內(nèi)皮祖細(xì)胞在缺血性腦血管病防治中的研究進(jìn)展

張清，王普之綜述 何國(guó)厚，張兆輝審校

綜 述

內(nèi)皮祖細(xì)胞在缺血性腦血管病防治中的研究進(jìn)展

張清，王普之綜述 何國(guó)厚，張兆輝審校

腦血管病，缺血性；內(nèi)皮祖細(xì)胞；作用機(jī)制；治療

缺血性腦血管病以其高發(fā)病率、高病死率、高致殘率嚴(yán)重威脅著人類的生存和健康。雖然在神經(jīng)元保護(hù)和抗炎性因子等基礎(chǔ)治療上取得了突破性的進(jìn)展[1，2]，然而已經(jīng)證明最有效的治療是通過(guò)藥物和手術(shù)機(jī)械性地讓血管再通[3]。靜脈溶栓可以有效地挽救缺血半暗帶，但4.5 h的時(shí)間窗讓只有1%～2%的卒中患者獲益[4];經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)為有創(chuàng)治療，風(fēng)險(xiǎn)大費(fèi)用高且再次狹窄率高。新的證據(jù)證明，內(nèi)皮祖細(xì)胞(endothelial progenitor cells，EPCs)的治療可以刺激血管新生和修復(fù)，促進(jìn)神經(jīng)再生，為缺血性腦血管病開(kāi)辟一條新徑，本文將EPCs的生物學(xué)特性和其在缺血性腦卒中的形成、治療中的應(yīng)用綜述如下。

1 EPCs的基本特征

自Asahara從外周血中分離出EPCs以來(lái)，對(duì)于其定義和功能特性的探究一直在進(jìn)行，也取得了進(jìn)展，但目前尚未能達(dá)成一致。通?？梢酝ㄟ^(guò)集落形成試驗(yàn)、熒光檢測(cè)及流式細(xì)胞術(shù)來(lái)識(shí)別EPCs，然而由于某些抗體在內(nèi)皮系和骨髓系均表達(dá)讓EPCs鑒定界定不清，CD34+、KDR+抗原組合因其在EPCs表面出現(xiàn)具有高度的特異性和靈敏度，經(jīng)常被用于EPCs的識(shí)別[5]。EPCs是一類能循環(huán)、增殖并分化為血管內(nèi)皮細(xì)胞, 但尚未形成血管的前體細(xì)胞, 在血管新生及修復(fù)中發(fā)揮著重要作用[5]。它可以選擇性募集到受損或缺血組織區(qū)，在以前不存在血管的地方形成血管，EPCs參與促進(jìn)新生血管形成的過(guò)程包括二方面：一方面，EPCs從骨髓動(dòng)員到循環(huán)血液中，隨后歸巢至受損部位促進(jìn)內(nèi)皮再生，這一過(guò)程受促血管生成因子如基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1α(SDF-1α)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的調(diào)節(jié)；另一方面，EPCs分泌促血管生成因子和細(xì)胞因子，促進(jìn)局部血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和增殖。EPCs可分為2種類型：一種為早期EPCs，呈紡錘形，通過(guò)體外短期培養(yǎng)4～7 d獲得，其增殖與表達(dá)成熟內(nèi)皮蛋白的能力較低；一種為成熟EPCs，呈鵝卵石形狀，通過(guò)培養(yǎng)2～4周獲得，其增殖能力較強(qiáng)，有研究認(rèn)為晚期EPCs才是真正的功能細(xì)胞[6]。

