可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體在ICU感染患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后評價(jià)中的研究進(jìn)展

楊 靜(綜述)，董晨明(審校)

(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)一科，蘭州 730030)

重癥監(jiān)測治療病房(Intensive care unit,ICU)中感染是導(dǎo)致患者不良預(yù)后和死亡的主要原因，常見的嚴(yán)重感染包括菌血癥、呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎、膿毒癥、創(chuàng)傷后顱內(nèi)感染、全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)等，這些疾病最終可導(dǎo)致多器官功能障礙綜合征的發(fā)生，引起患者死亡。因此，迅速準(zhǔn)確地診斷疾病類型、判斷病情程度、評估患者預(yù)后、指導(dǎo)臨床治療顯得尤為重要。白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、白細(xì)胞介素1、白細(xì)胞介素6等是目前應(yīng)用較多的炎性指標(biāo)，但這些指標(biāo)特異性較差，運(yùn)用仍不滿意。近年來，可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體(soluble urokinase plasminogen activator receptor,suPAR)作為一種新型的炎性反應(yīng)標(biāo)志物引起了極大的關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)，在各種感染性疾病中，其表達(dá)水平會明顯升高，具有一定的診斷價(jià)值；另外，suPAR可作為一種獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因子，預(yù)測ICU重癥患者的不良預(yù)后；同時(shí)也是ICU患者疾病嚴(yán)重程度的標(biāo)志[1-2]。

1 suPAR

suPAR是尿激酶型纖溶酶原激活物受體(urokinase plasminogen activator receptor,uPAR)的可溶形式。uPAR是一個(gè)單鏈膜糖蛋白，以糖基化磷酯酰肌醇(glycosylation phosphatidyl inositol,GPI)錨定形式結(jié)合在細(xì)胞膜表面，最早是從人類白血病細(xì)胞株U937中純化出來的。生理?xiàng)l件下uPAR在單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和活化T細(xì)胞上表達(dá)，在細(xì)胞的黏附、遷移和滲出中起重要作用。在多種病理狀態(tài)下(如腫瘤、炎癥等)，細(xì)胞表面的uPAR表達(dá)增高，磷脂酶或蛋白酶的水解作用使得uPAR從細(xì)胞表面脫落，釋放入外周循環(huán)，成為可溶性uPAR，即suPAR，后者在血清、血漿、尿液、腦脊液、胸腔積液、腹水等體液中活性水平顯著升高[3-4]。檢測uPAR和suPAR水平可以從一個(gè)側(cè)面反映細(xì)胞分子水平的病理變化，uPAR因存在于細(xì)胞表面，取材受到一定限制，而suPAR取材和檢測更為簡便，通過監(jiān)測血清(漿)suPAR水平的改變來研究各種疾病過程已成為一個(gè)重要方向[5]。但是到目前為止，suPAR在炎性反應(yīng)過程中的具體作用機(jī)制仍不明確，在血清中的正常值范圍值也仍未確定。

2 suPAR在ICU感染性疾病中的研究

2.1suPAR在菌血癥中的研究 菌血癥在ICU中極為常見，近年來，由于抗生素和激素的廣泛應(yīng)用及有創(chuàng)診療技術(shù)的開展，血流感染發(fā)病率逐年升高，使得菌血癥發(fā)病率進(jìn)一步升高，病死率也隨之增加，同時(shí)也增加了患者的住院時(shí)間和醫(yī)療費(fèi)用。早期識別和診斷菌血癥、及時(shí)給予針對性的治療措施、減少多重耐藥菌的滋生有助于改善其預(yù)后。目前血培養(yǎng)是菌血癥診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但是其培養(yǎng)周期較長，一次培養(yǎng)至少需要24～48 h，且假陰性率高，在早期診斷中的價(jià)值仍不滿意，培養(yǎng)結(jié)果回報(bào)前不能夠指導(dǎo)使用有效抗生素，因此快速簡便的診斷方法成為研究熱點(diǎn)[6]。

近幾年的研究中，血清suPAR水平被認(rèn)為與菌血癥的嚴(yán)重程度及病死率密切相關(guān)。Huttunen等[7]對132例金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌及大腸埃希菌感染引起的菌血癥進(jìn)行分析，結(jié)果顯示在第1～4日，非存活者suPAR水平最大值(15.8 μg/L)明顯高于存活者(7.3 μg/L)，其截?cái)嘀等?1.0 μg/L時(shí)，預(yù)測病死率的靈敏度和特異度分別為83%和76%，受試者工作特征曲線下面積在病死率的預(yù)測值為0.84(P<0.001)，對資料進(jìn)行Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)高水平的suPAR是病死率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

另外，suPAR在菌血癥的早期診斷中也有一定的價(jià)值。Hoenigl等[8]對革蘭陽性菌感染菌血癥、革蘭陰性菌感染菌血癥及無菌血癥患者血清suPAR水平進(jìn)行了比較，中位數(shù)分別為8.11、9.62、5.65 μg/L，并同時(shí)檢測了降鈣素原、C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素6的血清水平，結(jié)果顯示suPAR水平在菌血癥患者中顯著升高，其診斷的預(yù)測性在革蘭陰性菌血癥(大腸埃希菌)中較高，而降鈣素原和白細(xì)胞介素6在革蘭陽性菌血癥(金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌)中的診斷預(yù)測性較高，說明suPAR與降鈣素原、白細(xì)胞介素6聯(lián)合檢測可提高診斷的預(yù)測性，并且能夠有效地區(qū)分菌血癥的種類，指導(dǎo)早期用藥。

