種周期調(diào)控分子cyclin D1也被HuR與AUF1這一對RBPs所調(diào)控。細胞發(fā)生UVC后, HuR-p21 mRNA 之間結(jié)合上升, AUF1-p21 mRNA作用減弱;相反, HuR-cyclin D1 mRNA 之間結(jié)合減少, AUF1-cyclin D1 mRNA復(fù)合物增多, 進而p21表達上調(diào), cyclin D1被抑制, 出現(xiàn)G1/S阻滯[41]。HuR 和AUF1也可結(jié)合另一種p53靶基因14-3-3, 誘導細胞G2/M阻滯[41]。

在DDR反應(yīng)中, p38MAPK/MK2復(fù)合體與基因表達轉(zhuǎn)錄后調(diào)控過程高度相關(guān)。除了前面述及的HuR, MK2還能調(diào)節(jié)其他多種RBPs分子。Anderson等[42]發(fā)現(xiàn)在非應(yīng)激狀態(tài)時, TTP通過與TNF mRNA的AREs結(jié)合負調(diào)控mRNA穩(wěn)定性, 因此包含AREs的mRNA在通常情況下不穩(wěn)定。當受到DNA損傷如亞硝酸鹽處理后, 激活的MK2蛋白激酶催化TTP Ser-52和 Ser-178位磷酸化, 進而被 14-3-3募集。TTP：14-3-3復(fù)合體的形成抑制TTP介導的mRNA降解[43]。除 TTP外, MK2還能直接磷酸化 hnRNP A0。Rousseau等[44]證明LPS處理激活的MK2能介導 hnRNP A0 Ser-84位的磷酸化進而穩(wěn)定其蛋白, hnRNP A0與TNFα mRNA的AREs結(jié)合進而增加mRNA穩(wěn)定性。

2.2 DDR中RBPs對靶mRNA翻譯活性的調(diào)控

DDR是一個復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò), 多種機制可以調(diào)控同一種分子, 一種分子又可參與多條途徑的修復(fù),多種復(fù)雜機制錯綜復(fù)雜共同發(fā)揮作用。p53受激酶的調(diào)控, 又是miRNA的靶基因, 其mRNA的翻譯活性又受 RBPs Hzf與HuR的影響[45]。Gadd45可被IR、UV、氧化劑等誘導, 在細胞周期阻滯、凋亡, p38MAPK與 JNK在激酶途徑中發(fā)揮重要作用。RBPs TIAR與上文提到的AUF1共同作用于Gadd45 mRNA 3′UTR, 不同的是TIAR作用于Gadd45的翻譯活性抑制[46]。此外, TIAR還能有效結(jié)合并抑制多個靶mRNA, 如IL8、TNF等的翻譯。通過芯片檢測從直腸癌細胞中IP獲得的TIAR-RNA復(fù)合物, 發(fā)現(xiàn)TIAR還存在28nt和32nt的兩個低親和性結(jié)合序列,該序列是一個位于mRNA 3′端的富含C的基序[47]。當用UV處理細胞造成DNA損傷后, TIAR與這類3′富含C的mRNA之間的結(jié)合解離, 進而導致這些基因表達上調(diào), 這些基因在DDR中的作用還需進一步研究。

2.3 RBPs對DDR中miRNA的調(diào)控

miRNA和RBPs在DDR中發(fā)揮著關(guān)鍵的調(diào)控作用, 隨著miRNA研究的迅猛發(fā)展, RBPs在miRNA功能調(diào)控中的作用研究也逐漸引起關(guān)注[48,49]。RBPs結(jié)合蛋白常能夠通過破壞miRNA的生物合成、改變miRNA靶位點的二級結(jié)構(gòu)、影響miRNA加工的整體效率、選擇性的調(diào)控3′UTR等而改變miRNA的加工和活性。外部或內(nèi)部因素刺激引起的細胞反應(yīng)中, RBPs能夠動態(tài)地控制miRNA介導的抑制作用的程度, 以維持正常的基因表達[48]。如為應(yīng)對細胞壓力, HuR可通過解除 miR-122對 CAT1(Cationic amino acid transporter 1)mRNA 的抑制[50]。

因此, RBPs通過參與多種DDR因子的轉(zhuǎn)錄后修飾調(diào)控而在DDR中發(fā)揮重要功能, 并與腫瘤等DNA損傷相關(guān)疾病的發(fā)生有關(guān)(如HuR和TTP能與連接蛋白 cclaudin-1的 mRNA 3′UTR相互作用進而穩(wěn)定其mRNA, 導致直腸癌細胞中l(wèi)audin-1異常高表達)[51]。

