糖皮質(zhì)激素所致兒童骨質(zhì)疏松的診斷和治療

楊 曉，夏正坤綜述，樊忠民，高遠賦審校

0 引 言

糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GC)是由腎上腺皮質(zhì)束狀帶合成和分泌的激素，超生理劑量的GC具有強大的抗炎和免疫抑制作用，在兒科多種疾病的治療中有廣泛的應(yīng)用。但是，GC不合理應(yīng)用的問題非常突出，亟待解決。2011年，我國衛(wèi)生部辦公廳頒布了《糖皮質(zhì)激素類藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》(以下簡稱《原則》)，規(guī)范GC的臨床應(yīng)用，以避免或者減少不良反應(yīng)，保障用藥安全?！对瓌t》指出，兒童處于生長發(fā)育過程中，兒科應(yīng)用GC更應(yīng)謹(jǐn)慎，應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，妥當(dāng)選用治療方法，根據(jù)年齡、體重(或體表面積)、疾病嚴(yán)重程度和對治療的反應(yīng)確定治療方案;更應(yīng)注意密切觀察不良反應(yīng)，以避免或降低GC對患兒生長和發(fā)育的影響。骨質(zhì)疏松、自發(fā)性骨折甚至骨壞死是應(yīng)用GC帶來的嚴(yán)重并發(fā)癥，而GC誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松(glucocorticoid-induced osteoporosis，GIOP)也日益為兒科醫(yī)師所重視。

1 流行病學(xué)特點

骨質(zhì)疏松癥分為原發(fā)性、繼發(fā)性以及特發(fā)性3類。其中，繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的主要致病因素之一是GC的應(yīng)用。Feber等［1］報道，長期口服 GC的腎病綜合征患兒脊椎骨密度顯著降低。有研究顯示，美國人口的0.2% ～0.5%曾使用GC治療，其中50%以上的患者出現(xiàn)了骨量的減少甚至骨折［2－3］。然而，很多GIOP的患者并沒有得到合理的診斷和治療［4］。GC在兒科各系統(tǒng)疾病中均有廣泛的應(yīng)用，常見疾病包括呼吸系統(tǒng)疾病如哮喘、腎臟疾病如腎病綜合征［5］、自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、惡性腫瘤如淋巴細胞白血病、過敏性疾病如過敏性紫癜、嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)以及重癥患者的搶救等［6］。

近年的研究表明，在接受GC治療初始的6～12個月中，骨量丟失最為嚴(yán)重，骨密度的下降可達到3% ～27%，其中前3～6個月骨量流失速度最快，而且隨著累積劑量的增加，骨量的流失也在增加，后每年骨密度下降約2% ～3%，即使停用GC后2年，骨量丟失的速度仍高于同齡人群［7－9］。

2 發(fā)病機制

GC通過多種途徑影響骨代謝，主要是通過骨形成的減少和延遲，最終導(dǎo)致骨量丟失，甚至GIOP的發(fā)生。其對骨質(zhì)礦化的影響與累積劑量以及不同的骨骼部位有關(guān)［4］。

2.1 對骨細胞的影響 一方面，GC可以誘導(dǎo)骨細胞的程序性死亡，加速成骨細胞(osteoblast，OB)凋亡，從而通過骨細胞數(shù)量的減少導(dǎo)致骨量流失。另一方面，GC促使基質(zhì)細胞分化為脂肪細胞，而不是按正常途徑分化為骨細胞，協(xié)同了減少骨細胞數(shù)量的作用。同時，GC可促進OB分化，并抑制其增殖;同時促進破骨細胞的分化，使骨質(zhì)的吸收增加［4－5］。

2.2 對激素和代謝的影響 GC通過減少促性腺激素的分泌以及直接作用于睪丸與卵巢，抑制性激素的合成。其中雌激素的缺乏可促進破骨細胞的分化，增加骨質(zhì)的吸收［3，5］。

通過影響鈣在腎臟及腸道的代謝和轉(zhuǎn)運，使尿鈣增加、腸道吸收鈣減少，導(dǎo)致體內(nèi)鈣的負(fù)平衡，從而刺激甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)的合成、分泌以及釋放，GC亦可通過PTH誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松的發(fā)生。另外，GC可引起腸道和腎小管的磷吸收不良，這與GIOP的發(fā)生也是相關(guān)的［4］。

