丙型肝炎病毒感染致2型糖尿病機制的研究進展

張 佩，王 絢(綜述)，何繼瑞(審校)

(1.蘭州市蘭大二院內(nèi)分泌與糖尿病臨床研究中心VIP內(nèi)科，蘭州 730000; 2.蘭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，蘭州 730000)

第三次國民健康與營養(yǎng)研究調(diào)查顯示，40歲以上感染丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)的患者與未感染者相比，患2型糖尿病的風(fēng)險高3倍[1]。各種類型的糖尿病患者中均存在HCV感染，盡管丙型肝炎與糖尿病的關(guān)聯(lián)與年齡、性別、種族、體質(zhì)量指數(shù)和有無糖尿病家族史無關(guān)，但這種關(guān)聯(lián)在年齡較大(40歲以上)、體質(zhì)量超標(biāo)的患者中表現(xiàn)得更為明顯[2]。一項全國范圍的調(diào)查表明，35～49歲人群中HCV抗體血清學(xué)陽性率與2型糖尿病密切相關(guān)[3]。

1 HCV感染

HCV屬于黃病毒屬的RNA病毒，HCV感染人體后通過引起肝臟的炎性反應(yīng)而導(dǎo)致各種急性肝炎或慢性肝病。HCV本身具有高度變異性，感染一段時間后病毒核酸便發(fā)生變異，引起慢性肝臟損害，甚至進一步進展為肝硬化或者肝癌。2型糖尿病則是由于機體外周組織對胰島素活性不同程度的抵抗造成的。相對胰島素分泌的不足或胰島素活性的缺陷而言，胰島素抵抗又是肝臟疾病中出現(xiàn)糖耐量異常的主要原因。

2 2型糖尿病

1985年最權(quán)威的數(shù)據(jù)表明，當(dāng)時全球有3000萬糖尿病患者；2009年的第20屆世界糖尿病大會發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，全球糖尿病患者人數(shù)已高達(dá)2.85億。1958年美國糖尿病發(fā)病率為0.9%，2000年則上升至4.4%[4]。

2型糖尿病系多個基因及環(huán)境因素共同作用引起的以糖代謝紊亂為主要表現(xiàn)的一組代謝異常綜合征。胰島β細(xì)胞功能缺陷及胰島素抵抗是其發(fā)病的中心環(huán)節(jié)。一方面，胰島β細(xì)胞合成分泌的胰島素經(jīng)血液循環(huán)到達(dá)體內(nèi)各個組織器官的靶細(xì)胞，與相應(yīng)的特異性受體結(jié)合，引發(fā)細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)代謝效應(yīng)，整個過程中任何一個環(huán)節(jié)發(fā)生異常均可導(dǎo)致糖尿病。另一方面，糖尿病患者更易于發(fā)生心腦血管并發(fā)癥，如腦卒中、動脈粥樣硬化、高血壓等[5]，使患者的生活質(zhì)量降低，壽命縮短，病死率增高,迫切需要關(guān)注疾病的預(yù)防、早期診斷和干預(yù)，盡量減少危險因素，有效地改善公共衛(wèi)生狀況。

3 HCV致2型糖尿病的可能機制

3.1胰島素抵抗 有證據(jù)顯示，慢性丙型病毒性肝炎患者中50%～80%存在胰島素抵抗。慢性丙型病毒性肝炎患者出現(xiàn)胰島素抵抗可能是病毒直接作用與免疫激活及患者本身存在代謝相關(guān)危險因素協(xié)同作用的結(jié)果[6]。胰島素抵抗通過各種直接或間接的機制與其疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。

HCV作為一種親肝病毒，其主要靶器官是肝臟，肝臟參與機體內(nèi)碳水化合物的代謝，長期的肝功能損害則能導(dǎo)致糖耐量異常，從而引起糖尿病。Ishizaka等[7]證明，HCV核心抗原陽性與胰島素抵抗有關(guān)。Shintani等[8]在表達(dá)肝細(xì)胞HCV核心抗原的轉(zhuǎn)基因小鼠模型上確立了HCV感染與糖尿病的相關(guān)性。此項研究提供了HCV感染在胰島素抵抗中作用的直接證據(jù)，另外，還指出了腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)在HCV相關(guān)性胰島素抵抗機制中的作用。作者推測實驗組小鼠出現(xiàn)胰島素抵抗可能是由于肝臟對胰島素的敏感性降低，實驗組小鼠肝臟TNF-α水平顯著高于對照組(P<0.001)，推測TNF-α是通過降低胰島素受體載體的酪氨酸磷酸化在胰島素抵抗的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。這證實了TNF-α在胰島素抵抗中的作用后，它們進一步利用抗TNF-α抗體降低TNF-α活性，使實驗組小鼠血糖水平顯著低于基線(P<0.05)，對照組小鼠血糖也有所下降，但與基線水平相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義?；谏鲜鲅芯?，他們指出通過阻斷TNF-α可改善胰島素敏感性。