2.2suPAR在膿毒癥及SIRS中的研究 SIRS是指機(jī)體失控的自我持續(xù)放大和自我破壞的炎性反應(yīng)，可由感染和非感染因素引起，而膿毒癥是指由感染引起的SIRS，是引起ICU患者發(fā)病率和高病死率主要的原因，研究顯示，嚴(yán)重膿毒癥患者病死率波動(dòng)在35%～50%[9-10]。因此，如何快速而準(zhǔn)確地診斷SIRS及膿血癥，及時(shí)正確地進(jìn)行治療，在臨床上顯得尤為重要。降鈣素原和C反應(yīng)蛋白是目前應(yīng)用較廣泛的診斷指標(biāo)，suPAR是新近發(fā)現(xiàn)的感染性疾病的潛在生物標(biāo)志物[11]，Yilmaz等[12]對這三個(gè)指標(biāo)在SIRS診斷和預(yù)后中的作用進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示，降鈣素原和C反應(yīng)蛋白在SIRS的診斷中是有價(jià)值的，但在鑒別診斷中的作用不夠充分，兩者都不能作為患者預(yù)后的標(biāo)志物，而suPAR在鑒別診斷中價(jià)值更高，具有高敏感性和特異性，并可預(yù)測病死率。一項(xiàng)納入1914例膿毒癥患者的前瞻性研究對suPAR及急性生理學(xué)及慢性健康狀況評分(acute physiology and chronic health evaluation,APACHE Ⅱ)的預(yù)測價(jià)值進(jìn)行分析，樣本中膿毒癥和嚴(yán)重膿毒癥/膿毒癥休克患者分別占62.2%(1191/1914)和37.8%(723/1914)，研究結(jié)果顯示，當(dāng)預(yù)測病死率的特異度為70%時(shí)，APACHE Ⅱ評分≥17，suPAR水平≥12 μg/L，建立Cox線性Logistic模型，對數(shù)據(jù)進(jìn)行回歸分析，結(jié)果顯示suPAR≥12 μg/L、APACHE Ⅱ≥17可作為膿毒癥不良預(yù)后的獨(dú)立因素，兩個(gè)截?cái)嘀德?lián)合可建立膿毒癥預(yù)后預(yù)測的可靠方法[13]。Koch等[1]研究發(fā)現(xiàn)，ICU中膿毒癥患者血清suPAR水平顯著高于非膿毒癥患者，其入院第3日血清水平是ICU患者長期病死率的有力的獨(dú)立預(yù)測因子。到目前為止，suPAR在膿毒癥診斷中的作用仍沒有確定，其診斷價(jià)值并不優(yōu)于其他指標(biāo)(如降鈣素原和C反應(yīng)蛋白)，但其水平在膿毒癥預(yù)后中的獨(dú)立預(yù)測價(jià)值是明確的，高水平的suPAR預(yù)示著需要加強(qiáng)監(jiān)護(hù)與治療[14]。

2.3suPAR在呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎中的研究 機(jī)械通氣是ICU中改善呼吸衰竭、挽救患者生命的主要手段之一，接受機(jī)械通氣的患者呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(ventilator-associated pneumonia,VAP)發(fā)生率為8%～28%，病死率波動(dòng)在24%～76%之間。VAP是ICU患者發(fā)生膿毒癥的主要原因之一，肺部感染與急性呼吸窘迫綜合征的發(fā)生關(guān)系密切，常常會引起膿毒癥的發(fā)生和發(fā)展，進(jìn)而導(dǎo)致患者多器官功能衰竭甚至死亡[15]。Savva等[16]的研究結(jié)果顯示，VAP合并膿毒癥患者中，suPAR可用以評估疾病的嚴(yán)重程度。該研究納入了180例VAP合并膿毒癥患者，根據(jù)病情嚴(yán)重程度分為膿毒癥組(47例)、嚴(yán)重膿毒癥組(49例)、膿毒癥休克組(84例)；并納入了50例機(jī)械通氣合并SIRS患者及10例健康自愿者作為對照。在28 d后的隨訪中，VAP患者130例存活，50例死亡。suPAR和降鈣素原水平在非存活者中均顯著升高，在存活者中suPAR水平逐漸升高，而降鈣素原水平在第3日即開始下降，這說明降鈣素原水平與患者自身狀態(tài)有關(guān)。取suPAR、降鈣素原、APACHE Ⅱ評分截?cái)嘀捣謩e為10.5、0.53、19 μg/L，三者區(qū)別膿毒癥休克和嚴(yán)重膿毒癥的靈敏度均>80%，陽性預(yù)測值分別為77.6%、72.1%、73.3%，說明在病情程度的判斷中，suPAR的準(zhǔn)確性最高。另外，suPAR水平在嚴(yán)重膿毒癥患者中高于膿毒癥患者，而降鈣素原水平在兩者之間無差別。在死亡的預(yù)測中，三者截?cái)嘀捣謩e取12.9、0.92、21 μg/L，靈敏度均>80%，陽性預(yù)測值分別為76.1%、73.2%、76.9%，經(jīng)分析，只有suPAR水平和APACHE Ⅱ評分可作為不良預(yù)后的獨(dú)立指標(biāo)。推測在VAP合并膿毒癥患者中，suPAR是判斷膿毒癥嚴(yán)重程度的可靠指標(biāo)，在該類患者的不良預(yù)后中，suPAR也是一個(gè)有力的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)。

