乳腺癌干細胞的研究現(xiàn)況*

蘇盈盈王伏生

乳腺癌干細胞的研究現(xiàn)況*

蘇盈盈①王伏生①

乳腺癌是當(dāng)今嚴重危害女性健康及生命的頭號殺手，目前有多項研究認為乳腺癌起源于乳腺癌干細胞。乳腺癌干細胞理論的提出較為合理地解釋了乳腺癌的根源、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移等生物學(xué)行為，為根治乳腺癌提供了一個新的方向。

乳腺癌； 乳腺癌干細胞； 信號通路； 治療

乳腺癌是當(dāng)今嚴重危害女性健康及生命的頭號殺手，已成為當(dāng)代女性腫瘤性疾病中發(fā)病率最高的腫瘤[1]。盡管醫(yī)療水平和診療技術(shù)不斷進步提高，但主要還是以手術(shù)切除癌灶，結(jié)合化療、放療以及生物治療，仍然有很多患者出現(xiàn)化療耐藥、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，最終導(dǎo)致治療失敗。乳腺癌干細胞理論學(xué)說的提出，讓無數(shù)學(xué)者看到了乳腺癌徹底根治的希望。乳腺癌干細胞是一類存在于乳腺癌組織中數(shù)量很少，具有自我更新能力和產(chǎn)生異質(zhì)性腫瘤細胞的細胞亞群，與乳腺癌的起源、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)等有著極為密切的關(guān)系。

1 乳腺癌干細胞的發(fā)現(xiàn)

2003年，Marsden等[2]學(xué)者通過對乳腺癌細胞進行異種間移植，建立動物模型，第一次通過實驗證明了乳腺癌干細胞的存在。他們從乳腺癌患者的惡性胸腔積液中分離出一類具有特殊表型的細胞，即CD44+CD24-/low，移植到NOD/SCID免疫缺陷小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)這群細胞只需200個就能在NOD/ SCID小鼠中成瘤，移植瘤的細胞組成和性質(zhì)與致瘤細胞相同，并同樣有較強的致瘤性，而其他表型的腫瘤細胞10 000個也不能形成腫瘤。表示這類細胞可能具有自我更新能力和分化潛能。而Shipitsin等[3]的研究也發(fā)現(xiàn)CD44+CD24-/low可作為乳腺癌干細胞的標志，并且是乳腺癌患者評價預(yù)后的獨立危險因素?，F(xiàn)在已普遍將CD44+CD24-/low作為乳腺癌干細胞的表面標志物，另外還可以與ESA、ALDH1、CDl33等表型和一些特定的受體整合素家族成員結(jié)合，都可以作為乳腺癌干細胞表面的標記物。

關(guān)于腫瘤干細胞的起源學(xué)說目前尚有諸多爭論，但較為公認的有以下兩種假說：（1）部分已經(jīng)開始分化的祖細胞或已進一步分化為較為成熟的細胞在損傷或致癌等外在有害因素的作用下，某些基因經(jīng)歷致癌突變，獲得自我更新能力，形成腫瘤干細胞[1，4]。（2）由已具有自我更新能力的正常乳腺干細胞獲得惡性突變轉(zhuǎn)化而來，因為干細胞存活時間較長，細胞周期中能經(jīng)歷累積更多的惡性突變，最終轉(zhuǎn)變成腫瘤干細胞。

2 乳腺癌干細胞的鑒定和分離

由于乳腺癌組織中乳腺癌干細胞的含量很低，所以想要進一步研究乳腺癌細胞，首先要將乳腺癌干細胞從普通乳腺癌細胞中分離鑒定、富集純化。

2.1 乳腺癌干細胞表面經(jīng)典標志CD44+CD24-/low利用乳腺癌干細胞表面分子標志CD44+CD24-/low進行流式細胞篩選，可以快速分離并純化乳腺癌干細胞。2003年，Marsden 等[2]首次通過流式細胞技術(shù)從9例原發(fā)性乳腺癌中通過表面標志分選出腫瘤細胞，接種于NOD/SCID小鼠。根據(jù)致瘤能力先篩選出CD44+和CD24-兩個標志抗原，再通過對各種抗原進行組合，最終篩選出了致瘤能力最強的標志：ESA+CD44+CD24-/low。具有該標志的細胞亞群最低僅100個腫瘤細胞即可致瘤NOD/SCID小鼠，從移植瘤中分離出的ESA+CD44+CD24-/low細胞亞群還可在NOD/SCID小鼠體內(nèi)重新建出具有相同表面標志的癌組織。

