非感染性葡萄膜炎的免疫抑制治療△

于晉懿 盧弘

葡葡萄膜炎是指葡萄膜、視網(wǎng)膜、視網(wǎng)膜血管、玻璃體及視神經(jīng)的炎癥總稱。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前我國葡萄膜炎患者有(300～400)萬，其中35%患者視力受到嚴(yán)重?fù)p害［1］。國際葡萄膜炎研究組提出的病因?qū)W分類將葡萄膜炎分為:感染性葡萄膜炎、非感染性葡萄膜炎、創(chuàng)傷性和中毒性葡萄膜炎、偽裝綜合征四大類，其中，非感染性葡萄膜炎被認(rèn)為是由T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性炎癥反應(yīng)。目前治療所用的免疫抑制劑包括激素和激素替代制劑，激素仍然是主要的免疫抑制劑，但是當(dāng)需要連續(xù)超過1個(gè)月使用大劑量激素(＞60 mg或每人 ＞1 mg·kg－1)來控制炎癥，或者出現(xiàn)副作用需要停用激素時(shí)，就要應(yīng)用激素替代制劑，也就是替代激素療法［2］。本文對(duì)國內(nèi)外目前非感染性葡萄膜炎的免疫抑制療法作一綜述。

1 糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素的抗炎效應(yīng)是通過抑制轉(zhuǎn)錄因子如NF-κB和AP1的活化實(shí)現(xiàn)的，給藥方式包括全身給藥和局部給藥［2］。全身給藥方式包括口服和靜脈注射;局部給藥方式包括局部點(diǎn)藥、球周注射、玻璃體內(nèi)注射、眼球內(nèi)埋置和眼部藥物直流電離子導(dǎo)入。

1.1 局部治療 通常涉及局部糖皮質(zhì)激素治療的是前葡萄膜炎和表層鞏膜炎，包括局部點(diǎn)藥和球結(jié)膜下注射，而對(duì)后部葡萄膜炎的作用有限。局部點(diǎn)藥治療根據(jù)炎癥程度用藥，早期嚴(yán)重的前房反應(yīng)發(fā)生時(shí)可以增加眼局部糖皮質(zhì)激素的濃度和頻率。副作用包括眼壓升高和白內(nèi)障。

糖皮質(zhì)激素球周注射能提供一個(gè)更高更穩(wěn)定的局部藥物濃度并對(duì)后節(jié)有更好的滲透性，因此它對(duì)中間葡萄膜炎、葡萄膜炎黃斑水腫和后葡萄膜炎有效。球周注射通常選用曲安奈德40 mg通過后Tenon囊或眶底給藥，或者選用甲強(qiáng)龍40 mg通過眶底給藥，約30%的患者出現(xiàn)眼壓升高、白內(nèi)障。Leder等［3］對(duì)126例(156眼)患有非感染性葡萄膜炎伴發(fā)黃斑水腫的患者進(jìn)行了回顧性隊(duì)列研究，研究過程中所有患者都接受球周注射曲安奈德。結(jié)果顯示:53%的患眼一次注射后1個(gè)月時(shí)黃斑水腫消失。

玻璃體內(nèi)注射能更直接向后節(jié)給藥，因此它對(duì)于葡萄膜炎黃斑水腫和后葡萄膜炎更有效。玻璃體內(nèi)注射通常選用曲安奈德的劑量是10～40 g·L－1。對(duì)于患有葡萄膜炎黃斑囊樣水腫并且口服免疫抑制劑、球周注射均無效的患者，玻璃體內(nèi)注射曲安奈德能有效改善視力。Cunningham等［4］研究表明:盡管上述方法能使葡萄膜炎相關(guān)的黃斑囊樣水腫消退，但是大部分患者在6個(gè)月后仍會(huì)復(fù)發(fā)，這與藥物在玻璃體中的半衰期短有關(guān)。眼部的并發(fā)癥包括眼壓升高、白內(nèi)障、無菌性眼內(nèi)炎、感染性眼內(nèi)炎。

眼球內(nèi)埋置給藥可以提供穩(wěn)定的藥物濃度，同時(shí)避免全身并發(fā)癥發(fā)生。目前FDA認(rèn)可的眼球內(nèi)埋置給藥的制劑包括氟輕松醋酸酯和地塞米松。氟輕松醋酸酯埋置給藥能連續(xù)給藥超過30個(gè)月，在美國應(yīng)用0.59 mg氟輕松醋酸酯埋置給藥治療慢性非感染性后葡萄膜炎已經(jīng)獲得認(rèn)可［5］。一次多中心隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)對(duì)比了0.59 mg氟輕松醋酸酯埋置給藥和傳統(tǒng)全身給藥療效差別，得出結(jié)論:0.59 mg氟輕松醋酸酯埋置給藥能顯著降低葡萄膜炎的復(fù)發(fā)率，而且不會(huì)引起全身性并發(fā)癥，但是會(huì)導(dǎo)致眼壓升高和白內(nèi)障發(fā)生［5］。然而，Ahmad 等［6］發(fā)現(xiàn)在一次手術(shù)中可以聯(lián)合進(jìn)行氟輕松醋酸酯埋置裝置、Ahmed閥門、睫狀體平坦部管的放置、白內(nèi)障摘出、經(jīng)睫狀體平坦部玻璃體切除一系列操作，能使患者有較好的解剖學(xué)、功能學(xué)預(yù)后，而沒有副作用。地塞米松玻璃體內(nèi)埋置給藥也是一種重要的眼球內(nèi)埋置給藥方式，Lightman等［7］對(duì)153例患有非感染性中間或后部葡萄膜炎的患者進(jìn)行了地塞米松玻璃體內(nèi)埋置給藥治療，其中77例患者接受0.70 mg地塞米松玻璃體內(nèi)埋置給藥，76例患者接受0.35 mg地塞米松玻璃體內(nèi)埋置給藥，結(jié)果顯示:0.70 mg地塞米松玻璃體內(nèi)埋置給藥能在給藥8周后顯著提高患者的視敏度，而且療效可以維持26周。

