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    復(fù)方地芬諾酯片致兒童不良反應(yīng)/事件文獻(xiàn)分析

    2014-03-09 03:32:52趙普軍任經(jīng)天山東省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心濟(jì)南25001濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院藥劑科濟(jì)南25001國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)價(jià)中心北京100045
    中國(guó)藥房 2014年28期
    關(guān)鍵詞:復(fù)方中毒病例

    黃 元,趙普軍,任經(jīng)天(1.山東省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心,濟(jì)南 25001;2.濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院藥劑科,濟(jì)南 25001;.國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)價(jià)中心,北京 100045)

    復(fù)方地芬諾酯片又名復(fù)方苯乙哌啶片、復(fù)方止瀉寧片,每片含鹽酸地芬諾酯2.5 mg、硫酸阿托品0.025 mg,是一種常用止瀉藥,用于急慢性功能性腹瀉及慢性腸炎,屬于國(guó)家基本藥物,在基層醫(yī)院尤其是在農(nóng)村地區(qū)和經(jīng)濟(jì)文化相對(duì)落后地區(qū)應(yīng)用廣泛。近年來,兒童尤其是嬰幼兒使用復(fù)方地芬諾酯片致不良反應(yīng)/事件(ADR/ADE)的情況時(shí)有報(bào)道。為全面掌握該藥在臨床使用過程中ADR/ADE的發(fā)生特點(diǎn)及相關(guān)因素,本研究對(duì)國(guó)內(nèi)數(shù)據(jù)庫收錄的2000-2013年發(fā)表的復(fù)方地芬諾酯片致兒童ADR/ADE的文獻(xiàn)進(jìn)行匯總分析,并提出風(fēng)險(xiǎn)管理建議,以為臨床合理用藥提供參考。

    1 資料與方法

    1.1 資料來源與獲取

    檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫獲取文獻(xiàn)目錄,通過中國(guó)知網(wǎng)、萬方全文數(shù)據(jù)庫獲取全文。采用主題詞檢索方式。檢索時(shí)限為2000年1月-2013年2月。檢索策略:①“復(fù)方地芬諾酯”or“復(fù)方苯乙哌啶”or“復(fù)方止瀉寧”;②“兒童”or“小兒”or“嬰幼兒”or“幼兒”or“嬰兒”or“患兒”;③“中毒”or“不良反應(yīng)”。以“①and②and③”為檢索式進(jìn)行檢索,并查閱所檢索文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)以查漏補(bǔ)缺。

    1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

    納入標(biāo)準(zhǔn):復(fù)方地芬諾酯片致兒童ADR/ADE 的病例報(bào)道、臨床研究資料。排除標(biāo)準(zhǔn):綜述及未確切提及病例數(shù)量、ADR/ADE發(fā)生情況的文獻(xiàn)。

    1.3 統(tǒng)計(jì)內(nèi)容及方法

    將文獻(xiàn)中以下信息進(jìn)行提取:患者性別、年齡、服藥劑量、用藥原因、ADR/ADE 發(fā)生時(shí)間及臨床表現(xiàn)、轉(zhuǎn)歸情況、收治ADR/ADE病例的醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)級(jí)別等。并運(yùn)用Excel軟件進(jìn)行匯總和統(tǒng)計(jì)。

    2 結(jié)果

    第一次共檢出文獻(xiàn)426篇,其中報(bào)道復(fù)方地芬諾酯片致兒童ADR/ADE的文章115篇。通過閱讀全文排除一稿多投文獻(xiàn)9篇,最后納入106篇文獻(xiàn),共涉及病例1 988例。

    2.1 復(fù)方地芬諾酯片致兒童ADR/ADE病例總體情況

    106 篇文獻(xiàn)的1 988 例病例中,103 篇報(bào)告致兒童中毒,涉及病例數(shù)為1 982例,占99.70%;1篇文獻(xiàn)報(bào)告致小兒腸梗阻,涉及病例數(shù)為4 例,占0.20%;2 篇文獻(xiàn)報(bào)告致嬰幼兒依賴性,涉及病例數(shù)為2例,占0.10%。其中死亡病例39例,占1.96%,均為中毒所致。

