低聚異麥芽糖鐵配合物的制備工藝優(yōu)化

毛 凱，楊 琴，劉 麗，潘紅春*，魏利華，劉 紅*

（西南大學(xué)藥學(xué)院，重慶藥物過程與質(zhì)量控制工程技術(shù)研究中心，重慶 400715 ）

低聚異麥芽糖鐵配合物的制備工藝優(yōu)化

毛 凱，楊 琴，劉 麗，潘紅春*，魏利華，劉 紅*

（西南大學(xué)藥學(xué)院，重慶藥物過程與質(zhì)量控制工程技術(shù)研究中心，重慶 400715 ）

以低聚異麥芽糖和FeCl3為原料，以鐵含量為指標(biāo)，在單因素試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，采用星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法對反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度、起始pH值3 個(gè)主要因素進(jìn)行優(yōu)化。通過反應(yīng)過程中產(chǎn)物的pH值、粒徑、鐵含量、Zeta電位、多分散指數(shù)、電導(dǎo)率的監(jiān)測闡明低聚異麥芽糖鐵的生成變化規(guī)律，并對產(chǎn)物的理化性質(zhì)進(jìn)行初步表征。結(jié)果表明：當(dāng)糖鐵質(zhì)量比為1∶1.5時(shí)，低聚異麥芽糖鐵的最佳制備工藝為反應(yīng)溫度88 ℃、反應(yīng)時(shí)間2.7 h、反應(yīng)起始pH 12.1，此條件下鐵含量可達(dá)37.14%，通過過程監(jiān)測闡明了低聚異麥芽糖鐵的反應(yīng)生成規(guī)律，為最優(yōu)工藝的可信度提供了理論依據(jù)，且所得產(chǎn)物具有良好的理化性質(zhì)，有望進(jìn)一步開發(fā)成為新型的補(bǔ)鐵劑。

低聚異麥芽糖鐵；制備；工藝優(yōu)化；過程監(jiān)測；理化性質(zhì)

鐵是人體內(nèi)必需的微量元素之一，體內(nèi)鐵缺乏就會(huì)導(dǎo)致缺鐵性貧血[1]。長期以來，一直選用亞鐵鹽來治療缺鐵性貧血，但其化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，生物利用度差，消化道刺激作用顯著，并且易在體內(nèi)產(chǎn)生內(nèi)源性自由基造成細(xì)胞膜損傷[2]。因此，亞鐵鹽并不是理想的補(bǔ)鐵劑。

國內(nèi)外的研究表明，多糖鐵配合物作為新型補(bǔ)鐵劑具有合適的穩(wěn)定性，對胃腸道無或極少刺激作用，且配體多糖具有多方面的生物 活性，釋放后可被機(jī)體吸收利用，無毒副作用[3-5]。因此，多糖鐵作為一種較為理想的補(bǔ)鐵劑成為近年來的研究熱點(diǎn)，如利用玉米、向日葵、孔石莼、玉竹、金針菇、二色補(bǔ)血草等提取多糖制備多糖鐵的研究屢見報(bào)道[6-11]。

低聚異麥芽糖（isomaltooligosaccharide，IMO）又稱異麥芽寡糖、異麥芽低聚糖、分支低聚糖。它普遍存在于大麥、小麥及馬鈴薯等植物之中，是一種功能性低聚糖，具有低甜度、難發(fā)酵、耐熱、耐酸、保濕性好和風(fēng)味優(yōu)良等特性，它還具有促進(jìn)雙歧桿菌增殖、調(diào)整腸道菌群平衡、增加維生素的合成、促進(jìn)多種礦物質(zhì)的吸收、降低膽固醇水平等生理功效，廣泛地應(yīng)用于醫(yī)藥、食品、保健品等行業(yè)，成為國內(nèi)外用量大、應(yīng)用面廣的糖類產(chǎn)品[12-15]。由于低聚異麥芽糖已實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)且生理功能良好，將其作為原料制成的多糖鐵能同時(shí)發(fā)揮補(bǔ)鐵作用和多糖自身的多種功效，且成本較低，利于大規(guī)模生產(chǎn)?；谶@種思路，本實(shí)驗(yàn)借鑒常用的化學(xué)合成方法[16-17]，設(shè)計(jì)制備了一種新型的補(bǔ)鐵劑——低聚異麥芽糖鐵配合物，采用星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法進(jìn)行了工藝優(yōu)化，并對其理化性質(zhì)進(jìn)行了初步研究，為將低聚異麥芽糖鐵配合物進(jìn)一步開發(fā)成營養(yǎng)型補(bǔ)鐵劑打下一定基礎(chǔ)，同時(shí)也為低聚異麥芽糖的更廣泛應(yīng)用拓展了新思路。