2.2 乳腺癌干細胞標志物乙醛脫氫酶1（ALDH1） 2007年，Ginestier等[5]發(fā)現(xiàn)ALDH1也可作為篩選乳腺癌干細胞的標志物。實驗人員采用了一種名稱為ALDEFLUOR的試劑來檢測細胞的ALDH1活性。結(jié)果顯示，無論在正常乳腺細胞和乳腺癌細胞中，只有ALDH1陽性的細胞才具有類似干細胞的特性。并且通過進一步的研究結(jié)果表明，只有ALDH1陽性細胞才能致瘤。研究者使用5萬個ALDH1陰性細胞卻不能形成腫瘤，而與之形成對比的是，僅僅用500個ALDH1陽性細胞就可以形成腫瘤。而細胞中同時表達ALDH1與CD44+CD24-/low兩組表面分子標志的亞群，最少僅需20個細胞即可形成腫瘤。此外，研究者還發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞中ALDH1陽性表達的患者預(yù)后最差，總體生存率較低，可造成遠處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率是ALDH1陰性腫瘤患者的1.76倍。這表明ALDH1還可能與乳腺癌的預(yù)后存在密切關(guān)系，在判斷預(yù)后方面具有潛在價值。

2.3 SP（side population）細胞亞群 有學(xué)者認為，腫瘤干細胞處于相對靜止期，細胞膜表面高表達ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運蛋白（ABCG2）等ABC轉(zhuǎn)運子，能將DNA增補性熒光染料Hoechst33342泵出而使細胞不被染色，但其他細胞不具有此功能[6-7]。利用熒光染色結(jié)合流式細胞分選技術(shù)，將沒有熒光、未被染色的細胞分選出來，即為SP細胞。正常乳腺組織中分離出的SP細胞，在懸浮培養(yǎng)狀態(tài)下生長可形成細胞微球，移植到小鼠身上能夠生成完整的乳腺組織，提示可能在SP細胞中乳腺干細胞含量較高[8]。并且，在乳腺癌細胞株中分離出的SP細胞接種于免疫缺陷小鼠時，發(fā)現(xiàn)其具有較強致瘤能力，提示這類SP細胞中可能富含乳腺癌干細胞。但該熒光染料對細胞的毒性削弱了這種分選方法的可靠性。

2.4 乳腺微球體培養(yǎng)法 研究表明，已分化的細胞不能在無血清培養(yǎng)基上正常生長，而乳腺癌細胞可以在含堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）、表皮生長因子（EGF）的無血清培養(yǎng)液中懸浮生長并形成微球體，該微球體中富含CD44+CD24-/low細胞，不表達分化標志物，當(dāng)在分化條件下培養(yǎng)時，表現(xiàn)多系分化的能力，致瘤性也明顯增強，并且此微球體經(jīng)酶分解后可連續(xù)傳代，表明無血清懸浮培養(yǎng)法可成功分離出乳腺癌干細胞，并已成為體外培養(yǎng)乳腺癌干細胞的一種常規(guī)方法[9-10]。

除上述方法外，還有人發(fā)現(xiàn)CD133、CD49、整合素α6等也有可能作為腫瘤干細胞表面標志。前述方法雖然可以對乳腺癌干細胞進行篩選分離，但因為細胞表面標志與腫瘤干細胞自我更新及分化特性之間的聯(lián)系尚不明確，所以細胞表面標志不能單獨作為鑒定腫瘤干細胞的標準。在2006年美國癌癥研究協(xié)會主辦的腫瘤干細胞研討會上，Clarke等[11]提出鑒定腫瘤干細胞的金標準是連續(xù)傳代的動物移植瘤模型，因其最能滿足定義干細胞的2個關(guān)鍵特性——自我更新和分化，從而在功能上鑒定腫瘤干細胞。