    2.2 患兒性別和年齡分布情況

    2.2.1 性別 除80 例未說明性別情況外,男性病例1 159 例(58.30%),女性病例749例(37.68%),詳見表1。

    表1 患兒性別分布[例(%)]Tab 1 Distribution of children’s gender[case(%)]

    2.2.2 年齡 結(jié)合本研究各文獻(xiàn)報(bào)道的患兒年齡情況,分為≤1 歲、≤2 歲(文獻(xiàn)中去除明確≤1 歲者后能明確不大于2 歲者)、≤6歲(文獻(xiàn)中去除明確≤1歲和≤2歲者后能明確不大于6歲者)和>6歲4個(gè)年齡段,詳見表2。

    表2 患兒年齡分布[例(%)]Tab 2 Distribution of children’s age[case(%)]

    由表2 可見,80%以上復(fù)方地芬諾酯片致ADR/ADE 發(fā)生在6歲以下的患兒中,其中2歲以下患兒將近45%。

    2.3 患兒服藥劑量及用藥原因

    1 988 例病例中,患兒服用藥物從1/4 片到90 余片不等。未明確用藥原因的有283例,占14.23%;明確用藥原因?yàn)橹委熂甭愿篂a而服用藥物者952 例(其中含按處方服用藥物的178 例,占18.70%;治療劑量使用不當(dāng)者774 例,占81.30%),占47.89%;因誤服中毒者達(dá)753例,占37.88%,詳見表3。

    表3 患兒用藥原因[例(%)]Tab 3 Reasons for pediatric medication[case(%)]

    2.4 ADR/ADE發(fā)生時(shí)間和累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

    ADR/ADE 發(fā)生時(shí)間從服用復(fù)方地芬諾酯片后0.5 h 到1個(gè)月不等,多在0.5~24 h內(nèi)出現(xiàn)臨床癥狀。

    復(fù)方地芬諾酯片致兒童ADR/ADE按照ADR/ADE累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)分類統(tǒng)計(jì)共5 211例次。其中,中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害排第1,達(dá)2 051 例次,占39.36%;其次是呼吸系統(tǒng)損害,達(dá)825例次,占15.83%,詳見表4。

    表4 ADR/ADE累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)Tab 4 ADR/ADE involved in organs or systems and clinical manifestations

    2.5 ADR/ADE的轉(zhuǎn)歸

    39 例患兒死亡,另有3 例患兒留有嚴(yán)重后遺癥,其中1 例患兒出院后隨訪1年,出現(xiàn)癲癇癥狀〔1〕;1 例患兒出院后隨訪2個(gè)月,出現(xiàn)右下肢跛行〔2〕;1例患兒出院時(shí)留有失語、站立不穩(wěn)等后遺癥〔3〕。其余患兒經(jīng)治療后均好轉(zhuǎn)或痊愈。

    2.6 收治ADR/ADE病例的醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)級(jí)別

    縣級(jí)及以下醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)共報(bào)道1 090 例ADR/ADE,占54.83%,比例高于市級(jí)醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)報(bào)道的898例(45.17%),詳見表5。另外,3 篇文獻(xiàn)〔4-6〕對(duì)患兒的來源進(jìn)行了統(tǒng)計(jì),共涉及120 例,其中112 例為農(nóng)村或外來打工者子女,比例高達(dá)93.33%。

    表5 ADR/ADE病例所涉及的醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)的級(jí)別[例(%)]Tab 5 The levels of medical institutions involved in ADR/ADE[case(%)]