3.2胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常 最近的許多實驗證實，HCV通過影響胰島素的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)而造成胰島素耐受。Aytug等[9]對HCV感染的肝細(xì)胞胰島素受體載體1(insulin receptor supporter 1,IRS1)的酪氨酸磷酸化進行了干擾。IRS1是一種廣泛分布在胰島素敏感組織內(nèi)的信號蛋白，胰島素與受體的α亞單位結(jié)合后，誘發(fā)β亞單位的酪氨酸殘基自身磷酶化，并可激活胰島素受體底物多個酪氯酸殘基磷酸化。實驗發(fā)現(xiàn)感染了HCV者的IRS1的酪氨酸磷酸化水平降低，并且伴隨著磷脂酰肌醇激酶活性的下降，與HCV陰性組存在顯著差異。IRS1磷酸化異?？墒挂葝u素受體酪氨酸磷酸化減弱，從而使機體對胰島素的敏感性下降。

有實驗證實，HCV核心蛋白能使IRS1的表達(dá)減少，從而抑制胰島素信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)。Pazienza等[10]在另一項研究中觀察了體外胰島素信號通路中HCV核心蛋白與基因型3a和1b的相互作用，并對人肝細(xì)胞中IRS1、IRS2的表達(dá)水平進行了評估。結(jié)果顯示，表達(dá)3a和1b型HCV核心蛋白的人肝細(xì)胞中IRS1的表達(dá)水平與轉(zhuǎn)染空載體的細(xì)胞相比明顯下降。3a型核心蛋白促使IRS1下降的機制系下調(diào)過氧化物酶體激活物受體γ并上調(diào)抑制性細(xì)胞因子7，而1b型核心蛋白可活化哺乳動物雷帕霉素的作用靶點。他們使用氧化物酶體激活物受體γ激動劑(羅格列酮)及抑制性細(xì)胞因子7的短效干擾性RNAs確認(rèn)了以上結(jié)果。最終推測3a型和1b型這兩種HCV核心蛋白可通過不同機制干擾胰島素信號途徑。

Banerjee等[11]發(fā)現(xiàn)，HCV核心蛋白或其他病毒蛋白的存在可增強IRS1中Ser312磷酸化。他們觀察到感染了1a型或2a型HCV的肝細(xì)胞中絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶B的Ser473磷酸化水平顯著升高。基于以上發(fā)現(xiàn)，他們認(rèn)為HCV核心蛋白通過Ser312增強IRS1磷酸化，部分程度上導(dǎo)致了胰島素抵抗的發(fā)生。

Miyamoto等[12]就HCV誘導(dǎo)的胰島素抵抗是否需要蛋白酶體28γ(proteasome 28γ，PA28γ)的參與進行了研究。他們指出，在人或小鼠細(xì)胞中剔除PA28γ基因可導(dǎo)致HCV核心蛋白促使的TNF-α的活性下調(diào)，HCV核心蛋白通過PA28γ依賴途徑削弱胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。

3.3肝細(xì)胞脂肪變性及肝內(nèi)鐵蛋白增加 HCV感染時存在肝細(xì)胞脂肪變性及肝內(nèi)鐵蛋白的水平的變化，肝脂肪變和肝內(nèi)鐵的增加可使機體對胰島素的敏感性下降，出現(xiàn)胰島素抵抗。另有學(xué)者認(rèn)為，HCV感染后可導(dǎo)致肝臟脂肪變性，并通過增加活化的天然免疫所介導(dǎo)的輕度炎性反應(yīng)介導(dǎo)了胰島素抵抗和2型糖尿病的發(fā)生[13]。研究者在轉(zhuǎn)基因小鼠中發(fā)現(xiàn)HCV核心抗原能夠引起小鼠與丙型病毒性肝炎患者相似的脂肪變性。在丙型病毒性肝炎患者體內(nèi)也證明了HCV核心抗原與肝脂肪變性密切相關(guān)[14]。有報道指出，42%的HCV患者存在肝臟脂肪變性。HCV感染者并發(fā)肝臟脂肪變性有代謝性肝臟脂肪變性和HCV誘導(dǎo)的肝臟脂肪變性兩種形式[15]。約80%的慢性丙型病毒性肝炎患者合并肝臟脂肪變，肝內(nèi)脂肪沉積可以減弱胰島素對肝糖原輸出的抑制作用，導(dǎo)致胰島素抵抗而引發(fā)糖尿病[16]。有研究者認(rèn)為，HCV損傷肝細(xì)胞或并發(fā)脂肪變性導(dǎo)致肝細(xì)胞胰島素攝取功能下降，因此循環(huán)中的高胰島素水平是由于肝細(xì)胞清除能力下降所致[17]。也有學(xué)者指出，肝脂肪變性與HCV基因型、高體質(zhì)量指數(shù)、胰島素和瘦素增加、脂聯(lián)素降低存在關(guān)聯(lián)[18]。研究發(fā)現(xiàn)，合并脂肪肝的慢性HCV患者血清脂聯(lián)素顯著下降而TNF-α水平顯著增加[19]，在一定程度上促進了胰島素抵抗的出現(xiàn)。