眼部藥物直流電離子導(dǎo)入是利用直流電場作用和電荷同性相斥、異性相吸的特性，使無機(jī)化合物或有機(jī)化合物藥物離子、帶電膠體微粒經(jīng)過眼瞼皮膚、角膜進(jìn)入眼內(nèi)，達(dá)到治療眼病的目的。Sasaki等［8］認(rèn)為電離子導(dǎo)入能增強(qiáng)藥物在眼部的穿透，通過直流電的作用，將藥物的有效成分導(dǎo)入到眼內(nèi)各層組織中，從而起到治療各種眼病的作用。

1.2 全身給藥 從上世紀(jì)五十年代開始，口服激素就已經(jīng)是治療眼部炎癥的手段之一，首選強(qiáng)的松。通常治療非感染性葡萄膜炎，激素的初始劑量是1 mg·kg－1，連續(xù)用藥1個(gè)月以上或直到炎癥被控制為止。而治療急性發(fā)作的非感染性葡萄膜炎如白塞視網(wǎng)膜炎，靜脈注射大劑量甲強(qiáng)龍有一定療效［2］。激素全身給藥副作用包括:繼發(fā)性庫欣綜合征、情緒改變、糖尿病等，如果出現(xiàn)以上副作用應(yīng)該考慮停藥。兒童應(yīng)用激素能抑制腎上腺系統(tǒng)，并阻礙生長，故針對(duì)兒童一般不長期應(yīng)用激素全身給藥，必須用時(shí)也應(yīng)盡量減少用量。

2 抗代謝藥

抗代謝藥主要通過抑制核酸生成來抑制細(xì)胞增殖。常用于治療非感染性葡萄膜炎的藥物包括甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和麥考酚酸酯。

2.1 甲氨蝶呤 甲氨蝶呤作為一種葉酸類似物，通過抑制二氫葉酸合成酶來抑制快速分裂的細(xì)胞。越來越多的證據(jù)表明，甲氨蝶呤可以作為激素減量療法的一線用藥或作為抗眼部炎癥廣譜用藥的輔助用藥。可以通過口服、皮下或靜脈途徑給藥，每周與葉酸聯(lián)合給藥一次，最小劑量為7.5 mg，最大劑量為25.0 mg?？诜r(shí)大于35%的藥物被腸道細(xì)菌代謝，但是如果經(jīng)非腸道途徑給藥，則100%吸收。

甲氨蝶呤對(duì)于幼年關(guān)節(jié)炎相關(guān)性葡萄膜炎或者慢性前部、中間葡萄膜炎有效。Kaplan-Messas等［9］分析36例使用甲氨蝶呤單藥治療的葡萄膜炎患者的預(yù)后情況，他們多為先天性葡萄膜炎或者幼年關(guān)節(jié)相關(guān)性葡萄膜炎患者，79%的患者炎癥得到完全或部分控制，在連續(xù)治療(2.4±0.8)個(gè)月后，有10例患者炎癥得到完全控制，而且停用甲氨蝶呤(20.9±9.2)周后葡萄膜炎沒有復(fù)發(fā)。

最近，甲氨蝶呤玻璃體內(nèi)注射已成功用于治療葡萄膜炎和葡萄膜炎性黃斑囊樣水腫。應(yīng)用甲氨蝶呤治療15眼葡萄膜炎性黃斑囊樣水腫，3～6個(gè)月后視力比治療前提高4～5行，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，但是與之前應(yīng)用激素或玻璃體內(nèi)注射曲安奈德的治療方法在提高視力方面沒有差異［10］。

甲氨蝶呤最嚴(yán)重的副作用是肝毒性、血細(xì)胞減少和間質(zhì)性肺炎，由于有致畸性所以孕婦禁用。

2.2 硫唑嘌呤 硫唑嘌呤是一種前體藥物，能在肝臟中以活化形式6-巰基嘌呤存在，后者能與嘌呤代謝產(chǎn)物相互干擾，對(duì)DNA和RNA合成及RNA轉(zhuǎn)運(yùn)產(chǎn)生重要影響，以抑制分裂的免疫細(xì)胞。通常，硫唑嘌呤用于治療葡萄膜炎的起始劑量為每天1 mg·kg－1，最大劑量為 2 mg·kg－1。