2 EPCs與缺血性腦卒中的形成

2.1 EPCs與頸動(dòng)脈粥樣硬化性腦卒中 內(nèi)皮損傷啟動(dòng)和加速了動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程。正常情況下，內(nèi)皮的損傷與修復(fù)處于動(dòng)態(tài)平衡，以保持內(nèi)皮完整性，過(guò)去把損傷內(nèi)皮的再生歸因于鄰近成熟內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和增殖，但成熟內(nèi)皮細(xì)胞是分化終末細(xì)胞，增殖能力低，替代受損的內(nèi)皮功能有限。但通過(guò)動(dòng)員、遷移和分化等過(guò)程參與新生血管生成，在成體新生血管中EPCs來(lái)源的內(nèi)皮細(xì)胞可占到25%[7]。研究表明，頸動(dòng)脈粥樣硬化與血循環(huán)中的EPCs數(shù)目減少、功能減退有關(guān)[8]。同時(shí)作為大腦的主要血管，頸動(dòng)脈病變所形成的斑塊脫落在缺血性腦卒中的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用[9]。大多數(shù)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定而沒(méi)有癥狀，往往被忽視，但是一旦斑塊破裂，常常危及生命。研究發(fā)現(xiàn)，在頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成以后，動(dòng)脈內(nèi)皮損傷的修復(fù)并沒(méi)有停止，軟斑塊組中EPCs的增殖、遷移、黏附能力均較硬斑塊組增強(qiáng)，可能是機(jī)體自我修復(fù)的一種體現(xiàn)。頸動(dòng)脈作為大腦的主要供血?jiǎng)用}，頸動(dòng)脈狹窄明顯減少腦灌注，也是缺血性卒中的一個(gè)重要原因。He等[10]發(fā)現(xiàn)EPCs與頸動(dòng)脈狹窄程度的發(fā)展密切相關(guān)，且對(duì)于血管狹窄嚴(yán)重程度，晚期EPCs較早期EPCs更具有預(yù)測(cè)價(jià)值[11]。腦梗死急性期循環(huán)血中的內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)目持續(xù)減少并于發(fā)病第7天達(dá)最低值，表明這段時(shí)間內(nèi)皮祖細(xì)胞被嚴(yán)重消耗，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)了骨髓對(duì)其的動(dòng)員，減少的內(nèi)皮祖細(xì)胞可能在血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等細(xì)胞因子的作用下轉(zhuǎn)化為內(nèi)皮細(xì)胞，參與缺血區(qū)及周?chē)M織的微血管生成及側(cè)支循環(huán)的建立[12]。

2.2 EPCs與顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性腦卒中 相對(duì)于顱外頸動(dòng)脈狹窄，顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化是亞洲患者發(fā)生缺血性卒中的重要原因[13]，其臨床意義在于其是生存率和腦卒中再發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[14]，目前藥物和外科手術(shù)治療效果不確定。原位動(dòng)脈血栓形成是顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致卒中發(fā)生的機(jī)制之一，然而，不同于心源性栓塞患者，慢性動(dòng)脈粥樣硬化患者的側(cè)支循環(huán)發(fā)育良好，原位動(dòng)脈血栓很少會(huì)產(chǎn)生整個(gè)血流供應(yīng)區(qū)域的腦梗死。機(jī)體對(duì)于缺血性損傷具有一定的代償機(jī)制，主要表現(xiàn)為側(cè)支循環(huán)的建立和血管新生，既往研究表明，EPCs以出生后血管再生的方式參與缺血局部的代償性血管重建過(guò)程，在人體生理及病理性血管新生過(guò)程中發(fā)揮重要作用。一項(xiàng)納入65例急性缺血性腦血管病的前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)[15]，卒中后第1天外周血EPCs的數(shù)量較正常組明顯降低，追蹤顱內(nèi)栓塞血管情況發(fā)現(xiàn)，大血管栓塞組中EPCs數(shù)量比小血管栓塞組明顯降低，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，同時(shí)，外周血中EPCs數(shù)量對(duì)于患者卒中后6個(gè)月的轉(zhuǎn)歸具有獨(dú)立的預(yù)測(cè)意義。