1 材料與方法

1.1 材料與試劑

低聚異麥芽糖IMO-900型 廣州匯健生物科技有限公司；三氯化鐵、氫氧化鈉、無水碳酸鈉、硫酸亞鐵銨、鄰菲羅啉、醋酸鈉、抗壞血酸、亞鐵氰化鉀、硫氰酸鉀、乙醇、甲醇、丙酮（均為分析純） 成都市科龍化工試劑廠。

1.2 儀器與設(shè)備

UV-2550型紫外-可見分光光度計(jì)、IRPrestige-21型傅里葉變換紅外光譜儀 日本島津公司；Nano ZS-90型馬爾文激光粒度儀 英國馬爾文公司；TGL-16M高速臺式冷凍離心機(jī) 長沙湘儀離心機(jī)儀器有限公司；RE-5205旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器 上海亞榮生化儀器廠；FE-20K實(shí)驗(yàn)室pH計(jì)、EL104電子天平 梅特勒-托利多（上海）有限公司；DF-101s型集熱式恒溫加熱磁力攪拌器 鄭州科豐儀器設(shè)備有限公司；DZF-6021型真空干燥箱 蘇州江東精密儀器有限公司；LH75G-4型超純水機(jī) 重慶浪華儀器設(shè)備有限公司。

1.3 方法

1.3.1 低聚異麥芽糖鐵的制備

稱取1.0 g的低聚異麥芽糖溶于10 mL的蒸餾水中，室溫?cái)嚢柘录尤?.5 mol/L的Na2CO3溶液10 mL，混勻后邊攪拌邊加入0.46 mol/L的FeCl3溶液20 mL，并用5 mol/L的NaOH溶液調(diào)節(jié)pH值至12，在80 ℃水浴條件下回流反應(yīng)2 h后過濾，將濾液旋蒸濃縮，冷卻至室溫，加入3倍體積的無水乙醇醇析，4 000 r/min離心15 min，傾去上清液，沉淀依次用5 mL的甲醇，無水乙醇和丙酮洗滌，真空干燥，得到低聚異麥芽糖鐵粗品。將粗品溶于純水，經(jīng)常溫透析6 h除鹽，旋蒸濃縮，3 倍無水乙醇醇沉及5 mL的甲醇，無水乙醇和丙酮洗滌，真空干燥，得到低聚異麥芽糖鐵粉末精品。

1.3.2 單因素試驗(yàn)

在固定試驗(yàn)條件反應(yīng)起始pH 12、反應(yīng)時(shí)間2 h、反應(yīng)溫度80 ℃、低聚異麥芽糖與三氯化鐵質(zhì)量比1∶1.5條件下進(jìn)行單因素試驗(yàn)，分別考察反應(yīng)起始pH值（11.0～13.0）、反應(yīng)溫度（60～100 ℃）、反應(yīng)時(shí)間（1～4 h）、糖鐵質(zhì)量比（1∶1～1∶2）對低聚異麥芽糖鐵的鐵含量的影響。

1.3.3 星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法試驗(yàn)

依據(jù)星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法試驗(yàn)原理[18-19]，在單因素試驗(yàn)的基礎(chǔ)之上，選取反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)起始pH值3 個(gè)關(guān)鍵因素進(jìn)行星點(diǎn)優(yōu)化試驗(yàn)，試驗(yàn)因素與水平見表1。

表1 星點(diǎn)設(shè)計(jì)因素與水平Table 1 Factors and levels used in central composite design