3 乳腺癌干細胞的信號通路

通常情況下，乳腺干細胞的更新、分化能力受到信號通路和激素的嚴格調(diào)控，當(dāng)該機制發(fā)生異?；虮黄茐臅r，就會導(dǎo)致細胞分化異常，生長、繁殖不受控制，即形成了乳腺癌干細胞。目前已知的參與乳腺癌干細胞自我更新調(diào)控的信號通路主要包括Wnt、Notch和Hedgehog通路[12]。除此，近年來還發(fā)現(xiàn)PI3K/AKT、Jak/STAT、SDF-1-CXCR4等通路可能也與乳腺癌干細胞有密切關(guān)系。

3.1 Wnt信號通路 Wnt信號通路是腫瘤發(fā)生的經(jīng)典通路，在乳腺干細胞維持自我更新和抑制分化中起重要作用。研究表明，在MMTV-Wnt轉(zhuǎn)基因小鼠乳腺癌中，干細胞標志物的表達升高[13]。Wnt通路致癌的關(guān)鍵，是β-catenin降解障礙使得細胞質(zhì)內(nèi)游離的β-catenin聚集，然后與TCF/LEF-1結(jié)合進入細胞核，激活下游靶基因c-myc、cyclinD1的轉(zhuǎn)錄，進而導(dǎo)致了腫瘤的發(fā)生[14-16]。

3.2 Notch信號通路 澳大利亞的Bouras等[17]研究者發(fā)現(xiàn)，Notch信號途徑在調(diào)控乳腺干細胞功能和乳腺上皮層中發(fā)揮重要作用，該信號通路的異常激活將促進腔上皮祖細胞的自我更新和轉(zhuǎn)化，正常的Notch信號對乳腺干細胞的增殖起一定限制作用。同時，研究者還發(fā)現(xiàn)，在導(dǎo)管上皮中Notch會被預(yù)先激活，表明Notch信號對腔上皮祖細胞的作用有特異性，腔上皮祖細胞等的擴展將導(dǎo)致增生肥大及腫瘤等發(fā)生。Notch信號通路在促進乳腺干細胞保持其自身更新和增殖方面起重要作用，該通路的異常激活與早期乳腺癌發(fā)生及腫瘤復(fù)發(fā)有關(guān)。

3.3 Hedgehog信號通路 Hedgehog信號通路成員包括Shh （Sonic Hedgehog）、Patch1受體轉(zhuǎn)錄因子Gil1等[18]。Patch1、Gil1等Hedgehog途徑成員在正常乳腺癌干細胞或祖細胞中高表達，當(dāng)細胞被誘導(dǎo)分化時，Patch1、Gil1等的表達出現(xiàn)下調(diào)。Kasper等[19]研究發(fā)現(xiàn)，CD44+CD24-/low乳腺癌干細胞中，Hedgehog信號通路的激活，引起Patch1、Gil1等mRNA表達量異常升高，并且，Hedgehog途徑和乳腺癌干細胞的細胞間隔形成以及細胞和基質(zhì)間的相互作用有關(guān)，可能是參與乳腺癌干細胞脫離基底膜和遠處轉(zhuǎn)移的過程。

4 乳腺癌干細胞與臨床應(yīng)用

自1990年以來，乳腺癌的死亡率呈下降趨勢，但其降低一方面是因為診斷方法的改進，而另一方面是因為乳腺癌早期輔助療法的提高[20]。而乳腺癌轉(zhuǎn)移后的存活率幾乎沒有變化。乳腺癌干細胞的發(fā)現(xiàn)及對其生物學(xué)行為的研究，能更好地解釋腫瘤耐藥和復(fù)發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移等問題，為乳腺癌的治療指明了新方向。

4.1 乳腺癌干細胞與腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移 腫瘤干細胞具有遷移特性，與腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。Balic等[21]對早期乳腺癌骨髓轉(zhuǎn)移患者的骨髓標本進行分析發(fā)現(xiàn)，在腫瘤微小轉(zhuǎn)移灶中，表達CD44+CD24-/low的乳腺癌細胞占很高比例，而原發(fā)部位中該細胞很少，提示具有干細胞性質(zhì)的CD44+CD24-/low細胞可能在腫瘤的轉(zhuǎn)移中起重要作用，早期乳腺癌患者骨髓中可能已經(jīng)存在轉(zhuǎn)移的乳腺癌干細胞，因而導(dǎo)致治療后的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。