3 臨床特征

輕者無不適，較重的GIOP患兒最常見的癥狀為疼痛，包括肌肉疼痛和骨痛。骨痛通常呈彌漫性，無固定部位，無明確壓痛點，活動后可加重。其他較為常見的癥狀包括以脊柱后凸畸形為主要表現(xiàn)的身高停止生長或減低以及脊柱變形;骨折，好發(fā)于長骨干骺端及胸椎、腰椎;脫發(fā);牙齒松動易折斷。其中脊柱或胸廓的變形又可引起呼吸困難、腹脹、便秘等癥狀［10］。

4 診 斷

診斷應(yīng)包括長期應(yīng)用GC史，骨密度下降，和/或脆性骨折病史［4］。成人骨質(zhì)疏松診斷根據(jù)T值評分，而兒童應(yīng)適用Z值，且不能僅以骨密度檢測結(jié)果為診斷標(biāo)準(zhǔn)。如果Z值低于－2.00，可定義為低于同齡人骨密度;而對于應(yīng)用GC的患兒，無論骨密度下降是否到達此診斷標(biāo)準(zhǔn)，一旦出現(xiàn)脆性骨折，即可診斷為GIOP。

4.1 骨量檢測單位 比較常用的骨量檢測單位包括骨礦含量(bone mineral content，BMC)和骨礦密度(bone mineral density，BMD)。其中，BMC是對骨骼形態(tài)學(xué)大小的測量，因此隨著骨骼的生長發(fā)育而增加。BMD是指BMC除以骨骼感興趣區(qū)(regions of interest，ROI)的表面積所得到的值，是單位面積所含的骨礦物質(zhì)量，能反映骨量丟失情況以及骨質(zhì)疏松的程度，是診斷低骨量、骨質(zhì)疏松以及預(yù)測骨折危險性的重要依據(jù)［11］。

4.2 X線平片 過去診斷GIOP，只能通過不敏感、非特異的血液生化學(xué)檢測、骨折病史以及X線平片獲得依據(jù)。然而，X線平片并不能對BMD進行準(zhǔn)確的評估。有研究表明，只有當(dāng)骨質(zhì)丟失量達到30%～40%以上時，X線平片上骨質(zhì)疏松的表現(xiàn)才能變得明顯［12］。

4.3 雙能X線吸收測量法 世界衛(wèi)生組織根據(jù)雙能X線吸收測量法(dual energy X-ray absorptiometry，DXA)的結(jié)果，診斷正常骨質(zhì)、低骨量以及骨質(zhì)疏松［13］。DXA是目前最常用的檢測成人骨質(zhì)情況的方法，但是，DXA反映的是“平面骨密度”，而非立體的骨密度，并不完全適合骨骼呈三維生長的兒童。在兒科，DXA主要應(yīng)用于預(yù)測自發(fā)性骨折發(fā)生的可能性，指導(dǎo)骨量減低患兒的治療，以及檢測療效［14］。

4.4 定量超聲 近年來，國內(nèi)很多醫(yī)院兒科選擇定量超聲(quantitative ultrasound，QUS)，通過檢測超聲波速度(speed of sound，SOS)及寬波段衰減值(broad ultrasound attenuation，BUA)來反映骨骼的狀況。

超聲檢測無輻射損傷，價格相對低廉，方法簡單易操作，檢測結(jié)果準(zhǔn)確性較高，比DXA更適合在兒科推廣。

5 治 療

GIOP的治療主要包括基礎(chǔ)治療和抗骨質(zhì)疏松治療。

5.1 基礎(chǔ)治療

5.1.1 生活習(xí)慣的改變 兒童一般不存在吸煙或酗酒的生活習(xí)慣，但是，患兒仍需通過生活方式的改變來配合治療，包括合理喂養(yǎng)以糾正低體重，適當(dāng)?shù)呢?fù)重運動，日常生活中家長應(yīng)注意避免讓患兒跌傷，均可有效預(yù)防骨折的發(fā)生。同時，兒科醫(yī)師應(yīng)進行全面的宣傳教育，使家長充分認(rèn)識到患兒病情的嚴(yán)重性以及對生長發(fā)育的影響，使患兒及家長心理上積極配合治療。

5.1.2 鈣劑和活性維生素D 很多國家的指南已經(jīng)把鈣劑和維生素D作為治療GIOP的一線用藥。其中，活性維生素D(常用1α-骨化醇)的治療效果比維生素D好。但是，有研究表明，鈣劑和活性維生素D雖然能緩解BMD的降低，甚至能一定程度上提高BMD，卻并不能降低骶部骨折的風(fēng)險［15］。