Vianna等［11］報(bào)道了4例(5眼)患者均患有匍匐性脈絡(luò)膜炎，并聯(lián)合應(yīng)用硫唑嘌呤(1.5～2.0)mg·kg－1·d－1和強(qiáng)的松 1 mg·kg－1·d－1治療。有 1 例(1眼)患者在激素減量后出現(xiàn)葡萄膜炎復(fù)發(fā)，但是加大激素劑量和加用甲氨蝶呤后炎癥在1個(gè)月內(nèi)得到控制;另外3例(4眼)患者在口服激素減量后沒有視力下降。4例患者均沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的全身不良反應(yīng)，僅有胃腸道不良反應(yīng)出現(xiàn)，這表明聯(lián)合應(yīng)用硫唑嘌呤和糖皮質(zhì)激素是治療匍匐性脈絡(luò)膜炎的安全治療方案。

胃腸道反應(yīng)是硫唑嘌呤最常見的不良反應(yīng)及主要停藥原因。潛在的嚴(yán)重副作用有可逆的骨髓抑制、骨質(zhì)流失伴白細(xì)胞減少、血小板減少、間質(zhì)性肺炎、肝細(xì)胞壞死、胰腺炎、口腔炎、脫發(fā)以及繼發(fā)感染。

2.3 麥考酚酸酯 麥考酚酸酯通過抑制抗體的產(chǎn)生抑制淋巴細(xì)胞參與炎癥反應(yīng)。麥考酚酸酯的一般用量是500 mg，最大用量是1500 mg，均為每天2次。與糖皮質(zhì)激素或與另一種免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合應(yīng)用均有較好的治療效果。

54例應(yīng)用麥考酚酸酯治療的患者中65%患者眼部炎癥得到控制，54%患者達(dá)到了激素減量的效果［12］。Neri等［13］對(duì) 19 例患有非感染性葡萄膜炎繼發(fā)黃斑水腫患者的治療進(jìn)行了回顧性研究，所有患者都接受麥考酚酸酯治療。治療后隨訪1 a時(shí)發(fā)現(xiàn):18例患者沒有再次出現(xiàn)黃斑水腫，黃斑中心凹處視網(wǎng)膜厚度為(167.2±12.8)μm，最佳矯正視力從0.34 ±0.14 提高到 0.65 ±0.20。他們得出結(jié)論:將麥考酚酸酯應(yīng)用于對(duì)傳統(tǒng)免疫抑制劑治療無效的患者，能安全有效地控制黃斑水腫并降低葡萄膜炎復(fù)發(fā)率。

應(yīng)用麥考酚酸酯最常見的副作用是胃腸反應(yīng)，但是能用麥考酚酸酯鹽溶液來緩解。不常見的副作用包括白細(xì)胞減少、淋巴細(xì)胞減少和肝酶升高。近年來，有研究發(fā)展應(yīng)用霉酚酸酯及相伴的免疫抑制劑的患者中出現(xiàn)進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦?。?4］。

3 T細(xì)胞抑制劑

3.1 環(huán)孢霉素 環(huán)孢霉素是一種來源于真菌的11-氨基酸環(huán)肽，能通過與親環(huán)素(通過綁定磷酸酶來抑制核因子的胞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn))形成復(fù)合物優(yōu)先抑制抗原誘發(fā)的T淋巴細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，而抑制淋巴因子和抗凋亡蛋白的表達(dá)。Michel等［15］建議根據(jù)患者病情最高劑量不超過5 mg·kg－1·d－1。環(huán)孢霉素在腸道吸收并在肝臟通過細(xì)胞色素P450代謝，治療中重度葡萄膜炎通常每天口服2～5 mg·kg－1。腎毒性是最嚴(yán)重的副作用，應(yīng)用低劑量環(huán)孢霉素來治療眼部炎癥時(shí)腎毒性發(fā)生率較低。

環(huán)孢霉素能有效治療眼部的炎癥性疾病，聯(lián)合應(yīng)用環(huán)孢素和糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑能有效治療非感染性葡萄膜炎，并且最大限度地減少糖皮質(zhì)激素和其他有毒藥物的副作用［16］。

環(huán)孢霉素是一種有效的二線藥物。盡管應(yīng)用劑量較低，環(huán)孢霉素的毒性(如腎毒性、高血壓)仍然不可忽視;其他副作用包括胃腸不適、代謝紊亂、感覺異常、震顫、牙齦增生和多毛癥。

3.2 他克莫司 他克莫司(FK506)是一種孤立于土壤真菌鏈霉素菌屬外的大環(huán)內(nèi)酯物。作用機(jī)制與環(huán)孢霉素類似，能綁定于細(xì)胞內(nèi)結(jié)合蛋白—FK-結(jié)合蛋白而與磷酸酶聯(lián)合，抑制T細(xì)胞的激活和細(xì)胞因子的產(chǎn)生。他克莫司的給藥劑量通常是每天0.05 mg·kg－1，或者是以2 mg為初始劑量逐步加量，直到血清藥物濃度達(dá)到5～10 μg·L－1后維持該劑量給藥，當(dāng)疾病緩解時(shí)再逐漸減量。