    3 討論

    3.1 藥物的藥理特性是致兒童ADR/ADE的原因之一

    腹瀉是小兒常見癥狀,部分醫(yī)師和家長(zhǎng)習(xí)慣用復(fù)方地芬諾酯片止瀉,但對(duì)其毒性及ADR 缺乏了解。復(fù)方地芬諾酯片的主要成分為地芬諾酯和硫酸阿托品。地芬諾酯是哌替啶衍生物,主要作用于腸壁阿片受體,阻滯乙酰膽堿釋放,并抑制腸黏膜感受器,從而起收斂及減少腸蠕動(dòng)的作用,增強(qiáng)腸的節(jié)段性收縮,使回盲瓣及肛門括約肌張力提高,延緩腸內(nèi)容物的推進(jìn),有利于腸內(nèi)容物水分的吸收。硫酸阿托品是M 膽堿受體拮抗藥,能解除平滑肌痙攣,抑制腺體分泌。復(fù)方地芬諾酯片中毒可以分為兩期:第一期稱為阿托品期,以突然發(fā)生的不易控制的高熱及廣泛的皮膚潮紅為特征,伴躁動(dòng)易激惹,反射減弱,瞳孔縮小或無反應(yīng),心率增快;第二期為阿片樣期,以突然體溫下降、潮紅消失開始,主要表現(xiàn)為嗜睡、瞳孔縮小,甚至抽搐、昏迷、呼吸抑制等[7]。

    3.2 兒童的生理特性是致兒童ADR/ADE的原因之一

    本研究結(jié)果顯示,80%以上復(fù)方地芬諾酯片的ADR/ADE發(fā)生在6歲以下的患兒中,其中2歲以下患兒近45%。年齡越小,發(fā)生ADR/ADE風(fēng)險(xiǎn)就越大。兒童獨(dú)特的生理狀態(tài)影響著藥物在其體內(nèi)的吸收、分布、代謝及排泄過程[8]。復(fù)方地芬諾酯片致小兒中毒與兒童的生理特點(diǎn)有關(guān),如嬰兒血腦屏障功能不完善,藥物易通過血腦屏障對(duì)中樞神經(jīng)產(chǎn)生抑制作用[9],而中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性是導(dǎo)致患兒死亡的主要原因[1]。此外,小兒對(duì)阿片類藥物的代謝較成人慢,且肝功能不成熟,藥物在體內(nèi)的作用時(shí)間延長(zhǎng),故嬰幼兒對(duì)該藥特別敏感[1]。復(fù)方地芬諾酯片致小兒腸梗阻,一方面是由于該藥有減少腸蠕動(dòng)、延緩腸內(nèi)容物推進(jìn)的作用,使腸內(nèi)容物不能順利通過腸道;另一方面也與小兒植物神經(jīng)對(duì)腸道的調(diào)節(jié)功能尚未發(fā)育成熟有關(guān)[10]。

    《馬丁代爾氏大藥典》〔11〕認(rèn)為,兒童對(duì)復(fù)方地芬諾酯片超劑量的影響(效果)特別敏感,因該藥個(gè)體差異較大,兒童用藥應(yīng)慎重,通常不推薦用于嬰幼兒。國(guó)外已將其列為兒科重大危害藥物之一〔12〕。

    3.3 藥物的說明書缺少警示信息是致兒童ADR/ADE的原因之一

    國(guó)內(nèi)的復(fù)方地芬諾酯片說明書對(duì)于兒童用藥及劑量要求多語焉不詳,對(duì)于復(fù)方地芬諾酯片對(duì)兒童用藥的風(fēng)險(xiǎn)缺少警示。筆者查找了復(fù)方地芬諾酯片國(guó)外說明書,其注意事項(xiàng)中對(duì)于兒童用藥包含以下內(nèi)容:①?gòu)?fù)方地芬諾酯不是無害的藥物,要嚴(yán)格遵守推薦的給藥劑量(特別是兒童用藥時(shí));②復(fù)方地芬諾酯不推薦2歲以下兒童使用;③該藥過量會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的呼吸抑制、昏迷、可能會(huì)導(dǎo)致永久性腦損害或死亡,因此要把該藥放到兒童夠不到的地方或裝在防止兒童打開的安全容器內(nèi);④兒童用藥時(shí)要注意觀察,因?yàn)榧词乖谕扑]劑量下也有可能出現(xiàn)阿托品中毒癥狀,尤其是低齡兒童用藥時(shí)要特別注意,因?yàn)槠鋵?duì)藥物反應(yīng)的個(gè)體差異較大,容易產(chǎn)生地芬諾酯延遲中毒。