1.3.4 低聚異麥芽糖鐵的反應(yīng)過程監(jiān)測

以 反應(yīng)液的pH值以及純化產(chǎn)物的鐵含量、粒徑、多分散指數(shù)（polydispersity index，PDI）、Zeta電位、電導(dǎo)率為指標(biāo)，監(jiān)測優(yōu)化工藝條件下低聚異麥芽糖鐵的6 h反應(yīng)過程，通過長時(shí)間的過程監(jiān)測來闡明低聚異麥芽糖鐵的生成變化規(guī)律。

1.3.5 鐵含量測定

采用鄰菲羅啉分光光度法[20-21]。

1.3.5.1 標(biāo)準(zhǔn)曲線的制作

精密稱取0.702 3 g硫酸亞鐵銨溶于純水，并移至1 000 mL容量瓶中，加3 mL鹽酸，用水定容至刻度即得鐵質(zhì)量濃度為100 mg/L的鐵（Ⅱ）標(biāo)準(zhǔn)溶液，分別吸取標(biāo)準(zhǔn)鐵溶液0.5、1.0、1.5、2.0、2.5 mL注入50 mL容量瓶中，加入5 mL抗壞血酸溶液（10 g/L），搖勻后加入5 mL醋酸鈉溶液（1 mol/L）和3 mL的鄰菲羅啉溶液（1 g/L），加純水至刻度搖勻，靜置10 min，在最大吸收波長510 nm處測定吸光度，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。

1.3.5.2 樣品鐵含量的測定

準(zhǔn)確稱取樣品0.01 g加20 mL純水溶解，用滴管緩慢滴加5 mol/L的鹽酸3 mL，攪拌，加熱煮沸5 min，冷卻加水定容至100 mL，取5 mL溶液加入50 mL容量瓶，按上述方法處理，然后在510 nm波長處測定吸光度，最后計(jì)算出樣品的鐵含量。

1.3.6 理化性質(zhì)分析

1.3.6.1 一般物理性質(zhì)分析

考察低聚異麥芽糖鐵的外觀、溶解性、溶液pH值等一般物理性質(zhì)，用以亞鐵氰化鉀和硫氰酸鉀檢驗(yàn)其水溶液中的游離鐵[22]。

1.3.6.2 穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)

取精制樣品0.1 g配成50 mL溶液，分別用0.01 mol/L的NaOH和HCl溶液滴定，取不同pH值條件下的溶液滴加亞鐵氰化鉀觀察是否變色。將樣品粉末及溶液常溫放置10 d，考察樣品的性狀變化。

1.3.6.3 還原性實(shí)驗(yàn)

采用鄰菲羅啉比色法[11]對樣品進(jìn)行還原性實(shí)驗(yàn)。取0.1 g樣品用純水溶于100 mL容量瓶中，取1 mL樣品加入50 mL容量瓶，滴加稀鹽酸分別控制pH值為1、2、3、4、5、6、7，加5 mL 10 g/L的抗壞血酸溶液，3 mL 1 g/L的鄰菲羅啉溶液，定容，置于37 ℃水浴還原反應(yīng)。取0～5 h內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)的反應(yīng)液于510 nm波長處測吸光度，以空白試劑為參比溶液。

1.3.6.4 紅外光譜測定

用傅里葉紅外光譜儀測定低聚異麥芽糖鐵的紅外光譜，KBr壓片，掃描波數(shù)范圍400～4 000 cm-1。

1.3.7 鐵含量的計(jì)算

標(biāo)準(zhǔn)曲線：以標(biāo)準(zhǔn)鐵溶液中鐵離子的質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo)，吸光度為縱坐標(biāo)，繪制曲線，線性方程為：A = 0.201 5C+0.011 4，R2= 0.9999（式中：A為吸光度，C為鐵離子質(zhì)量濃度/（mg/L））。樣品中鐵含量計(jì)算見下式。

2 結(jié)果與分析

2.1 單因素低聚異麥芽糖鐵中鐵含量的影響

圖1 各因素對低聚異麥芽糖鐵中鐵含量的影響Fig.1 Effect of various reaction conditions on iron content of isomaltooligosaccharide-iron complex