3 EPCs在卒中治療中的作用機(jī)制

3.1 調(diào)節(jié)血管衰老 血管衰老的典型表現(xiàn)是老年人動(dòng)脈硬度的增加。年齡是腦血管病的重要危險(xiǎn)因素，年齡相關(guān)的動(dòng)脈改變包括2個(gè)獨(dú)立的病理過(guò)程：(1)中膜的退化和硬化；(2)動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的內(nèi)膜改變。這2個(gè)過(guò)程從生命的早期便開(kāi)始出現(xiàn)，經(jīng)歷了整個(gè)成年期及老年期，最終導(dǎo)致動(dòng)脈彈性喪失和動(dòng)脈硬化樣改變。血管衰老廣泛發(fā)生于老年人的全身血管，內(nèi)皮功能障礙、內(nèi)皮祖細(xì)胞功能受損與衰老是血管衰老的重要分子生物學(xué)機(jī)制。正常情況下，內(nèi)皮的損傷與修復(fù)處于動(dòng)態(tài)平衡以維持血管的完整性，但隨著年齡的增長(zhǎng)，內(nèi)皮的這種自我修復(fù)能力逐漸減弱，繼而發(fā)展為動(dòng)脈粥樣硬化甚至引發(fā)血管性疾病。雖然具體的機(jī)制尚未清楚，但年齡在這種修復(fù)失衡體系中發(fā)揮著重要作用。而內(nèi)皮的修復(fù)又依賴EPCs的動(dòng)員、遷移、黏附、歸巢和整合成新生血管，也許EPCs的發(fā)現(xiàn)可以逆轉(zhuǎn)年齡因素所帶來(lái)的一系列疾病[16]。排除高血壓、糖尿病、高血脂、吸煙、飲酒史等動(dòng)脈粥樣硬化高危因素，在老年人和年輕人中展開(kāi)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)[17]，EPCs數(shù)量在2組人群中并無(wú)明顯差異，而EPCs的遷移、增殖以及生存能力在老年組卻明顯減弱。也許EPCs功能失調(diào)可以在臨床上作為因年齡增長(zhǎng)引起內(nèi)皮損傷的監(jiān)測(cè)因子，對(duì)于將來(lái)不良事件的預(yù)見(jiàn)也有重要意義，這使得外周血內(nèi)皮祖細(xì)胞成為血管衰老的生物學(xué)標(biāo)志物。中風(fēng)、神經(jīng)退行性病變和心血管疾病隨著年齡的增長(zhǎng)發(fā)生率大大增加，年齡作為一種無(wú)法干預(yù)的危險(xiǎn)因素早已為人們所接受。然而隨著人們觀察到EPCs在卒中、高血壓、高血脂中都發(fā)生了變化，EPCs作為防治血管衰老性卒中的有效保護(hù)因子越來(lái)越受到人們的關(guān)注。如果EPCs衰老在卒中病理中發(fā)揮了“開(kāi)”和“關(guān)”的作用，那么年輕群體有活力的EPCs細(xì)胞治療應(yīng)該可以延遲卒中發(fā)生[18]。在高血壓、基因轉(zhuǎn)染高血脂的老鼠模型中注入剛分離提出的CD45-[CD34+/KDR+]EPCs，可以有效減緩卒中進(jìn)展延緩卒中發(fā)生，通過(guò)RT-PCR他們觀察到CD45-[CD34+/KDR+]EPCs上與年齡有關(guān)的基因表達(dá)發(fā)生了改變，在卒中高發(fā)小鼠表達(dá)增加；導(dǎo)致血管內(nèi)膜增生的促進(jìn)血管生成的基因在卒中高發(fā)小鼠EPCs中表達(dá)也增加。然而這些研究?jī)H僅停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，是否能真正通過(guò)細(xì)胞移植來(lái)達(dá)到預(yù)期的臨床效果還需要多向性的研究。

3.2 促進(jìn)側(cè)支循環(huán)，挽救缺血半暗帶 病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，腦缺血病灶由中心梗死核心區(qū)和周?chē)娜毖氚祹^(qū)組成，核心區(qū)由于腦血流量嚴(yán)重不足或完全缺血致神經(jīng)元不可逆性損傷，而半暗帶區(qū)由于側(cè)支循環(huán)存在，仍可獲得部分血液，神經(jīng)元功能受損但短期內(nèi)尚可存活并恢復(fù)功能，是臨床治療的主要靶點(diǎn)，積極有效的治療可將損傷降至最低。Iskander等[19]人工結(jié)扎老鼠大腦中動(dòng)脈制造梗死模型，24 h后由靜脈輸注人臍帶血來(lái)源磁性標(biāo)記的AC133+細(xì)胞，在輸注的第1、7、14天后MR跟蹤發(fā)現(xiàn)，輸注的EPCs都集中在梗死半球區(qū)域，且與對(duì)照組相比，梗死區(qū)域明顯減小，表明EPCs可以高度選擇性地動(dòng)員到梗死區(qū)域，控制梗死范圍的擴(kuò)大，從而有效改善卒中預(yù)后。

3.3 缺血再灌注中的神經(jīng)保護(hù) 缺血性中風(fēng)在經(jīng)溶栓治療及側(cè)支循環(huán)代償后均存在缺血再灌注損傷，及時(shí)使用腦保護(hù)劑可以減輕由于興奮性氨基酸毒性作用、自由基等所致的這種缺血再灌注損傷。EPCs依靠超氧化物歧化酶機(jī)制，具有強(qiáng)于內(nèi)皮細(xì)胞的抗氧化特征[20]。在缺血再灌注時(shí)輸注EPCs可以通過(guò)降低細(xì)胞凋亡蛋白酶3和羥自由基等的活性，增加SOD和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶，抑制凋亡、氧化應(yīng)激，來(lái)達(dá)到強(qiáng)有力的神經(jīng)保護(hù)作用[21]。