Lee等［17］對(duì)58例患有威脅視力的非感染性后部眼內(nèi)炎患者進(jìn)行了隨機(jī)對(duì)照、非盲、雙中心試驗(yàn)，35例患者在口服他克莫司后口服強(qiáng)的松的劑量減到10 mg·d－1，未見炎癥復(fù)發(fā)，隨后其中16例患者只接受他克莫司治療，19例患者仍然接受他克莫司和強(qiáng)的松聯(lián)合治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)應(yīng)用他克莫司治療可以達(dá)到糖皮質(zhì)激素減量的作用，聯(lián)合應(yīng)用他克莫司和強(qiáng)的松治療的患者眼部炎癥控制的更好，但是會(huì)出現(xiàn)不能耐受藥物的現(xiàn)象。

他克莫司能影響腎功能和血壓。在對(duì)比環(huán)孢霉素和他克莫司的隨機(jī)試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，二者的作用效果相同，但是，應(yīng)用環(huán)孢霉素會(huì)有更多副作用，其中包括3個(gè)月后出現(xiàn)較高的血壓和肌酸酐［18］。

4 烷化劑

烷化劑通過使DNA烷基化導(dǎo)致DNA交聯(lián)而抑制DNA合成，常用的烷化劑有環(huán)磷酰胺和苯丁酸氮芥。因?yàn)橛袊?yán)重的副作用，所以僅用于治療效果不佳或嚴(yán)重葡萄膜炎。

4.1 環(huán)磷酰胺 環(huán)磷酰胺的活化代謝產(chǎn)物能使DNA和RNA的嘌呤烷基化交聯(lián)并破壞細(xì)胞分裂，最終導(dǎo)致T細(xì)胞和B細(xì)胞數(shù)目減少。治療眼部炎癥的用藥劑量通常是口服1～3 mg·kg－1，并參考白細(xì)胞減少程度和反應(yīng)情況對(duì)用藥劑量進(jìn)行調(diào)整。如有輕度的白細(xì)胞減少，用藥劑量可以在白細(xì)胞計(jì)數(shù)不少于3 L－1的情況下調(diào)整25～50 mg。需要每周進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)和尿分析檢查直到情況穩(wěn)定，如果白細(xì)胞計(jì)數(shù)低于2.5 L－1，應(yīng)停止環(huán)磷酰胺用藥。

一項(xiàng)用環(huán)磷酰胺治療38例葡萄膜炎患者的研究表明:治療2個(gè)月后，68%患者反應(yīng)良好，55%患者炎癥完全緩解，41%患者能完全停用激素［19］。多數(shù)患者靜脈脈沖環(huán)磷酰胺治療之前至少使用過一種免疫抑制劑，所以對(duì)于應(yīng)用傳統(tǒng)方法治療失敗的患者，環(huán)磷酰胺有效。

環(huán)磷酰胺在肝臟、腎臟中代謝。代謝產(chǎn)物之一的丙烯醛可能導(dǎo)致出血性膀胱炎和膀胱癌發(fā)生。因此，應(yīng)用環(huán)磷酰胺的患者每天均需飲用大量水，稀釋并促進(jìn)其主要的毒性代謝產(chǎn)物排泄。環(huán)磷酰胺常見副作用是劑量依賴的可逆骨髓抑制、惡心、嘔吐、禿頭癥，還能致畸或?qū)е虏挥?/p>

4.2 苯丁酸氮芥 苯丁酸氮芥與環(huán)磷酰胺作用機(jī)制類似，能用烷基代替氫離子使DNA交聯(lián)而干擾DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，對(duì)于體液和細(xì)胞免疫均有抑制效應(yīng)。苯丁酸氮芥可以使用以下方案給藥:以每天2 mg的起始劑量治療1周后每周增加2 mg直到炎癥被抑制，白細(xì)胞計(jì)數(shù)降到2.4×109L－1或血小板計(jì)數(shù)降到1011L－1為止［20］。用藥過程中需要每周檢測全血細(xì)胞計(jì)數(shù)直到血細(xì)胞計(jì)數(shù)穩(wěn)定之后，每4周進(jìn)行一次血液檢測。

有學(xué)者報(bào)道［21］28例慢性非感染性葡萄膜炎患者的治療情況:苯丁酸氮芥能有效地控制葡萄膜炎患者的眼部炎癥，而其他的毒性小的治療方式難以達(dá)到這種效果，由于可能會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重副作用，不推薦其作為一線用藥，尤其是對(duì)病情較輕的年輕患者。

苯丁酸氮芥的副作用包括可逆的骨髓抑制、機(jī)會(huì)感染、惡心、性腺功能紊亂(不育或閉經(jīng))及致畸作用，所以孕期禁用。由于以上嚴(yán)重副作用，苯丁酸氮芥通常僅用于治療嚴(yán)重的威脅視力的葡萄膜炎如白塞病和交感性眼炎［20］。

