惡性腫瘤患者感染實驗室診斷的研究進(jìn)展

郭 凡(綜述)，劉誠明(審校)

(1 新疆醫(yī)科大學(xué)，烏魯木齊 830054； 2.新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院檢驗科，烏魯木齊 830011)

惡性腫瘤患者的繼發(fā)性感染不可忽視，對這些感染及并發(fā)癥進(jìn)行早期診斷、鑒別診斷及治療一直是臨床所關(guān)注的問題。早期診斷重癥感染對于指導(dǎo)惡性腫瘤患者的臨床用藥具有關(guān)鍵作用。降鈣素原對細(xì)菌感染、真菌感染以及膿毒癥等具有高度敏感性和特異性，而內(nèi)毒素、(1-3)-β-D-葡聚糖是鑒別細(xì)菌與真菌感染的重要指標(biāo)?，F(xiàn)就感染的實驗室診斷研究進(jìn)展予以綜述。

1 降鈣素原

1.1降鈣素原的來源以及生物學(xué)活性 降鈣素原是降鈣素的前體，是一種無激素活性的糖蛋白[1]。正常人降鈣素原的血漿水平<0.5 μg/L，其主要在甲狀腺濾泡旁細(xì)胞內(nèi)合成。降鈣素原的生物學(xué)作用尚不完全清楚，一般認(rèn)為它是一種非甾體類抗炎物質(zhì)[2]。當(dāng)人體發(fā)生病理改變時，多種實質(zhì)細(xì)胞都可能分泌降鈣素原，如肝、肺、腎上腺等組織的細(xì)胞，但其主要來源于外周血單核細(xì)胞。有實驗證實，內(nèi)毒素、腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素6等可刺激外周血單核細(xì)胞大量分泌降鈣素原，其中細(xì)菌毒素是誘導(dǎo)降鈣素原生成的最主要的刺激因子[3]。降鈣素原的生成非?？?，Danclona等[4]的研究證實，于健康人靜脈注射小劑量內(nèi)毒素2 h后，即可在血漿中檢測到降鈣素原，6～8 h后迅速上升，12～48 h達(dá)峰值，2～3 d后恢復(fù)至正常。

1.2降鈣素原的臨床應(yīng)用 目前，降鈣素原的檢測方法簡單、可迅速獲得結(jié)果，其在腫瘤患者發(fā)熱的鑒別診斷中具有較高的價值。周美平[5]在惡性腫瘤患者感染的研究中發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，感染組患者降鈣素原的水平顯著升高，其陽性率高達(dá)93.3%，而對照組降鈣素原的陽性率僅為13.33%。國外學(xué)者研究表明，腫瘤患者在治療過程中很容易出現(xiàn)發(fā)熱性白細(xì)胞減少，并引起嚴(yán)重的細(xì)菌感染，甚至導(dǎo)致死亡[6]。降鈣素原可用于鑒別惡性腫瘤患者的發(fā)熱是由腫瘤分解或化療引起的，還是感染所致。楊濱等[7]認(rèn)為，降鈣素原有助于臨床醫(yī)師對細(xì)菌引起的感染做出明確的診斷，并可對膿毒癥做出可靠的檢測和評估。Nevin等[8]將42例胃癌患者按照感染指征分為感染組和非感染組，通過檢測血漿降鈣素原的水平發(fā)現(xiàn)，感染組的水平(0.79 μg/L)顯著高于非感染組(0.42 μg/L)。

降鈣素原對惡性腫瘤患者是否合并繼發(fā)性感染的診斷和鑒別診斷具有重要價值。多數(shù)良、惡性腫瘤患者血清降鈣素原的水平在正常范圍內(nèi)或輕度升高，當(dāng)并發(fā)感染時，尤其是全身感染時則顯著升高。炎性包塊時降鈣素原100%升高，幅度可達(dá)正常水平的10倍以上[9]。另外，少數(shù)惡性腫瘤細(xì)胞可合成降鈣素原，如甲狀腺髓樣C細(xì)胞癌和肺小細(xì)胞癌可同時合成降鈣素原和降鈣素，致使血漿中降鈣素原以及降鈣素水平升高。有研究表明，當(dāng)細(xì)菌、真菌、寄生蟲感染、膿毒癥以及多臟器功能衰竭時降鈣素原的水平可顯著升高[10]。因此，在惡性腫瘤患者感染的實驗中降鈣素原是重要的觀察指標(biāo)。