2.4suPAR在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染中的研究 uPAR通過加強(qiáng)細(xì)胞表面尿激酶蛋白水解，促進(jìn)炎性細(xì)胞的侵襲，其可溶形式suPAR釋放增加，使細(xì)胞受體活化，促進(jìn)趨化作用，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染過程中，suPAR能破壞血腦屏障，增加血腦屏障的滲透性，促進(jìn)病原微生物、大分子物質(zhì)和趨化活性細(xì)胞對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的侵犯[17]。Garcia-Monco等[17]研究表明，在癌性腦膜炎、細(xì)菌和病毒感染患者腦脊液及血清中，suPAR水平升高，而在卒中和脫髓鞘疾病患者中降低，血清suPAR水平與腦脊液suPAR水平呈正相關(guān)。另一項(xiàng)研究比較了化膿性腦膜炎、淋巴細(xì)胞性腦膜炎及正常無腦膜炎患者腦脊液中suPAR水平，其中位數(shù)分別為2.41、1.10、0.64 μg/L，化膿性腦膜炎患者腦脊液suPAR水平與淋巴細(xì)胞性腦膜炎患者相比顯著升高，在化膿性腦膜炎患者中，死亡者腦脊液suPAR水平(中位數(shù)為4.9 μg/L)顯著高于存活者(中位數(shù)為2.1 μg/L)，說明腦脊液中suPAR水平是化膿性腦膜炎致命預(yù)后的重要預(yù)測指標(biāo)[18]。在缺血缺氧所致的腦損傷患者中，suPAR水平也顯著升高，但研究表明，suPAR可能在此過程中起保護(hù)作用，通過激活低密度脂蛋白受體及細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)酶絲裂原活化蛋白激酶，suPAR可阻止缺血缺氧引起的高碳酸血癥及低血壓所致的腦血管擴(kuò)張損害[19]。

2.5其他 在ICU中，由燒傷或損害性氣體所致的吸入性肺損傷也比較常見。Backes等[20]的研究納入26例機(jī)械通氣患者，包括11例燒傷所致吸入性肺損傷患者(燒傷組)和15例無燒傷無肺炎患者(無燒傷組)，分別檢測循環(huán)中和支氣管肺泡灌洗液中suPAR水平，結(jié)果顯示循環(huán)suPAR水平在兩組患者中無明顯差異，而肺suPAR水平在燒傷組中顯著升高，并且與感染性標(biāo)志物白細(xì)胞介素6呈正相關(guān)，在吸入性肺損傷的診斷中，肺suPAR水平受試者工作特征曲線下面積為0.84，而循環(huán)suPAR水平受試者工作特征曲線下面積為0.61，說明肺suPAR水平在燒傷患者中有診斷價(jià)值。同時(shí)該研究還發(fā)現(xiàn)，在兩組患者中，肺suPAR水平與機(jī)械通氣時(shí)間及ICU總住院時(shí)間不相關(guān)，在燒傷組中，循環(huán)suPAR水平>9.5 μg/L時(shí)，患者機(jī)械通氣時(shí)間及ICU總住院時(shí)間明顯延長，說明循環(huán)suPAR水平可預(yù)測燒傷患者的不良預(yù)后。

另外，在ICU機(jī)械通氣患者中，suPAR可預(yù)測膿毒癥、急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征、腎替代治療及90 d病死率，高濃度suPAR提示急性腎衰竭和高病死率[21]。

3 展 望

目前，suPAR在感染性疾病過程中的具體作用機(jī)制尚不明確，suPAR有可能在感染中發(fā)揮直接趨化作用或其他前免疫功能，導(dǎo)致持久的炎癥和組織損傷，在未來的臨床研究和動(dòng)物試驗(yàn)中，可考慮suPAR不僅僅是一種炎癥表現(xiàn)，而且是感染性疾病潛在的治療靶點(diǎn)。suPAR作為一種新型炎癥標(biāo)志物，在感染性疾病病情嚴(yán)重程度及不良預(yù)后評價(jià)中的價(jià)值是毋庸置疑的，雖然其在感染性疾病的診斷方面作用有限，但是，當(dāng)suPAR與其他炎性標(biāo)志物聯(lián)合檢測時(shí)，可提高診斷的準(zhǔn)確性?？傊瑂uPAR在ICU感染性疾病的診斷、病情評估、預(yù)后評價(jià)及治療效果判斷中有極大的應(yīng)用前景。

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