在合成低聚異麥芽糖鐵的實(shí)驗(yàn)過程中發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度、反應(yīng)起始pH值、低聚異麥芽糖與三氯化鐵的質(zhì)量比對產(chǎn)物的鐵含量均有影響，所以本實(shí)驗(yàn)對這些因素進(jìn)行單因素試驗(yàn)。

分別于1.0、2.0、2.5、3.0、4.0 h取樣進(jìn)行試驗(yàn)，由圖1A可知，隨著反應(yīng)時(shí)間的延長，低聚異麥芽糖鐵的鐵含量逐步上升，但時(shí)間超過2.5 h后，鐵含量隨著時(shí)間的延長而大幅下降。

分別控制反應(yīng)溫度為60、70、80、90、100 ℃進(jìn)行試驗(yàn)，由圖1B可知，低聚異麥芽糖鐵的鐵含量隨著溫度的升高而增加，當(dāng)溫度超過90 ℃后，鐵含量急劇下降。

分別調(diào)節(jié)反應(yīng)液的起始pH值為11.0、11.5、12.0、12.5、13.0進(jìn)行試驗(yàn)，由圖1C可知，隨著反應(yīng)pH值增大，低聚異麥芽糖鐵的鐵含量不斷增加，當(dāng)pH值為12.0時(shí)，達(dá)到最大值，此后，鐵含量開始小幅度下降。

分別按照反應(yīng)原料糖鐵質(zhì)量比為1∶1、1∶1.2、1∶1.5、1∶1.8、1∶2進(jìn)行試驗(yàn)，由圖1D可知，低聚異麥芽糖鐵的鐵含量受糖鐵質(zhì)量比影響較小，在質(zhì)量比為1∶1.5時(shí)鐵含量最大，但增加和減小質(zhì)量比其基本保持不變，故選擇1∶1.5為制備工藝優(yōu)化所有試驗(yàn)的糖鐵質(zhì)量比。

綜上，反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度、反應(yīng)起始pH值對樣品鐵含量的影響較大，是反應(yīng)的關(guān)鍵因素，因此，選擇這3 個(gè)因素作為工藝優(yōu)化的試驗(yàn)條件。

2.2 低聚異麥芽糖鐵星點(diǎn)設(shè)計(jì)結(jié)果分析

星點(diǎn)設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)方案與結(jié)果如表2所示，方差分析如表3所示。

采用Design-Expert 8.0.6軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行多元回歸擬合，所得二次多項(xiàng)回歸擬合方程為Y=36.63+ 0.014A-0.40B+1.13C+0.013AB-0.10AC-0.06BC-2.06A2-1.75B2-2.17C2。從表3得知，模型的顯著性F＞0.05，P＜0.0001，r=0.961 4，說明此回歸模型顯著，此外模型方程失擬項(xiàng)很小，可認(rèn)為方程對試驗(yàn)結(jié)果擬合情況較好，試驗(yàn)誤差小，因此用其估計(jì)預(yù)測各因素對結(jié)果的影響是科學(xué)合理的。分析表中的P值可知，C、A2、B2、C2項(xiàng)對鐵含量的影響顯著，三因素對結(jié)果的影響由大到小為：反應(yīng)起始pH值＞反應(yīng)時(shí)間＞反應(yīng)溫度，二次項(xiàng)對結(jié)果影響較大，交互項(xiàng)影響較小。

表2 低聚異麥芽糖鐵的星點(diǎn)設(shè)計(jì)方案與結(jié)果Table 2 Central composite design with experimental values of iron content for complexation of iron with isomaltooligosaccharide

表3 方差分析Table 3 Analysis of variance

由Design-Expert 8.0.6軟件分析，得到如圖2所示的因素間交互作用的效應(yīng)面3D和等高圖，計(jì)算出最佳制備工藝條件為反應(yīng)溫度87.49 ℃、反應(yīng)時(shí)間2.70 h、反應(yīng)起始pH 12.08，預(yù)測鐵含量為36.78%。

圖2 各因素交互作用的效應(yīng)面和等高線圖Fig.2 Contour and response surface plots for the effects of reaction conditions on iron content