5 生物制劑

生物制劑是一類基于對(duì)免疫系統(tǒng)分子的深入研究而設(shè)計(jì)的藥物。TNF-α是一種在非感染性葡萄膜炎中起重要作用的促炎因子，通過抑制TNF-α可以治療非感染性葡萄膜炎。TNF-α抑制劑包括:英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗(一種抑制TNF-α的單克隆抗體)和依那西普(一種可溶的TNF-α受體)。由于妥珠單抗和伐利木單抗應(yīng)用于臨床時(shí)間較短，相關(guān)臨床經(jīng)驗(yàn)比較有限。

5.1 英夫利昔單抗 英夫利昔單抗是一種嵌合的IgG1單克隆抗體，直接作用于TNF-α。英夫利昔單抗主要應(yīng)用于治療白塞病相關(guān)的眼部炎癥。對(duì)于環(huán)孢霉素抵抗的患者，英夫利昔單抗能減少葡萄膜炎的發(fā)作次數(shù)。將應(yīng)用英夫利昔單抗和環(huán)孢霉素治療6個(gè)月后的情況作回顧性對(duì)比發(fā)現(xiàn):英夫利昔單抗較環(huán)孢霉素能有效減少葡萄膜炎發(fā)作次數(shù)(P＜0.005)［22］。

由于目前兒童患者應(yīng)用最多的激素替代制劑甲氨蝶呤存在腎毒性等嚴(yán)重副作用，近來已有人提出了聯(lián)合應(yīng)用英夫利昔和甲氨蝶呤治療兒童葡萄膜炎的治療方式。Ardoin等［23］回顧研究了16例非感染性葡萄膜炎患兒接受英夫利昔治療的過程并對(duì)其進(jìn)行了長期隨訪，對(duì)其中15例患者聯(lián)合應(yīng)用甲氨蝶呤治療，英夫利昔的平均使用劑量為8.2 mg·kg－1，平均間隔5.6周給藥。經(jīng)過1 a治療后64%的患者眼部炎癥完全緩解;69%的患者停止使用局部糖皮質(zhì)激素治療，有58%的患者1 a中沒有出現(xiàn)葡萄膜炎復(fù)發(fā)，視力保持穩(wěn)定。由此說明，大劑量的英夫利昔頻繁給藥對(duì)于控制葡萄膜炎是必要的。應(yīng)用英夫利昔治療患有慢性非感染性葡萄膜炎患兒可能是一種有效的治療方式。

應(yīng)用英夫利昔單抗治療葡萄膜炎時(shí)，通常按5～10 mg·kg－1靜脈給藥，近來又出現(xiàn)了新的給藥方式—玻璃體內(nèi)注射給藥。Farvardin等［24］對(duì)7例(10眼)非感染性葡萄膜炎患者進(jìn)行了前瞻性病例分析，所有患者接受玻璃體內(nèi)注射(0.15 mL)英夫利昔單抗1.5個(gè)月，并于治療后4周、3個(gè)月、6個(gè)月時(shí)測量患者的最佳矯正視力和黃斑厚度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)玻璃體內(nèi)注射英夫利昔單抗能提高視力、減少黃斑水腫，但其效果是暫時(shí)的，要達(dá)到最好的治療效果可能需要進(jìn)行多次注射。

英夫利昔單抗主要的副作用包括注射時(shí)的過敏反應(yīng)、上呼吸道感染、尿路感染、肺炎、敗血癥、惡性腫瘤、轉(zhuǎn)氨酶升高等。藥物性狼瘡也是比較常見的不良反應(yīng)，聯(lián)合使用甲氨蝶呤能預(yù)防這種不良反應(yīng)發(fā)生。

5.2 阿達(dá)木單抗 阿達(dá)木單抗是一種完全人源化的抗TNF-α單克隆抗體，與英夫利昔類似，它能影響TNF-α溶解和受體綁定，治療非感染性葡萄膜炎時(shí)，阿達(dá)木單抗通常按每隔1周或2周皮下注射。

阿達(dá)木單抗對(duì)白塞病、難治性葡萄膜炎、幼年關(guān)節(jié)炎相關(guān)性葡萄膜炎有效。一項(xiàng)對(duì)3例白塞病緩解期患者的研究顯示:當(dāng)從英夫利昔單抗過渡到阿達(dá)木單抗并隨訪11～24個(gè)月后，沒有出現(xiàn)復(fù)發(fā)［25］。

阿達(dá)木單抗副作用與英夫利昔單抗相似，最頻發(fā)的不良反應(yīng)是自限性的注射部位反應(yīng)。由于阿達(dá)木單抗是完全人源化的，所以產(chǎn)生自身抗體和嚴(yán)重的免疫反應(yīng)的幾率較小。

5.3 依那西普 依那西普是一種可溶的TNF-α受體，治療非感染性葡萄膜炎時(shí)通常按每周25 mg皮下注射。它能有效治療系統(tǒng)性疾病如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，對(duì)于幼年關(guān)節(jié)炎相關(guān)性葡萄膜炎患者治療效果不如英夫利昔單抗和阿達(dá)木單抗，使用依那西普的患者每年葡萄膜炎易復(fù)發(fā)，并且有更重的炎癥活性。