推薦鈣劑的用藥劑量國內(nèi)外有所差異。國外的用藥指南推薦元素鈣攝入劑量為500～1000 mg/d，而國內(nèi)的指南則推薦30～40mg/(kg·d)［16］。不同成分的鈣劑所含元素鈣比例不同，常用的有碳酸鈣(500mg相當(dāng)于元素鈣200mg)、葡萄糖酸鈣(500mg相當(dāng)于元素鈣45 mg)。維生素D的預(yù)防用量為400～800 IU/d，而對于已出現(xiàn)骨量減少的患兒，治療用量為2000～4000 IU/d?？晒┻x擇的維生素D種類眾多，臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)患兒個體情況酌情選用，常用的有兒童維生素D咀嚼片(每片含碳酸鈣750 mg，相當(dāng)于元素鈣300 mg，維生素 D3100 IU)、阿法骨化醇軟膠丸(又稱為1，25-二羥膽鈣化醇或1，25-二羥維生素 D3，0.25 μg 相當(dāng)于400 IU)。

攝入過量的鈣劑和活性維生素D有導(dǎo)致高尿鈣和高血鈣的風(fēng)險，所以，所有應(yīng)用鈣劑和活性維生素D的患兒均應(yīng)檢測尿鈣和血鈣水平［17－18］。服用維生素D制劑時至少每3個月進行一次血和尿(24 h收集)鈣水平的檢驗，如果在服用期間出現(xiàn)高血鈣或高尿鈣、應(yīng)迅速停藥直至血鈣水平恢復(fù)正常(大約需1周時間)，然后可以按末次劑量減半給藥。

5.2 抗骨質(zhì)疏松治療

5.2.1 雙膦酸鹽 雙膦酸鹽的藥理作用主要為抑制破骨細胞的功能，從而減少骨量丟失，被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療骨質(zhì)疏松的治療。根據(jù)骨代謝的骨質(zhì)轉(zhuǎn)換率，骨質(zhì)疏松可分為高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松和低轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松。前者可引起骨的微損傷累積，并因礦化過高導(dǎo)致骨脆性升高;后者則引起骨形成不足，骨小梁變細或穿孔，并因礦化不足導(dǎo)致骨小梁的連續(xù)喪失，兩者均可使骨量下降，而GIOP屬于高轉(zhuǎn)換型的骨質(zhì)疏松［10］。該藥可直接降低破骨細胞的活性，而且可以在足夠大的骨面上維持一定的濃度梯度，從而抑制其它細胞對破骨細胞的激活，同時還可以降低骨基質(zhì)的活性，抑制骨基質(zhì)對破骨細胞的最終激活。因此，雙膦酸鹽尤其適用于高轉(zhuǎn)換型的骨質(zhì)疏松，比如 GIOP［19－20］。

雙膦酸鹽是目前抗骨質(zhì)疏松治療中最常用的藥物［21］，被很多國家的指南列為GIOP除鈣劑和維生素D之外唯一的一線防治用藥(一般應(yīng)用于鈣劑和維生素D治療失敗的嚴(yán)重骨質(zhì)疏松患者)。常用的藥物種類包括:阿侖膦酸鈉片:推薦劑量為每周1片，每周1次(1片70 mg)，3個月為1療程。唑來膦酸注射液:對于骨質(zhì)疏松癥的治療，推薦劑量為1次靜脈滴注5 mg，每年1次。

5.2.2 降鈣素 降鈣素直接作用于破骨細胞，雖然其預(yù)防性用藥并沒有顯示出改善BMD的作用，但是治療性用藥可對BMD有顯著的改善作用。降鈣素有迅速且有效的止痛作用，GIOP的患者用藥后能增加骨量，降低骨折發(fā)生率。

然而，降鈣素在GIOP的應(yīng)用尚存在爭議，兒童尚無規(guī)范的用藥指南，只能作為長期應(yīng)用GC且已存在明顯的BMD降低的患者的二線用藥，一般僅應(yīng)用于無法耐受雙膦酸鹽或者有禁忌癥的患者［9］。

5.2.3 性激素替代治療 雌、雄激素合成的減少是GIOP的發(fā)病機制之一，但其治療效果尚不明確，且兒童處于生長發(fā)育期，一般不推薦應(yīng)用性激素替代治療［9］。

5.2.4 重組人PTH PTH是體內(nèi)主要的鈣調(diào)節(jié)激素之一，血中持續(xù)升高會導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，在血中短暫升高會促進骨形成，重組PTH促進體內(nèi)OB增殖和分化，抑制OB凋亡，促成骨作用超過促破骨作用，骨量增加，骨的力學(xué)強度增強。目前PTH是唯一的進入臨床應(yīng)用的促成骨劑，由于重組PTH價格昂貴，且缺乏數(shù)據(jù)和證據(jù)表明其是否能降低骨折危險性，目前尚未得到推廣應(yīng)用，兒科尚無規(guī)范的用藥指南，故PTH僅被推薦用于高危人群的治療［17］。