按照最優(yōu)條件進(jìn)行低聚異麥芽糖鐵的制備驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)，考慮實(shí)驗(yàn)的可操作性，將條件定為反應(yīng)溫度88 ℃、反應(yīng)時(shí)間2.7 h、反應(yīng)起始pH 12.1，重復(fù)3 次實(shí)驗(yàn)得到結(jié)果，低聚異麥芽糖鐵的平均鐵含量為37.14%，相對標(biāo)準(zhǔn)偏差為0.98%。實(shí)測值與預(yù)測值偏差較小，模型預(yù)測性較好，說明工藝條件穩(wěn)定可行，具有實(shí)際應(yīng)用價(jià)值[23]。

2.3 低聚異麥芽糖鐵的反應(yīng)過程監(jiān)測

圖3 低聚異麥芽糖鐵反應(yīng)過程監(jiān)測結(jié)果Fig.3 Physicochemical parameters of isomaltooligosaccharide-iron complex as a function of reaction time

如圖3所示，在低聚異麥芽糖鐵的生成過程中，反應(yīng)液的pH值由12.1逐步下降，最后趨近于8，說明反應(yīng)液中的OH-參與反應(yīng)，產(chǎn)品的鐵含量隨反應(yīng)時(shí)間的延長先增大，到2～3 h左右鐵含量達(dá)到最大，其后迅速下降。隨著反應(yīng)的進(jìn)行，所得的低聚異麥芽糖鐵配合物的粒徑先增大，2 h后趨于穩(wěn)定，之后略有小幅降低，Zeta電位呈增加趨勢。從PDI變化趨勢來看，其值先降低后升高，3 h為最低，分布最均勻，而電導(dǎo)率整體較小，說明樣品中游離鐵較少。

綜合以上說明反應(yīng)初期低聚異麥芽糖與鐵離子先緩慢聚集絡(luò)合，隨著時(shí)間的延長，反應(yīng)絡(luò)合程度增強(qiáng)，產(chǎn)物粒子的體積和鐵含量增大，2～3 h時(shí)達(dá)到最優(yōu)狀態(tài)，此時(shí)，產(chǎn)物的粒徑和鐵含量達(dá)到最大，PDI最小，Zeta電位增大，體系更加穩(wěn)定，電導(dǎo)率值較小，沒有明顯增加。其后，多糖的絡(luò)合聚集活性可能受長時(shí)間高溫影響減弱，Zeta電位的增大表明反應(yīng)體系凝聚程度降低，趨于穩(wěn)定，粒徑和鐵含量的降低以及PDI和電導(dǎo)率的增加說明可能有少量游離鐵從產(chǎn)物中析出，通過低聚異麥芽糖鐵的形成變化證明最佳工藝條件具有理論可信度。

2.4 低聚異麥芽糖的基本理化性質(zhì)

2.4.1 物理性質(zhì)

低聚異麥芽糖鐵為棕黑色粉末，無臭無味，易溶于水，水溶液呈弱堿性，棕紅色，不溶于甲醇，乙醇，丙酮等有機(jī)溶劑。透析除鹽后的低聚異麥芽糖鐵溶于水后，以亞鐵氰化鉀和硫氰酸鉀檢驗(yàn)其水溶液，結(jié)果溶液不變色，證實(shí)低聚異麥芽糖鐵溶液中不存在游離的Fe3+，說明生成了較為穩(wěn)定的配合物。

2.4.2 穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)

將樣品溶液用酸堿滴定，結(jié)果表明在pH值為4～14時(shí)溶液不變色，澄清透明，無沉淀出現(xiàn)，說明低聚異麥芽糖鐵在生理?xiàng)l件下可以完全溶解，穩(wěn)定存在。將樣品溶液與粉末放置空氣中10 d，性狀不變，說明樣品可以常規(guī)放置，方便保存。

2.4.3 還原性實(shí)驗(yàn)

圖4 低聚異麥芽糖鐵配合物與抗壞血酸反應(yīng)的A-t圖Fig.4 A-t curves for the reaction system between isomaltooligosaccharide-iron complex and vitamin C