5.4 干擾素α-2a 它是一種病毒感染時(shí)體細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子，能有效治療白塞病相關(guān)的葡萄膜炎。最小用藥劑量為300萬U，最大用藥劑量為900萬U，用藥頻率從每天1次到每周3次不等。

應(yīng)用干擾素α-2a后，94%白塞病相關(guān)葡萄膜炎患者獲得了部分或完全緩解［26］，而用于治療其他種類的葡萄膜炎時(shí)，沒有達(dá)到同樣效果(P=0.07)［27］。干擾素α-2a也能有效治療非感染性葡萄膜炎中的慢性、難治性黃斑囊樣水腫。

在對(duì)24例患者的研究中，以體質(zhì)量為參考指標(biāo)每人每天皮下給300萬U或600萬U藥物，并在6個(gè)月后逐步減量。其中，62.5%的患者黃斑囊樣水腫完全消退，25.0%的患者部分消退，12.5%的患者無效［28］。如果患者能夠耐受其副作用，干擾素α-2a可作為激素治療葡萄膜炎黃斑囊樣水腫的輔助用藥。

干擾素α-2a副作用包括一過性流感樣綜合征、疲勞、抑郁、中性粒細(xì)胞減少等。

5.5 干擾素α-2b 干擾素α-2b能有效治療白塞病。比較干擾素α-2a和干擾素α-2b對(duì)白塞病的療效后發(fā)現(xiàn):干擾素α-2a更容易緩解炎癥，干擾素α-2a能更有效治療出現(xiàn)眼部炎癥的白塞病，而干擾素α-2b能更有效治療出現(xiàn)皮膚黏膜損傷的白塞?。?6］。

5.6 利妥昔單抗 利妥昔單抗是一種嵌合的單克隆抗體，它作用于CD20(一種B細(xì)胞標(biāo)記物)，能導(dǎo)致B細(xì)胞減少。

對(duì)于白塞病相關(guān)的視網(wǎng)膜血管炎，可以使應(yīng)用依那西普、硫唑嘌呤和強(qiáng)的松龍無效的患者的炎癥得到控制，而且隨訪24個(gè)月無復(fù)發(fā)［29］。

副作用包括過敏、輸液相關(guān)反應(yīng)、感染和進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病。

5.7 貝伐單抗和雷珠單抗 貝伐單抗(AvastinTM)和雷珠單抗(LucentisTM)都是血管內(nèi)皮生長因子的單克隆抗體。雷珠單抗是專門為眼部使用設(shè)計(jì)并獲得FDA批準(zhǔn)用于治療年齡相關(guān)性黃斑變性中的脈絡(luò)膜新生血管的藥物，而貝伐單抗是FDA批準(zhǔn)的應(yīng)用于結(jié)直腸癌的藥物，但是目前超說明書應(yīng)用于治療眼部的疾病［30］。葡萄膜炎和黃斑囊樣水腫的患眼較患有葡萄膜炎但是沒有黃斑囊樣水腫的患眼房水中的血管內(nèi)皮生長因子水平更高，為治療葡萄膜炎性的黃斑囊樣水腫奠定了理論基礎(chǔ)。

玻璃體內(nèi)注射貝伐單抗和雷珠單抗不易引起眼壓升高，所以較適用于接受玻璃體內(nèi)激素治療后易出現(xiàn)眼壓升高的患者。由于它們在玻璃體內(nèi)的半衰期及有效作用時(shí)間較短，所以治療過程中需要進(jìn)行重復(fù)注射［30］。

在對(duì)6例患有難治性黃斑囊樣水腫穩(wěn)定期葡萄膜炎患者的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，雷珠單抗每個(gè)月治療1次，至少連續(xù)3個(gè)月，視力和視網(wǎng)膜厚度在治療3個(gè)月、6個(gè)月時(shí)改善，未見副作用發(fā)生［29］。

6 中藥制劑

近年來，應(yīng)用中藥制劑治療葡萄膜炎的相關(guān)研究越來越多，中藥制劑療效顯著，不良反應(yīng)較少，有較好的應(yīng)用前景。

雷公藤系衛(wèi)矛科雷公藤屬植物，其根、葉及花入藥，其活性成分主要在根部，味苦、有大毒，具有祛風(fēng)除濕、活血通絡(luò)、消腫止痛、殺蟲解毒的功效，是我國首先研究利用的中草藥抗炎免疫調(diào)節(jié)劑，有中草藥激素之稱。

雷公藤多苷是從雷公藤植物根中提取的總苷，主要成分為環(huán)氧二萜內(nèi)酯類化合物，有明確的抗炎和免疫抑制作用，主要通過降低毛細(xì)血管的通透性，抑制或?qū)垢黝愌装Y介質(zhì)，抑制炎癥浸潤和滲出，發(fā)揮其抗炎作用，并有抑制體液免疫和細(xì)胞免疫的作用［31］。

