帕瑞昔布鈉對(duì)關(guān)節(jié)鏡下前交叉韌帶重建術(shù)后鎮(zhèn)痛效果及炎性因子的影響

張 磊，陳百成，馬世云，張為民，蘇 航，林 瑜

（1.河北省滄州市中心醫(yī)院骨二科 061000；2.河北醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院關(guān)節(jié)外科，石家莊050051）

近年來關(guān)節(jié)鏡技術(shù)迅速發(fā)展，其中關(guān)節(jié)鏡下膝前交叉韌帶重建手術(shù)治療前交叉韌帶損傷已經(jīng)比較成熟，效果令人滿意[1-3]。圍術(shù)期膝關(guān)節(jié)疼痛的治療也至關(guān)重要，疼痛可以直接影響治療及功能鍛煉效果，好的鎮(zhèn)痛方法不但能加速患肢的康復(fù)，而且能夠減少患者的不適，增加手術(shù)滿意度。帕瑞昔布鈉在圍術(shù)期應(yīng)用已經(jīng)比較廣泛并也取得不錯(cuò)的鎮(zhèn)痛療效，但是使用方法尚未統(tǒng)一[4-5]。本研究分別在切皮前后靜脈注射帕瑞昔布鈉，比較不同時(shí)間給藥對(duì)前交叉韌帶重建術(shù)后鎮(zhèn)痛效果和對(duì)炎性因子的影響，旨在選擇最佳的給藥時(shí)間。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究經(jīng)滄州市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并與患者簽署知情同意書。收集2011年4月至2013年3月滄州市中心醫(yī)院收治的40例膝關(guān)節(jié)前交叉韌帶斷裂，擇期擬行腰麻聯(lián)合硬膜外阻滯麻醉下關(guān)節(jié)鏡下膝自體腘繩肌腱前交叉韌帶重建術(shù)的患者，其中男、女各20例，分為兩組，每組男、女各10例。均為單膝發(fā)病，其中左膝22例，右膝18例。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)氧諾昔康及非甾體類消炎藥（如阿司匹林）過敏者；有出血傾向、凝血障礙或止血機(jī)制不健全者；消化道潰瘍史；妊娠和哺乳期患者。兩組患者性別、體質(zhì)量、年齡、手術(shù)時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 儀器與試劑 帕瑞昔布鈉（注射用帕瑞昔布鈉）為揮瑞制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：40mg，國藥準(zhǔn)字J20080045）；進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：40mg（H20080116；BH20080116）。人血IL-6和IL-8試劑盒購自上海越研生物科技有限公司。

1.3 方法

1.3.1 麻醉方法 所有患者均采取腰麻聯(lián)合硬膜外阻滯麻醉：取L2～3間隙穿刺，蛛網(wǎng)膜下隙給予0.75%羅哌卡因（0.2 mg／kg）加50.00%葡萄糖0.2mL，硬膜外向下置管，15min后開始手術(shù)；如手術(shù)時(shí)間長于90min，硬膜外給予0.75%羅哌卡因維持，手術(shù)結(jié)束前30min不再追加硬膜外藥物。術(shù)前組和術(shù)中組分別于切皮前30min及切皮后30min靜脈注射帕瑞昔布鈉40mg和生理鹽水2mL。

1.3.2 給藥方法及術(shù)后鎮(zhèn)痛方法 A組為在切皮前30min靜脈注射40mg帕瑞昔布鈉，B組為在切皮后30min靜脈注射40mg帕瑞昔布鈉。在手術(shù)結(jié)束時(shí)接自控靜脈鎮(zhèn)痛（PCIA）泵，鎮(zhèn)痛藥液配置：芬太尼0.5mg＋噴他佐辛120mg＋雷莫司瓊0.3mg加入生理鹽水至100mL，維持劑量2mL／h，于手術(shù)結(jié)束患者出手術(shù)室時(shí)啟動(dòng)PCIA泵。在患者劇烈疼痛時(shí)肌肉注射鹽酸曲馬多注射液。