目前提出的乳腺癌干細胞導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移的機制包括：（1）與其他表型乳腺癌細胞相比，乳腺癌干細胞中與侵襲相關(guān)的基因和蛋白（IL-6，IL-8，TL-1a和UPA）表達更高水平，顯示更強的侵襲性。（2）乳腺癌干細胞表面高表達特異性趨化因子受體CXCR4，而其配體SDF-1在乳腺癌常見轉(zhuǎn)移部位如肺、骨、肝、淋巴結(jié)等處高表達，兩者的特異性結(jié)合可使乳腺癌干細胞進入特定的靶器官增殖分化形成轉(zhuǎn)移瘤。

4.2 乳腺癌干細胞與治療抵抗性 乳腺癌干細胞已被證實具有較強的放、化療抵抗性[22-23]。目前的治療只是殺死了大部分普通增殖性乳腺癌細胞，對耐受力強的乳腺癌干細胞作用較小。目前一般認為乳腺癌干細胞對化療藥物和放療耐受的機制主要包括：（1）化療藥物和放射線主要殺傷的是處于DNA合成期的細胞，而乳腺癌干細胞常處于靜止期，屬于慢分裂細胞，大部分處于細胞周期的靜息狀態(tài)G0期，對化療藥物和放射線具有更強的耐受性。（2）乳腺癌干細胞表面高表達ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運蛋白（ABCG2）等ABC轉(zhuǎn)運子，能將化療藥物泵出而使干細胞免受損傷。（3）乳腺癌干細胞所處的特殊微環(huán)境，低氧干細胞巢-壁龕不僅能為腫瘤的快速生長提供必要的營養(yǎng)物質(zhì)，也可以保護乳腺癌干細胞免受抗癌藥物、放射線的攻擊[24]。（4）乳腺癌干細胞具有很強的DNA修復(fù)機制，相關(guān)酶蛋白活性增高，可以修復(fù)放、化療引起的基因損傷，抑制其凋亡[25]。（5）細胞信號通路被證實與乳腺癌干細胞的治療抵抗性有關(guān)，如Notch-1信號通路可促進抗細胞凋亡基因BIRC5的表達，從而抑制了化療藥物和放射線誘導(dǎo)的細胞凋亡[26]。（6）乳腺癌干細胞高表達抗凋亡基因如bcl-2等，使細胞凋亡受到抑制而導(dǎo)致腫瘤細胞耐藥。

4.3 乳腺癌干細胞與治療 目前的乳腺癌治療方法是以殺死或清除一切腫瘤為目的。但是研究發(fā)現(xiàn)放、化療對乳腺癌干細胞亞群的療效非常有限，經(jīng)過治療后，這群腫瘤干細胞的增殖、分化會促使腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。因此，除手術(shù)外傳統(tǒng)的治療方法對乳腺癌干細胞作用的研究，為進一步的研究奠定了基礎(chǔ)。

4.3.1 乳腺癌干細胞與化療 腫瘤干細胞的細胞周期長、代謝慢，因此對抗有絲分裂藥物的耐受性較高。Gupta等[27]研究發(fā)現(xiàn)，沙利霉素殺死乳腺癌干細胞的能力比普通的化療藥物如最常用的紫杉醇強100倍。經(jīng)過沙利霉素預(yù)處理的腫瘤干細胞注入到小鼠體內(nèi)，致瘤幾率明顯較紫杉醇預(yù)處理的腫瘤干細胞降低，并且移植瘤的生長速度也明顯變慢。由于乳腺癌干細胞具有將化療藥物排除細胞外的能力等多種原因，因而比普通癌細胞具有更強的耐藥性，所以，如何增強腫瘤干細胞對化療藥物的敏感性是化學(xué)藥物治療首要解決的問題之一。