崔云等［32］應(yīng)用雷公藤多苷治療葡萄膜炎患者。對(duì)照組40例，治療組23例，治療組在對(duì)照組相同用藥的基礎(chǔ)上，加服雷公藤多苷片20 mg，每天2次，病情穩(wěn)定后減至10 mg，每天2次，維持2～3個(gè)月。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，治療組視力愈后較好，復(fù)發(fā)率降低，患者自覺癥狀良好，滲出物消散快，炎癥反應(yīng)輕。在炎癥控制后，可較早停用激素，這樣避免了長期服用激素的不良反應(yīng)，也降低了復(fù)發(fā)率，停藥后無反跳現(xiàn)象。

長期大量應(yīng)用雷公藤多苷可引起肝腎功能損害、胃腸道反應(yīng)及性腺損害等副作用，停藥后多能恢復(fù)正常。

7 正在研制的新藥

新出現(xiàn)的治療葡萄膜炎的藥物中具有代表性的有:AIN457(抑制白細(xì)胞介素-17的單克隆抗體)、Apremilast(選擇性的細(xì)胞因子抑制劑)、ESBA-105(局部的抗 TNF-α 單鏈抗體)、Voclosporin(Luveniq，磷酸酶抑制劑)、MM-093(重組的人甲胎蛋白)、康納單抗(完全人源化的選擇性抑制白細(xì)胞介素-1的單克隆抗體)，相關(guān)療效有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

8 結(jié)論

目前，糖皮質(zhì)激素仍然是葡萄膜炎患者的首選用藥，但是長期應(yīng)用帶來的嚴(yán)重副作用使它們在慢性病例中成為不可接受的治療方案。因此目前治療非感染性葡萄膜炎的趨勢是聯(lián)合應(yīng)用激素減量治療，從而減少患者激素使用劑量，減少長期大量使用激素帶來的不良反應(yīng)。免疫抑制劑的選擇必須個(gè)體化，要針對(duì)患者的病因、臨床表現(xiàn)、是否有潛在的全身疾病、整體的健康狀況以及治療反應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整。新興的生物制劑對(duì)難治性非感染性葡萄膜炎療效較好且副作用少。

近30 a來，治療非感染性葡萄膜炎出現(xiàn)了許多新的選擇，然而每種現(xiàn)存的治療方案都存在缺點(diǎn)，目前研制新藥的目標(biāo)是生產(chǎn)治療效果好、副作用小的藥物。隨著我們對(duì)自身免疫性疾病的了解不斷深入，將會(huì)不斷發(fā)現(xiàn)新的相關(guān)靶點(diǎn)和通路，作用于特定受體、細(xì)胞因子、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的新藥也會(huì)不斷出現(xiàn)。

1 Wakefield D，Chang JH.Epidemiology of uveitis［J］.Int Ophthalmol Clin，2005，45(2):1-13.

2 Larson T，Nussenblatt RB，Sen HN.Emerging drugs for uveitis［J］.Expert Opin Emerg Drugs，2011，16(2):309-322.

3 Leder HA，Jabs DA，Galor A，Dunn JP，Thorne JE.Periocular triamcinolone acetonide injections for cystoid macular edema complicating noninfectious uveitis［J］.Am J Ophthalmol，2011，152(3):441-448.

4 Cunningham MA，Edelman JL，Kaushal S.Intravitreal steroids for macular edema:the past，the present，and the future［J］.Surv Ophthalmol，2008，53(2):139-149.

5 Pavesio C，Zierhut M，Bairi K，Comstock TL，Usner DW.Evaluation of an intravitreal fluocinolone acetonide implant versus standard systemic therapy in noninfectious posterior uveitis［J］.Ophthalmology，2010，117(3):567-575.

6 Ahmad ZM，Hughes BA，Abrams GW，Mahmoud TH.Combined posterior chamber intraocular lens，vitrectomy，Retisert，and pars plana tube in noninfectious uveitis［J］.Arch Ophthalmol，2012，130(7):908-913.

7 Lightman S，Belfort R Jr，Naik RK，Lowder C，F(xiàn)oster CS，Rentz AM，et al.Vision-related functioning outcomes of dexamethasone intravitreal implant in noninfectious intermediate or posterior uveitis［J］.Invest Ophthalmol Vis Sci，2013，54(7):4864-4870.

8 Sasaki H，Yamamura K，Mukai T，Nishida K，Nakamura J，Nakashima M，et al.Enhancement of ocular drug penetration［J］.Crit Rev Ther Drug Carrier Syst，1999，16(1):35-37.

9 Kaplan-Messas A，Barkana Y，Avni I，Neumann R.Methotrexate as a first-line corticosteroid-sparing therapy in a cohort of uveitis and scleritis［J］.Ocul Immunol Inflamm，2003，11(2):131-139.

10 Taylor SR，Habot-Wilner Z，Pacheco P，Lightman SL.Intraocular methotrexate in the treatment of uveitis and uveitic cystoid macular edema［J］.Ophthalmology，2009，116(4):797-801.

11 Vianna RN，Ozdal PC，Deschênes J，Burnier MN Jr.Combination of azathioprine and corticosteroids in the treatment of serpiginous choroiditis［J］.Can J Ophthalmol，2006，41(2):183-189.