1.3.3 觀察指標(biāo) 于術(shù)后2、8、12、24h采用視覺模擬評(píng)分法（VAS）評(píng)價(jià)鎮(zhèn)痛效果。分別記錄兩組患者48h內(nèi)輔助應(yīng)用鹽酸曲馬多的量。術(shù)前30min（T1）、術(shù)后8h（T2）抽取靜脈血樣2mL，置于EDTA試管送檢，4 000r／min、-4℃離心取上清液，-70℃保存，用ELISA法檢測血清IL-6和IL-8水平，具體操作嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行處理。計(jì)量資料用±s表示，單因素方差分析前進(jìn)行方差齊性檢驗(yàn)，采用t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組鎮(zhèn)痛效果的比較 A組與B組術(shù)后2hVAS評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。B組術(shù)后8、12、24hVAS評(píng)分均顯著高于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）?；颊?8h內(nèi)輔助應(yīng)用鹽酸曲馬多的量A組顯著少于B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

2.2 炎癥因子的比較 T1時(shí)A組和B組血漿IL-6和IL-8水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。T2時(shí)A組血漿IL-6和IL-8水平明顯低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表1 兩組患者VAS評(píng)分和48h內(nèi)應(yīng)用鹽酸曲馬多的比較（±s）

表1 兩組患者VAS評(píng)分和48h內(nèi)應(yīng)用鹽酸曲馬多的比較（±s）

組別 n 術(shù)后2h（分） 術(shù)后8h（分） 術(shù)后12h（分） 術(shù)后24h（分） 鹽酸曲馬多（mg）2.5±61.6 B組 20 1.20±0.76 2.60±0.96 2.40±0.78 1.90±1.00 125.0±70.7 P A組 20 1.18±0.75 2.18±0.59 2.00±0.72 1.48±0.60 90.66 0.03 0.01 0.01 0.03

表2 兩組患者T1、T2時(shí)間點(diǎn)IL-6和IL-8水平的比較（±s，pg／mL）

表2 兩組患者T1、T2時(shí)間點(diǎn)IL-6和IL-8水平的比較（±s，pg／mL）

組別 n T1（IL-6） T1（IL-8） T2（IL-6） T2（IL-8）±4.33 B組 20 14.69±2.35 157.12±4.70 36.81±2.56 251.24±4.71 P A組 20 13.40±2.02 153.62±5.51 42.84±3.24 258.33 0.09 0.51 0.00 0.00

3 討 論

微創(chuàng)關(guān)節(jié)鏡下交叉韌帶重建術(shù)治療前交叉韌帶斷裂已經(jīng)被廣泛應(yīng)用，但術(shù)后患者不同程度的疼痛影響治療效果，良好的鎮(zhèn)痛可以減輕患者術(shù)后疼痛及不適、可以加快術(shù)后功能鍛煉，縮短患者住院及康復(fù)時(shí)間。

以往多采用單一藥物鎮(zhèn)痛模式，在術(shù)后鎮(zhèn)痛過程中往往并發(fā)較多不良反應(yīng)使得術(shù)后鎮(zhèn)痛并不理想，現(xiàn)今發(fā)展的趨勢是多途徑的均衡鎮(zhèn)痛和超前鎮(zhèn)痛，多重作用機(jī)制更完善阻滯傷害性刺激傳導(dǎo)。超前鎮(zhèn)痛的概念首先由Crile在1914年通過臨床觀察提出，后經(jīng)Woolf及 Wall重提并發(fā)展。超前鎮(zhèn)痛是在疼痛出現(xiàn)之前進(jìn)行預(yù)防性治療對(duì)傷害性刺激進(jìn)行阻斷干預(yù)，即在手術(shù)前阻斷疼痛傳遞通道，從而達(dá)到減輕疼痛的目的，取得良好的鎮(zhèn)痛效果[6]。手術(shù)引起的疼痛在疼痛分類中屬于炎性疼痛，是外周組織創(chuàng)傷引起的炎癥所致，包括對(duì)傷害性刺激敏感性增強(qiáng)，和非痛刺激的異常性疼痛以及在炎癥區(qū)域出現(xiàn)自發(fā)性疼痛，通過外周至中樞神經(jīng)系統(tǒng)敏感化途徑產(chǎn)生疼痛[7]。

創(chuàng)傷、手術(shù)等傷害性刺激可導(dǎo)致炎性介質(zhì)和致痛物質(zhì)的大量釋放，釋放的大量炎癥介質(zhì)，如細(xì)胞因子、皮質(zhì)激素等在機(jī)體促進(jìn)炎性反應(yīng)中發(fā)揮著重要的作用。過激的炎性反應(yīng)還可以抑制免疫系統(tǒng)發(fā)揮作用[8]。機(jī)體受到傷害幾分鐘內(nèi)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的免疫因子包括促炎細(xì)胞因子就會(huì)增多。IL-6屬于促炎性細(xì)胞因子，具有多種生物功能，是神經(jīng)原內(nèi)分泌原免疫系統(tǒng)中的重要介質(zhì)之一，也是導(dǎo)致免疫損傷和疼痛過敏的主要細(xì)胞因子[9-10]。IL-8是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)與疼痛過敏相關(guān)的內(nèi)源性調(diào)節(jié)遞質(zhì)，與組織損傷引起的痛覺增敏有關(guān)，是強(qiáng)有力的炎癥趨化因子，對(duì)中性粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞均有趨化作用[11]。其對(duì)炎癥和免疫過程有重要的調(diào)節(jié)作用，升高可能誘發(fā)和加重手術(shù)后的局部及全身的炎性反應(yīng)。