4.3.2 乳腺癌干細胞與內(nèi)分泌治療 內(nèi)分泌治療對于ER陽性乳腺癌患者來說是十分重要的輔助治療方法。因此對于ER陽性乳腺癌，雌激素和各種抗雌激素的藥物對乳腺癌干細胞的作用至關(guān)重要，其可能決定著乳腺癌內(nèi)分泌治療的成敗。許健等[28]曾采用ER陽性的乳腺癌細胞系MCF-7來研究雌二醇（E2）和拮抗劑他莫昔芬（TAM）對乳腺癌干細胞亞群（CD44+CD24-/low細胞）數(shù)量的影響。發(fā)現(xiàn)在不同濃度E2作用下，MCF-7中乳腺癌干細胞亞群的含量增加，而在相同濃度的E2作用下，加入TAM能夠使MCF-7中乳腺癌干細胞亞群的含量降低。表明，內(nèi)分泌治療對于乳腺癌干細胞可能有抑制作用，但是內(nèi)分泌治療的作用機制很復(fù)雜，很多仍還處于探索階段。

4.3.3 乳腺癌干細胞和靶向免疫治療 目前認為腫瘤干細胞是腫瘤免疫的盲區(qū)，因為在腫瘤免疫學(xué)研究中有以下困難：（1）腫瘤干細胞數(shù)量極少，不足以表達足夠抗原量而致敏相應(yīng)特異性T細胞；（2）腫瘤干細胞生存的壁龕環(huán)境使抗原提呈細胞難以捕獲到其抗原；（3）腫瘤干細胞和普通腫瘤細胞可能有共同的抗原表達，致敏激活的特異性T細胞易與普通腫瘤細胞接觸，但難以識別并殺傷腫瘤干細胞。王小利等[29]發(fā)現(xiàn)攜帶癌胚抗原基因（CEA）的重組人腺相關(guān)病毒（rh-AAV）感染樹突狀細胞誘導(dǎo)獲得的抗原特異性細胞毒性T細胞，可以殺傷表達CEA的乳腺癌細胞，對CD44+CD24-/low細胞也具有一定的殺傷活性。說明免疫治療在治療乳腺癌干細胞方面也有潛在發(fā)展可能。

能否靶向消除乳腺癌干細胞是能否根治乳腺癌的關(guān)鍵，目前相關(guān)靶向治療還有miRNA介導(dǎo)的基因治療、溶瘤病毒感染殺死CD44+CD24-/low細胞和對乳腺癌干細胞的誘導(dǎo)分化等方法。

5 結(jié)語

乳腺癌干細胞的發(fā)現(xiàn)解釋了乳腺癌的本質(zhì)，為探求乳腺癌的發(fā)生根源提供了幫助，也為乳腺癌的根治指明了新的研究方向。通過靶向殺傷乳腺癌干細胞徹底治療乳腺癌已經(jīng)引起醫(yī)學(xué)界的重視并取得了一定成果，但對于乳腺癌干細胞的研究仍然存在很多問題，其生物學(xué)特性、基因調(diào)控機制尚不明確，仍未發(fā)現(xiàn)更精確的乳腺癌干細胞表面標志物。但相信隨著對乳腺癌干細胞研究的深入以及相關(guān)靶向藥物的研發(fā)，將會為乳腺癌治療帶來革命性的變化，有望實現(xiàn)消除乳腺癌干細胞、徹底根治乳腺癌的目標。

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Status of the Study on Breast Cancer Stem Cells/

SU Ying-ying，WANG Fu-sheng.//Medical Innovation of China，2014，11（12）：143-146

For women，breast cancer is a severe threat to health and the number one killer of life currently，there are a number of studies suggest that breast cancer may originated in the breast cancer stem cells.Hypothesis of breast cancer stem cell put forward a more reasonable explanation of the biological behavior of breast cancer such as its initiation，recurrence and metastasis，provide a new direction to therapy of breast cancer.

Breast cancer； Breast cancer stem cell； Signal pathway； Therapy

10.3969/j.issn.1674-4985.2014.12.056

2014-01-25） （本文編輯：歐麗）

山西省科技攻關(guān)項目（20130313021-11）

①山西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 山西 太原 030001

王伏生

First-author’s address：The Second Affiliated Hospital of Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，China