降鈣素原也可作為監(jiān)控抗生素治療的指標(biāo)。近來，動態(tài)監(jiān)測惡性腫瘤患者中血清降鈣素原的水平，當(dāng)降鈣素原>0.5 μg/L可早期預(yù)測惡性腫瘤患者的感染，其靈敏度和特異度均較高。對降鈣素原陽性的患者適當(dāng)使用抗生素治療3～7 d后，降鈣素原可降至正常水平[11]。在國外，降鈣素原已用于監(jiān)控抗生素療法。2007年一項降鈣素原指導(dǎo)抗生素治療的隨機(jī)對照試驗中，當(dāng)降鈣素原水平降低至初始值的90%以上時停止使用抗生素，由此，降鈣素原指導(dǎo)使抗生素治療的持續(xù)時間縮短為4 d，抗生素暴露總數(shù)下降，ICU住院天數(shù)<2 d，且無不良反應(yīng)出現(xiàn)[12]。2009年Tang等[13]在降鈣素原指導(dǎo)抗生素使用的Meta分析中表明，降鈣素原指導(dǎo)抗生素使用組與經(jīng)驗性抗生素使用組患者在總住院時間及病死率方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但降鈣素原指導(dǎo)抗生素使用組的使用量明顯減少?？梢?，監(jiān)測降鈣素原可用于指導(dǎo)臨床用藥。

2 內(nèi)毒素

2.1內(nèi)毒素的來源及生物學(xué)活性 細(xì)菌內(nèi)毒素是革蘭陰性菌細(xì)胞壁上的一種脂多糖與蛋白的復(fù)合物，細(xì)菌死亡或自溶后便會釋放內(nèi)毒素，大量內(nèi)毒素進(jìn)入血液就會引起熱原反應(yīng)。內(nèi)毒素的毒性和生物活性中心是類脂A，其結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，無種屬特異性。正因為如此，只要是由革蘭陰菌引起的感染，不管細(xì)菌種類如何，其所導(dǎo)致的毒性效應(yīng)大致相同。內(nèi)毒素能激活機(jī)體的巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞以及補(bǔ)體系統(tǒng)，產(chǎn)生細(xì)胞因子和腫瘤壞死因子等生物活性物質(zhì)。這些生物活性物質(zhì)導(dǎo)致微循環(huán)障礙，使機(jī)體發(fā)生致死性感染性休克[14]。其中，腫瘤壞死因子是內(nèi)毒素介導(dǎo)的休克和組織損傷的關(guān)鍵介質(zhì)[15]。

2.2內(nèi)毒素的臨床應(yīng)用 革蘭陰性菌造成敗血癥的真正原因是內(nèi)毒素[16]，連續(xù)檢測內(nèi)毒素的水平可以監(jiān)測惡性腫瘤患者的感染。惡性腫瘤患者病情惡化往往伴隨著內(nèi)毒素水平的增加，病情緩解也常伴隨著內(nèi)毒素水平的減少。由此，快速檢測(1 h)血液中內(nèi)毒素的水平可為臨床診斷、治療以及預(yù)后提供參考。其次，在惡性腫瘤患者原因不明的發(fā)熱中，由于內(nèi)毒素作用于體內(nèi)的巨噬細(xì)胞等使之產(chǎn)生白細(xì)胞介素1、白細(xì)胞介素6及腫瘤壞死因子α等細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子可作用于宿主下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞，使體溫升高發(fā)熱[17]。內(nèi)毒素作為一種強(qiáng)力的致熱源，每毫升血液中達(dá)皮克級就能使人發(fā)熱[18]。另外，內(nèi)毒素在體內(nèi)檢出即可說明存在感染，因為在各類抗生素在殺滅革蘭陰性菌的同時，也會使內(nèi)毒素釋放[19]。內(nèi)毒素的檢測存在一定的假陰性和假陽性，所以需要緊密結(jié)合臨床來診斷感染。