3.4 促神經(jīng)修復(fù)和新生 局灶性腦缺血損傷引發(fā)的神經(jīng)功能損傷對(duì)卒中患者后期影響深遠(yuǎn)，探尋損傷后有效的治療藥物及措施，促進(jìn)腦卒中后中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的恢復(fù)，一直是生命科學(xué)研究的重點(diǎn)和熱點(diǎn)。隨著胚胎干細(xì)胞研究的進(jìn)展，成神經(jīng)細(xì)胞為損傷后神經(jīng)細(xì)胞的修復(fù)與新生開(kāi)辟了新的途徑。然而在缺血發(fā)作后幾周因卒中而新生的大部分神經(jīng)卻逐漸凋亡[22]。腦血流降低可導(dǎo)致腦細(xì)胞能量耗竭，造成細(xì)胞內(nèi)離子的自穩(wěn)失衡，使神經(jīng)元離子梯度破壞。研究表明再生血管網(wǎng)與缺血損傷后的神經(jīng)修復(fù)和神經(jīng)發(fā)生密切相關(guān)[22]。Nih等[23]通過(guò)聯(lián)合移植胚胎成神經(jīng)細(xì)胞和EPCs到缺血性卒中老鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)治療組后期神經(jīng)功能恢復(fù)明顯好轉(zhuǎn)，表明卒中后成神經(jīng)細(xì)胞的存活有賴于成熟的血管網(wǎng)系統(tǒng)。EPCs不僅為受損區(qū)域的神經(jīng)提供了富含血管的微環(huán)境，其分泌的細(xì)胞因子對(duì)于受損神經(jīng)元的軸突重建也具有明顯的促進(jìn)作用[24]。卒中后1 h輸注EPCs，4周后治療組的皮質(zhì)萎縮較對(duì)照組明顯減小，同時(shí)橫木行走等行為能力也顯著提高[25]。

3.5 抗內(nèi)皮過(guò)度增生 動(dòng)脈粥樣硬化是缺血性卒中的主要原因，內(nèi)皮損傷是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵。血管成形術(shù)是治療動(dòng)脈粥樣硬化等血管狹窄性病變的主要治療方法，然而術(shù)后內(nèi)膜增生、管腔再狹窄限制了更廣泛的應(yīng)用[26]。多年來(lái)，藥物涂層支架、切割球囊成形術(shù)治療等方法的研究和應(yīng)用試圖能減輕術(shù)后內(nèi)膜增生和再狹窄的形成，然而效果并不十分理想[27]。再狹窄的主要病理特征為新內(nèi)膜形成，其始動(dòng)因素則為內(nèi)皮細(xì)胞受損，促進(jìn)損傷血管的再內(nèi)皮化可能對(duì)再狹窄的形成有抑制作用[28]。由于EPCs參與損傷血管的再內(nèi)皮化，研究發(fā)現(xiàn)自體移植EPCs可以通過(guò)提高再內(nèi)皮化程度，有效預(yù)防球囊損傷后的再狹窄，借助超高場(chǎng)強(qiáng)MR成像系統(tǒng)，有研究者在活體水平上不同時(shí)間點(diǎn)觀察血管壁的增厚和管腔的面積，也反映出了EPCs對(duì)損傷后頸動(dòng)脈的動(dòng)態(tài)修復(fù)過(guò)程[29]。然而，通過(guò)納米磁粒子偶聯(lián)物標(biāo)記移植EPCs，損傷血管局部行磁共振活體成像發(fā)現(xiàn)，頸動(dòng)脈損傷時(shí)移植EPCs，細(xì)胞可在局部停留，并可達(dá)到治療作用；而同樣方法在動(dòng)脈粥樣硬化形成后的第7周再進(jìn)行細(xì)胞移植，移植后第1、7、14天磁共振掃描和組織切片染色均表明，在動(dòng)脈粥樣硬化形成過(guò)程中移植EPCs不能使其在局部停留，考慮可能為EPCs在體外環(huán)境影響下活力下降[30]。前期移植EPCs確實(shí)可以對(duì)損傷血管起到修復(fù)作用，所以如何把握移植時(shí)間，以及如何更好地在體外保存EPCs是一個(gè)長(zhǎng)期需要探索的方向。

4 展 望

EPCs作為一種新的治療靶點(diǎn)，通過(guò)自身參與血管生成和修復(fù)，還可旁分泌各種細(xì)胞因子和趨化因子，保護(hù)內(nèi)皮完整，抑制損傷后內(nèi)膜過(guò)度增殖，以及神經(jīng)保護(hù)作用確定了其在治療缺血性腦血管疾病中非常重要的地位。隨著EPCs研究的深入，關(guān)于EPCs鑒定以及治療時(shí)間等問(wèn)題的探討，相信其作為種子細(xì)胞在治療缺血性腦血管病有一定的價(jià)值。

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