3 結(jié)語與展望

近年來, DDR中轉(zhuǎn)錄后調(diào)控對基因表達的重要作用逐步引起研究者的重視, 這得益于 miRNA及RBPs參與的mRNA穩(wěn)定性及翻譯調(diào)控機制的發(fā)現(xiàn)。在IR引發(fā)的DNA損傷反應(yīng)中, 為防止DNA損傷錯誤轉(zhuǎn)錄本的生成, 反應(yīng)早期會有RNA聚合酶II活性抑制和基因轉(zhuǎn)錄抑制[52]; 然而細胞又亟需多種DNA損傷反應(yīng)蛋白和修復(fù)蛋白以調(diào)控周期、修復(fù)損傷或誘導凋亡。因此, 轉(zhuǎn)錄后調(diào)控網(wǎng)絡(luò)(Post-transcription regulatory network)對mRNA的定位、穩(wěn)定性和翻譯活性進行的調(diào)控在 IR反應(yīng)重要功能蛋白表達調(diào)控中的功能機制研究具有重要意義。除了 miRNA外,其他非編碼小RNA也通過多種方式參與DDR反應(yīng)。在對擬南芥 DNA雙鏈斷裂修復(fù)報告系統(tǒng)的研究中, Wei等[53]發(fā)現(xiàn)一種小分子RNA能特異性的從DNA雙鏈斷裂位點的鄰近序列產(chǎn)生并將其命名為diRNA(DSB-induced small RNA)。進一步的研究證明, diRNA由DNA雙鏈斷裂位點處的RNA聚合酶NRPD1、NRPD2轉(zhuǎn)錄生成單鏈小 RNA, 隨后被RDPs加工成雙鏈并通過DCL2/3/4加工最后形成大小為 21個核苷酸的小 RNA, 并且在人類細胞中也廣泛存在。目前已證明其可與Argonatute2蛋白結(jié)合進而募集多種組蛋白修飾酶類及 DNA修復(fù)復(fù)合體等到DNA雙鏈斷裂位點調(diào)控DSB修復(fù)。這一發(fā)現(xiàn)證明了 DDR反應(yīng)在轉(zhuǎn)錄調(diào)控機制之外還存在多種調(diào)控機制, 進一步豐富和加深了人們對DDR的理解并為以后的藥物開發(fā)提供了更多的新靶點。

這一領(lǐng)域的挑戰(zhàn)在于對 DDR中哪些基因受到轉(zhuǎn)錄后調(diào)控進行確認, 并找到參與其調(diào)控的miRNA和RBPs。新的技術(shù)如全基因組范圍內(nèi)的RNAi掃描、下一代基因測序技術(shù)的運用將促進人們發(fā)現(xiàn)參與DDR的miRNA及RBPs, 并進一步確認和了解其功能機制[54]。綜上所述, 盡管許多疑問還未得到解答,但值得相信的是, 堅持不懈的努力必將解決懸而未決的問題, 并產(chǎn)生新的診斷和治療策略來應(yīng)對人類DNA損傷缺陷引起的諸多疾病包括癌癥。

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(責任編委: 朱衛(wèi)國)

The post-transcriptional regulation of the DNA damage response

Deling Lin1,2, Ying Luo1, Yi Song2

1. Medical Faculty of Kunming University of Science and Technology, Kunming 650500, China;
2. Institute of Radiation Medicine, Academy of Military Medical Sciences, Beijing 100850, China

In response to DNA damage, a complex signaling network called DNA damage response (DDR) would be activated in cells, to arrest the cell cycle and initiate DNA repair. Previous studies were mainly focused on the transcriptional regulation of gene and covalent modification of protein . In recent years, mRNA stability and translation in DDR attracted more and more attention. Emerging evidence suggests that microRNAs and RNA-binding proteins (RBPs) play critical roles in protecting the heritable genome through participating in the regulation of the DNA damage response. In this review, we discuss the most recent findings regarding the post-transcriptional regulation of the DDR by microRNAs and RBPs.

DNA damage response; microRNAs; RNA-binding protein; post-transcriptional regulation

2013-10-10;

2014-01-08

國家自然科學基金項目(編號：31201014, 81372252)資助

林德玲, 碩士, 專業(yè)方向：遺傳學。E-mail: lindeling615@163.com

羅瑛, 博士, 教授, 研究方向：分子遺傳學。E-mail: luoyingabc@yahoo.com

宋宜, 博士, 副研究員, 研究方向：DNA損傷及修復(fù)。E-mail: songyibj@sina.com

10.3724/SP.J.1005.2014.0309

時間: 2014-2-24 17:44:01

URL: http://www.cnki.net/kcms/detail/11.1913.R.20140224.1744.001.html