5.2.5 中藥 祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為，骨質(zhì)疏松屬于“骨弊”，病因是腎虧脾虛。GC屬于“純陽之藥”，辨證治療常常選擇含有雌激素及雄激素的藥物，故不推薦兒童應(yīng)用中藥治療GIOP。但是，不含有性激素的中藥可以作為輔助治療用藥。

5.2.6 針?biāo)幗Y(jié)合 因為GIOP是全身性的、涉及多個系統(tǒng)的、致病機制復(fù)雜的病變，而非單純的線性因果關(guān)系所致，臨床上單純應(yīng)用藥物治療GIOP效果并不理想［22］。有動物研究顯示，針灸不僅對原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥有明顯的治療效果，而且同樣適用于GIOP的治療，針?biāo)幗Y(jié)合療法優(yōu)于單一的藥物療法，對GIOP有良好的輔助治療作用［23］，但臨床效果尚缺乏足夠的證據(jù)來證明。

6 預(yù) 防

骨質(zhì)疏松的發(fā)生以及程度與GC的應(yīng)用時間以及劑量是成正相關(guān)的，所以，應(yīng)用GC的患兒應(yīng)在不影響治療效果的前提下盡量使用最小劑量、最短療程［24－25］。

持續(xù)的小劑量吸入GC對哮喘患兒的骨代謝指標(biāo)以及BMD無明顯的抑制，是安全有效的兒童哮喘治療方法，值得臨床推廣應(yīng)用［26］。所以，在病情允許的情況下，應(yīng)盡量選用吸入用GC，從而有效避免GIOP的發(fā)生。

有研究顯示，單用鈣劑不能對GC導(dǎo)致的骨量流失起保護作用［27－28］。門光國等［29］報道，GC 治療腎病綜合征的患兒，可降低其BMD，同時加用適當(dāng)劑量的鈣劑和維生素D可減輕但不能完全阻止骨質(zhì)疏松，未發(fā)現(xiàn)其他不良反應(yīng)。兒童處于生長發(fā)育的階段，應(yīng)用GC可導(dǎo)致骨代謝的異常，從而影響正常的骨骼生長和發(fā)育，為了避免以及減少這些負(fù)面影響，應(yīng)該在治療原發(fā)疾病的同時，注意補充適量的鈣劑和維生素 D［30］。

既往有研究認(rèn)為，所有預(yù)計應(yīng)用GC超過3個月的患者，無論任何劑量，無論有無骨量的減低，應(yīng)給予鈣劑和活性維生素D口服［31］。2010年，美國風(fēng)濕病學(xué)會(American College of Rheumatology，ACR)發(fā)布了最新的GIOP防治共識。共識指出，越來越多的詢證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，GC在誘導(dǎo)GIOP方面沒有所謂“最低安全劑量”。根據(jù)該共識，無論使用任何時間、任何劑量的GC，均應(yīng)在正常飲食之外添加1.2～1.5 g/d的元素鈣，同時需補充維生素D。當(dāng)預(yù)期使用GC需1～3個月，而且劑量達到5 mg/d以上時，應(yīng)給予雙膦酸鹽干預(yù)。當(dāng)GC使用超過3個月，無論劑量大小，均應(yīng)給予雙膦酸鹽［17］。該共識未明確指出兒童用藥的劑量，國內(nèi)亦無明確的兒童用藥標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)用GC的患兒可按照共識所要求劑量服用鈣劑，年幼兒可根據(jù)情況酌情減量，并定期檢測尿鈣、血鈣水平。

7 結(jié) 語

GIOP已在世界范圍內(nèi)引起了兒科臨床醫(yī)師的普遍重視［32］。但是，我國臨床GC的應(yīng)用還不夠規(guī)范，目前尚無具體的兒童GIOP輔助檢查、診斷、治療和預(yù)防指南。GIOP的發(fā)病率在長期應(yīng)用GC的患兒中仍較高，而其中很多患兒得不到及時、合理的診斷和治療。因此，應(yīng)普及兒童GIOP的相關(guān)知識，加強宣傳教育，同時對長期應(yīng)用GC的患兒積極給予鈣劑、活性維生素D、雙膦酸鹽的預(yù)防性應(yīng)用，并定期進行骨密度的檢測，及時診斷GIOP并合理治療，以最大程度上減少GC對骨骼處于生長發(fā)育期的兒童的不良影響，提高患兒的生存質(zhì)量和預(yù)后。

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