由圖4可知，低聚異麥芽糖鐵中的鐵可被還原劑還原成機(jī)體能吸收利用的二價(jià)鐵，2 h后幾乎全部溶出，可見低聚異麥芽糖鐵在生理?xiàng)l件下具有良好的溶出還原性能[24]，說明低聚異麥芽糖鐵作為補(bǔ)鐵劑具有較好的生物利用度，同時(shí)由于沒有游離的Fe3+存在，所以低聚異麥芽糖鐵對消化道應(yīng)無明顯的刺激作用[11]。

2.5 低聚異麥芽糖鐵的紅外光譜分析

圖5 低聚異麥芽糖（a）和低聚異麥芽糖鐵（b）的紅外光譜Fig.5 IR spectra of isomaltooligosaccharide (a) and isomaltooligosaccharide-iron complex (b)

由圖5可知，低聚異麥芽糖鐵配合物與低聚異麥芽糖圖譜基本相似，反應(yīng)并未使多糖的結(jié)構(gòu)發(fā)生明顯改變。此外，通過對多糖鐵配合物的紅外圖譜分析可以發(fā)現(xiàn)852 cm-1和684 cm-1處吸收峰與文獻(xiàn)[25-26]報(bào)道的β-FeOOH的特征吸收光譜相一致，這表明低聚異麥芽糖鐵配合物中的鐵核是β-FeOOH鐵核，低聚異麥芽糖與鐵成功地配位結(jié)合。

3 結(jié) 論

本實(shí)驗(yàn)以低聚異麥芽糖，氯化鐵為原料合成了低聚異麥芽糖鐵配合物，定性鑒定其為多糖鐵配合物。采用星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法對其制備工藝進(jìn)行優(yōu)化，得到最佳條件為反應(yīng)溫度88 ℃、反應(yīng)時(shí)間2.7 h、反應(yīng)pH 12.1，此條件下制備的低聚異麥芽糖鐵的平均鐵含量為37.14%。實(shí)驗(yàn)表明低聚異麥芽糖鐵不含游離鐵，具有良好的耐受性和生物利用度。

本實(shí)驗(yàn)為低聚異麥芽糖鐵的進(jìn)一步研究提供了科學(xué)依據(jù)，為全面開發(fā)和綜合利用低聚異麥芽糖提供了有益參考，并為新型補(bǔ)鐵劑的研制和篩選提供了理論依據(jù)。

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Optimization of Preparation Process for Isomaltooligosaccharide-Iron Complex

MAO Kai, YANG Qin, LIU Li, PAN Hong-chun*, WEI Li-hua, LIU Hong*
(Chongqing Engineering Research Center for Pharmaceutical Process and Quality Control, College of Pharmaceutical Sciences, Southwest University, Chongqing 400715, China)

The key reaction conditions (time, temperature and initial pH) for the complexation of FeCl3with isomaltooligosaccharide were optimized with respect to iron content of the final product by response surface metho dology using a central composite design. The formation and evolution of isomaltooligosaccharide-iron complex were elucidated by measuring the pH, particle size, iron content, zeta potential, polydispersity index and conductivity of reaction products and physicochemical properties of the final complex were characterized. Results showed that when the reaction proceeded for 2.7 h at 88 ℃ with an initial pH of 12.1, the obtained product contained up to 37.14% iron. The predicted optimal conditions were demonstrated to be reliable. The resulting product had excellent physicochemical properties and therefore could be expected to be developed into new iron supplements.

isomaltooligosaccharide-iron complex; preparation; process optimization; process monitoring; physicochemical properties

R914.5

A

1002-6630（2014）22-0022-06

10.7506/spkx1002-6630-201422005

2014-05-25

國家重大新藥創(chuàng)制項(xiàng)目（2010ZX09401-306-1-4）；重慶市制藥過程與質(zhì)量控制工程技術(shù)研究中心能力提升項(xiàng)目（CSTC2012gg-yyjsb10002-33）；西南大學(xué)博士基金項(xiàng)目（SWU110056；SWU110057）

毛凱（1990—），男，碩士研究生，主要從事藥物新制劑研究。E-mail：yxmkver@163.com

*通信作者：潘紅春（1966—），女，教授，博士，主要從事藥物新制劑及其質(zhì)量研究。E-mail：panhongchun216@126.com劉紅（1965—），男，教授，博士，主要從事藥物制備過程研究。E-mail：lhphch@126.com