環(huán)氧化酶-2（COX-2）早在1990年被發(fā)現(xiàn)[12]，是一種誘導(dǎo)酶，在大多數(shù)組織中COX-2可能無表達(dá)或表達(dá)甚微，但是在炎癥部位的COX-2表達(dá)顯著增加，可以使花生四烯酸轉(zhuǎn)變?yōu)榍傲邢偎兀≒G），引起外周的傷害感受器敏感性增加，即外周痛覺過敏。同時(shí)中樞的COX-2表達(dá)上調(diào)，PG增加，可以提高脊髓后角神經(jīng)的興奮性，造成中樞痛覺過敏。形成中樞和外周痛覺過敏后，患者的疼痛閾值降低，產(chǎn)生疼痛。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，COX-2表達(dá)上調(diào)在術(shù)后傷害性感受傳入中起著重要作用，并且切皮前給予COX-2抑制劑能在早期抑制脊髓水平COX-2過度表達(dá)。而且目前研究已經(jīng)也證實(shí)抑制COX-2的活性也可以抑制炎性反應(yīng)。有研究報(bào)道，在結(jié)直腸手術(shù)中，切皮前應(yīng)用帕瑞昔布鈉較切皮后明顯降低血漿IL-6的水平。在膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中，切皮前應(yīng)用羅非昔布較安慰劑組明顯降低血漿IL-6的水平。在結(jié)直腸癌手術(shù)中應(yīng)用塞來昔布明顯降低血漿IL-8的水平。de Almeida等[13]研究認(rèn)為COX-2抑制劑可抑制和降低系統(tǒng)性炎性細(xì)胞因子的釋放。

帕瑞昔布鈉是高選擇性COX-2抑制劑的前體，目前唯一的針劑，靜脈注射后迅速轉(zhuǎn)化成具有高選擇性的伐地昔布，可抑制花生四烯酸轉(zhuǎn)化成前列腺素，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。它具有起效快、鎮(zhèn)痛作用持久、不會(huì)增加胃腸道的不良反應(yīng)、不影響出血時(shí)間等優(yōu)點(diǎn)，而且近年來在超前鎮(zhèn)痛中發(fā)揮著重要的作用。

本研究中切皮前靜脈注射帕瑞昔布鈉40mg與切皮后靜脈注射相同的劑量的帕瑞昔布鈉相比，兩組鎮(zhèn)痛效果的比較A組與B組術(shù)后2hVAS評(píng)分無明顯差別（P＞0.05）。原因可能是由于術(shù)后2h腰椎管內(nèi)麻醉藥物（羅哌卡因）作用的影響。B組術(shù)后8、12、24hVAS評(píng)分均顯著高于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。患者48h內(nèi)輔助應(yīng)用鹽酸曲馬多的量A組顯著少于B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。說明切皮前應(yīng)用帕瑞昔布的超前鎮(zhèn)痛對(duì)于膝關(guān)節(jié)鏡下前交叉韌帶重建的鎮(zhèn)痛效果良好，并且可以減少鹽酸曲馬多輔助用量。炎癥因子的比較結(jié)果顯示：T1時(shí)A組和B組血漿IL-6和IL-8的水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；T2時(shí)A組血漿IL-6和IL-8的水平明顯低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。說明切皮前應(yīng)用帕瑞昔布較切皮后應(yīng)用明顯減少炎癥因子的釋放，抑制炎性反應(yīng)。

綜上所述，在膝關(guān)節(jié)鏡下自體腘繩肌腱前交叉韌帶重建術(shù)中，切皮前應(yīng)用帕瑞昔布可能是達(dá)到了超前鎮(zhèn)痛的作用，較切皮后應(yīng)用明顯增加了鎮(zhèn)痛效果，減少鹽酸鹽酸曲馬多的用量，減少炎癥因子的釋放。

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