3 (1-3)-β-D-葡聚糖

3.1(1-3)-β-D-葡聚糖的來源及生物學(xué)活性 (1-3)-β-D-葡聚糖是真菌細(xì)胞壁的特有成分，占真菌細(xì)胞壁成分的50%以上，是具有較高特異性的真菌抗原，其在原核生物、病毒以及人體細(xì)胞中不存在[20]。當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)深部真菌感染時，真菌就會進(jìn)入人體血液或深部組織，通過吞噬細(xì)胞的吞噬、消化等處理，(1-3)-β-D-葡聚糖即從真菌的細(xì)胞壁中釋放出來，導(dǎo)致機(jī)體血液及體液中(1-3)-β-D-葡聚糖水平增高。當(dāng)真菌在體內(nèi)含量減少時，免疫系統(tǒng)可迅速清除(1-3)-β-D-葡聚糖；在淺部真菌感染中，(1-3)-β-D-葡聚糖不會被釋放出來，所以機(jī)體體液中的水平不增高或增高不明顯[21]，而深部真菌感染者卻可明顯增高[22]。

3.2(1-3)-β-D-葡聚糖的臨床應(yīng)用 隨著廣譜抗生素、激素、免疫抑制劑以及導(dǎo)管插管等治療手段的廣泛應(yīng)用，惡性腫瘤患者出現(xiàn)真菌感染的機(jī)會大為增大，尤其是深部真菌感染。有學(xué)者認(rèn)為在惡性腫瘤患者的血液及無菌體液中檢測出(1-3)-β-D-葡聚糖即可認(rèn)為存在真菌感染[23]，幾乎所有的致病性真菌的細(xì)胞壁上都含有(1-3)-β-D-葡聚糖，當(dāng)真菌入血后，血漿中即能直接檢測到(1-3)-β-D-葡聚糖，其水平與真菌的數(shù)量相關(guān)[24]。利用G試驗可直接檢測真菌細(xì)胞壁上(1-3)-β-D-葡聚糖的水平，其靈敏度高達(dá)92.3%，特異度為100%[25]。當(dāng)檢測到標(biāo)本中(1-3)-β-D-葡聚糖水平極高時，臨床醫(yī)師應(yīng)在確定致病菌種屬前應(yīng)先給予系統(tǒng)治療，否則會貽誤最佳治療時機(jī)。對′試驗陽性的患者進(jìn)行連續(xù)檢測有利于及時、有效地了解患者的病情及臨床治療效果，為預(yù)后判斷等提供依據(jù)，并指導(dǎo)臨床合理使用抗菌藥物[26]。檢測血液及體液中(1-3)-β-D-葡聚糖的含量對于臨床診斷和治療惡性腫瘤患者深部真菌感染有重要的臨床價值。

4 小 結(jié)

真菌及細(xì)菌是惡性腫瘤患者感染較為常見的原因，特別是革蘭陰性菌的感染。降鈣素原、內(nèi)毒素、(1-3)-β-D-葡聚糖等三項指標(biāo)聯(lián)合檢測可有效地對感染進(jìn)行監(jiān)測，其操作具有簡單、省時、快速的優(yōu)點。臨床醫(yī)師可根據(jù)患者病情評估早期感染風(fēng)險，并進(jìn)行動態(tài)的觀察和分析。在指標(biāo)檢測的同時，結(jié)合后期的血培養(yǎng)和真菌培養(yǎng)結(jié)果，判斷病程的發(fā)展和預(yù)后，對于惡性腫瘤感染患者的臨床診治具有重要意義。

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