12 Baltatzis S，Tufail F，Yu EN，Vredeveld CM，F(xiàn)oster CS.Mycophenolate mofetil as an immunomodulatory agent in the treatment of chronic ocular inflammatory disorders［J］.Ophthalmology，2003，110(5):1061-1065.

13 Neri P，Mariotti C，Cimino L，Mercanti L，Giovannini A.Long-term control of cystoid macular oedema in noninfectious uveitis with Mycophenolate Mofetil［J］.Int Ophthalmol，2009，29(3):127-133.

14 Neff RT，Hurst FP，F(xiàn)alta EM，Bohen EM，Lentine KL，Dharnidharka VR，et al.Progressive multifocal leukoencephalopathy and use of mycophenolate mofetil after kidney transplantation［J］.Transplantation，2008，86(10):1474-1478.

15 Michel SS，F(xiàn)oster CS.Definifition，Classification，Etiology，and Epidemiology［M］//Foster CS，Vitale AT.Diagnosis and treatment of uveitis.Philadelphia:Saunders，2002:17-26.

16 Lee SH，Chung H，Yu HG.Clinical outcomes of cyclosporine treatment for noninfectious uveitis［J］.Korean J Ophthalmol，2012，26(1):21-25.

17 Lee RW，Greenwood R，Taylor H，Amer R，Biester S，Heissigerova J，et al.A randomized trial of tacrolimus versus tacrolimus and prednisone for the maintenance of disease remission in noninfectious uveitis［J］.Ophthalmology，2012，119(6):1223-1230.

18 Murphy CC，Greiner K，Plskova J，Duncan L，F(xiàn)rost NA，F(xiàn)orrester JV，et al.Cyclosporine vs tacrolimus therapy for posterior and intermediate uveitis［J］.Arch Ophthalmol，2005，123(5):634-641.

19 Durrani K，Papaliodis GN，F(xiàn)oster CS.Pulse IV cyclophosphamide in ocular inflammatory disease:efficacy and short-term safety［J］.Ophthalmology，2004，111(5):960-965.

20 Tessler HH，Jennings T.High-dose short-term chlorambucil for intractable sympathetic ophthalmia and Behcet’s disease［J］.Br J Ophthalmol，1990，74(6):353-357.

21 Miserocchi E，Baltatzis S，Ekong A，Roque M，F(xiàn)oster CS.Efficacy and safety of chlorambucil in intractable noninfectious uveitis:the Massachusetts Eye and Ear Infirmary experience［J］.Ophthalmology，2002，109(1):137-142.

22 Yamada Y，Sugita S，Tanaka H，Kamoi K，Kawaguchi T，Mochizuki M.Comparison of infliximab versus ciclosporin during the initial 6-month treatment period in Behcet disease［J］.Br J Ophthalmol，2010，94(3):284-288.

23 Ardoin SP，Kredich D，Rabinovich E，Schanberg LE，Jaffe GJ.Infliximab to treat chronic noninfectious uveitis in children:retrospective case series with long-term follow-up［J］.Am J Ophthalmol，2007，144(6):844-849.

24 Farvardin M，Afarid M，Shahrzad S.Long-term effects of intravitreal infliximab for treatment of sight-threatening chronic noninfectious uveitis［J］.J Ocul Pharmacol Ther，2012，28(6):628-631.

25 Mushtaq B，Saeed T，Situnayake RD，Murray PI.Adalimumab for sightthreatening uveitis in Behcet’s disease［J］.Eye(Lond)，2007，21(6):824-825.

26 Kotter I，Günaydin I，Zierhut M，Stübiger N.The use of interferon alpha in Behcet disease:review of the literature［J］.Semin Arthritis Rheum，2004，33(5):320-335.

27 Bodaghi B，Gendron G，Wechsler B，Terrada C，Cassoux N，Huong du LT，et al.Efficacy of interferon alpha in the treatment of refractory and sight threatening uveitis:a retrospective monocentric study of 45 patients［J］.Br J Ophthalmol，2007，91(3):335-339.

28 Deuter CM，Kotter I，Gunaydin I，Stubiger N，Doycheva DG，Zierhut M.Efficacy and tolerability of interferon alpha treatment in patients with chronic cystoid macular oedema due to noninfectious uveitis［J］.Br J Ophthalmol，2009，93(7):906-913.

29 Sadreddini S，Noshad H，Molaeefard M，Noshad R.Treatment of retinal vasculitis in Behcet’s disease with rituximab［J］.Mod Rheumatol，2008，18(3):306-308.

30 Hazirolan D，Pleyer U.Thinkglobal——act local:intravitreal drug delivery systems in chronic noninfectious uveitis［J］.Ophthalmic Res，2013，49(2):59-65.

31沈自尹.中醫(yī)藥對(duì)免疫功能影響的綜述與評(píng)價(jià)［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，1992，12(7):443-444.

32崔云，戴向麗.雷公藤多甙對(duì)治療葡萄膜炎療效觀察［J］.長治醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2001，17(3):153-155.