    3.4 藥物的劑型因素是致兒童ADR/ADE的原因之一

    目前,國(guó)內(nèi)的復(fù)方地芬諾酯片只有片劑劑型,不利于精確掌握給藥劑量。而國(guó)外的說明書中要求禁止給13歲以下的兒童使用復(fù)方地芬諾酯片,3~12歲年齡組的兒童可服用復(fù)方地芬諾酯口服液(每5 ml含量相當(dāng)于1 片復(fù)方地芬諾酯片)。并且要求兒童服藥時(shí)只能用塑料滴管來精確掌握復(fù)方地芬諾酯的給藥劑量。復(fù)方地芬諾酯口服液兒童每日最初推薦總劑量是0.3~0.4 mg/kg,每日分4次服用,其推薦日劑量詳見表6。

    表6 兒童推薦日劑量Tab 6 Recommended dosage for children

    3.5 藥物的誤服和不合理使用是致兒童ADR/ADE 的原因之一

    本研究顯示,誤服是引起復(fù)方地芬諾酯片中毒的重要原因之一,所占比例高達(dá)37.88%。究其原因一方面是由于該藥價(jià)格低廉,止瀉效果明顯,為家庭常備藥物;二是該藥略帶甜味,一旦家長(zhǎng)對(duì)藥物保管不善,兒童易將其當(dāng)糖豆誤服。

    本研究還顯示,不合理用藥也是復(fù)方地芬諾酯片中毒的常見原因。結(jié)果表明,復(fù)方地芬諾酯片在兒童的使用中十分混亂,明確為治療急慢性腹瀉而服用該藥的ADR/ADE 病例中,超劑量使用占81.30%。

    4 風(fēng)險(xiǎn)管理建議

    4.1 建議修改復(fù)方地芬諾酯片說明書

    應(yīng)在說明書中增加兒童用藥風(fēng)險(xiǎn)的警示,明確復(fù)方地芬諾酯禁用于2 歲以下兒童,并明確13 歲以下兒童禁止使用其片劑。

    4.2 增加適合兒童用藥的劑型并改進(jìn)片劑處方避免兒童誤用

    我國(guó)尚未有適合兒童服用的復(fù)方地芬諾酯口服液,應(yīng)盡快生產(chǎn)和上市便于精密確定給藥劑量的口服液體制劑,參照國(guó)外藥品說明書提供兒童推薦日劑量,并要求兒童用藥時(shí)嚴(yán)格按照推薦的給藥劑量服用,確保兒童用藥安全。

    此外,復(fù)方地芬諾酯片配料處方的輔料中有葡萄糖,該成分為改善制劑口味的矯味劑。建議從兒童用藥安全的角度考慮,進(jìn)一步改善該制劑的工藝,去除輔料中的葡萄糖成分,甚至可以加入使該藥略帶苦味的矯味劑。該藥療效好、價(jià)格低廉,略帶苦味的口感不會(huì)影響成人的使用;而對(duì)于兒童,因其口味的改變,即使家長(zhǎng)未妥善保管好藥品,也會(huì)大大減少兒童誤服藥品的幾率,從而避免因誤服帶來的安全風(fēng)險(xiǎn)。

    4.3 加強(qiáng)安全用藥宣傳,減少濫用和不合理使用

    加強(qiáng)基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)醫(yī)務(wù)人員的培訓(xùn),向公眾普及該藥的安全用藥知識(shí),明確兒童腹瀉應(yīng)盡量避免使用復(fù)方地芬諾酯片,更不能超劑量、超療程服用,以防ADR/ADE發(fā)生。

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