Lecube等[20]在其研究中指出，感染HCV的患者中抗-HCV陽性的糖尿病患者存在高水平的鐵蛋白濃聚物，而抗-HCV陽性的非糖尿病患者并無鐵蛋白水平的異常，HCV通過介導(dǎo)鐵蛋白使鐵沉積物增加，進而導(dǎo)致胰島素抵抗的發(fā)生。鐵蛋白是一種急性期反應(yīng)物，且慢性炎性疾病與鐵蛋白水平升高密切相關(guān)[21]。最新數(shù)據(jù)證實了炎性反應(yīng)在2型糖尿病發(fā)病中的重要作用[3]。不論是在胰島素抵抗還是在糖尿病患者中均可發(fā)現(xiàn)大量炎性細(xì)胞因子，如TNF-α、白細(xì)胞介素6[22-23]。Imazeki等[24]發(fā)現(xiàn)，不論是無癥狀HCV攜帶者還是清除HCV后的患者，糖尿病的患病率基本相同，所以推測不是HCV感染本身而是感染后引起的炎性反應(yīng)與糖尿病相關(guān)。

Wang等[3]的試驗指出，抗HCV陽性者超聲檢查提示存在脂肪肝的患者2型糖尿病的患病率顯著高于肝臟超聲檢查正常者高。他們推測在HCV感染早期，糖尿病的患病率并無顯著增加，然而，當(dāng)HCV感染后的脂肪肝及慢性肝病患者糖尿病的患病率會顯著增加。同樣有研究報道了HCV抗體陽性者超聲檢查的嚴(yán)重程度與2型糖尿病患病率之間的線性關(guān)系。針對上述數(shù)據(jù)，他們表示可以通過早期接受抗病毒治療來減緩HCV感染向脂肪肝或晚期肝病的進展，從而預(yù)防糖尿病的發(fā)生。

3.4肝硬化等慢性肝損傷 Caronia等[26]發(fā)現(xiàn)，慢性HCV感染患者中糖尿病患病率較高且糖尿病與肝硬化之間存在密切聯(lián)系，與肝硬化病情的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。肝硬化中糖尿病的高發(fā)生率是由發(fā)病早期嚴(yán)重的胰島素抵抗和肝病相關(guān)因素使胰腺β細(xì)胞功能受損共同作用的結(jié)果。Douglas等[27]報道，慢性HCV患者出現(xiàn)胰島素抵抗與HCV感染、感染后快速向纖維化及肝硬化進展密切相關(guān)，且胰島素抵抗可升高谷丙轉(zhuǎn)氨酶及谷草轉(zhuǎn)氨酶等肝酶。Mason等[28]指出，HCV感染較肝硬化相比能更好地預(yù)測糖耐量異常，而兩者合并存在大大地增加了患糖尿病的風(fēng)險。有試驗證明，丙型病毒性肝炎患者的胰島素敏感性降低，胰島素分泌明顯增強，說明正常糖耐量丙型病毒性肝炎患者存在胰島素和葡萄糖抵抗，糖耐量減低也與丙型病毒性肝炎所致肝病的嚴(yán)重程度有關(guān)[19]。

研究顯示，35～49歲HCV陽性的男性患者較女性2型糖尿病的患病率高(11.8%～3.9%)，這可能與此年齡段男性患者吸煙率較高相關(guān)[29]，長期吸煙可使谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平增高，并導(dǎo)致慢性肝損傷、纖維化、腫瘤等，是已知的肝臟疾病進展的危險因素之一，其次年齡增大還可以導(dǎo)致生理性的胰島素抵抗，所有這些因素都會增加糖尿病的患病率[30]。

3.5自身免疫致胰腺β細(xì)胞損傷 HCV還可在肝外(如胰腺組織)復(fù)制，感染胰島細(xì)胞從而造成胰腺組織、胰島細(xì)胞破壞，導(dǎo)致胰腺β細(xì)胞損傷、細(xì)胞功能降低[2]。HCV感染后易并發(fā)自身免疫性抗體，導(dǎo)致與病毒相關(guān)的自身免疫，造成交叉免疫反應(yīng)，胰島β細(xì)胞可能成為HCV的靶外細(xì)胞，從而導(dǎo)致胰島細(xì)胞損壞、細(xì)胞功能降低，使其在高血糖時分泌胰島素能力降低，最終導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生。

4 結(jié) 語

許多研究表明，HCV與2型糖尿病發(fā)病密切相關(guān)。HCV感染通過干擾胰島素的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、導(dǎo)致肝脂肪變性及肝臟鐵蛋白濃聚、胰島β細(xì)胞損傷等，從而導(dǎo)致胰島素抵抗的出現(xiàn)，有可能是糖尿病發(fā)展的一個獨立危險因素。而長期的胰島素抵抗，高血糖狀態(tài)，又會加速肝臟纖維化進程，兩者之間相互影響，因此胰島素抵抗也可能作為慢性丙型病毒性肝炎患者發(fā)生2型糖尿病的早期預(yù)測因子，糾正胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)有利于丙型病毒性肝炎患者抗病毒治療，而早期的抗病毒治療可改善胰島素敏感性，延緩丙型病毒性肝炎患者進展為2型糖尿病。

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