原發(fā)性肝癌外科治療及非手術(shù)治療研究進(jìn)展

陸世鋒(綜述)，赫 軍(審校)

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽外科，南寧 530023)

原發(fā)性肝癌為我國(guó)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，流行病學(xué)研究證實(shí)，全球每年新增肝癌患者62.6萬(wàn)例[1]，其中我國(guó)每年約有45%的新增病例[2]。近20年來(lái)，肝癌患者的病死率也呈上升趨勢(shì)，已成為我國(guó)第2位惡性腫瘤致死原因[3]。肝癌的治療從最初大肝癌的規(guī)則性切除發(fā)展為肝移植、小肝癌的局部切除、復(fù)發(fā)肝癌的再切除及肝癌的二期切除、肝癌的綜合治療及肝癌轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的防治等[4]。盡管肝癌治療的新技術(shù)及新方法層出不窮，治療效果也得到顯著改善，但就肝癌整體而言，其治療效果仍不理想。現(xiàn)總結(jié)近10年來(lái)肝癌的手術(shù)治療及非手術(shù)治療方法，報(bào)道如下。

1 外科治療

1.1肝切除術(shù) 自1888年Langebuch首先成功施行肝左葉切除術(shù)以來(lái)，肝臟外科經(jīng)歷了對(duì)肝臟解剖學(xué)深入認(rèn)識(shí)和現(xiàn)代影像學(xué)技術(shù)使得肝臟疾病得以確診并準(zhǔn)確施行手術(shù)的兩個(gè)發(fā)展高潮[5]。目前臨床普遍認(rèn)為手術(shù)切除腫瘤為治療肝癌的首選方法，并逐漸朝盡可能延長(zhǎng)患者生存期、提高患者生活質(zhì)量及輔助其他綜合治療手段等方面發(fā)展。

目前對(duì)于手術(shù)切除范圍尚未達(dá)成一致意見(jiàn)。臨床研究顯示[6]，我國(guó)大約85%的肝癌患者有較為嚴(yán)重的肝硬化，行規(guī)則、大范圍的肝葉切除易導(dǎo)致肝臟代償功能嚴(yán)重不足；而在慢性肝炎及肝硬化時(shí)，行局部根治切除可顯著提高肝癌的切除率、降低手術(shù)病死率可獲得與規(guī)則性肝切除相同的遠(yuǎn)期療效[6]。也有學(xué)者指出，在肝功能允許的條件下，盡可能按肝段切除，不僅可減少術(shù)中出血及術(shù)后并發(fā)癥，而且可保留最多的非腫瘤組織，降低了肝衰竭的發(fā)生率[7]。Oh等[8]比較了解剖性肝癌切除術(shù)組及非解剖性肝癌切除術(shù)組患者的術(shù)后生存情況，結(jié)果顯示，兩組患者術(shù)后總生存率、腫瘤局部復(fù)發(fā)率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，解剖性肝癌切除術(shù)組患者術(shù)后無(wú)瘤生存率高于非解剖性肝癌切除術(shù)組。

肝癌切除的手術(shù)適應(yīng)證較之前相應(yīng)擴(kuò)大。既往認(rèn)為不可切除的肝癌，當(dāng)患者一般情況良好、無(wú)明顯心、肺、腎等臟器病變、肝功能正?；蛴休p度損害、肝功能分級(jí)為Child-Pugh A級(jí)或肝功能分級(jí)為B級(jí)，經(jīng)短期護(hù)肝治療后恢復(fù)至A級(jí)、肝儲(chǔ)備功能基本在正常范圍、無(wú)不可切除的肝外轉(zhuǎn)移性腫瘤等時(shí)，目前認(rèn)為均可作姑息性肝切除[9]。

1.2肝移植術(shù) 肝癌具有多中心的特性，采用肝移植治療可將腫瘤、肝硬化及其他肝臟病變?nèi)壳谐?，改變腫瘤生長(zhǎng)的環(huán)境，提供了根治性切除多病灶、多葉分布腫瘤的可能。同時(shí)通過(guò)肝移植可徹底治愈肝硬化，避免肝儲(chǔ)備功能不足引起的肝切除術(shù)后肝衰竭，可有效解決肝硬化門脈高壓癥及并發(fā)癥。但肝移植同時(shí)存在肝來(lái)源匱乏、難以避免移植排斥反應(yīng)、術(shù)后易發(fā)生膽管及膽管感染并發(fā)癥、需終身服用免疫抑制劑和治療費(fèi)用昂貴等弊端[10]。目前關(guān)于肝癌患者肝移植術(shù)的選擇標(biāo)準(zhǔn)存在較大爭(zhēng)議，主要有米蘭標(biāo)準(zhǔn)、匹茲堡標(biāo)準(zhǔn)、加利福尼亞標(biāo)準(zhǔn)、中國(guó)的上海復(fù)旦標(biāo)準(zhǔn)等。其中米蘭標(biāo)準(zhǔn)已被米蘭標(biāo)準(zhǔn)創(chuàng)始人證明肝癌肝移植的生存率同良性肝病移植后生存率相似，是最佳肝移植標(biāo)準(zhǔn)[11]，但Nouhaud等[12]比較了不同適應(yīng)證標(biāo)準(zhǔn)對(duì)肝癌肝移植預(yù)后的影響，用Kaplan-Meier法統(tǒng)計(jì)分析了不同病例入選標(biāo)準(zhǔn)對(duì)肝癌肝移植術(shù)后生存率及無(wú)瘤生存率的影響。結(jié)果顯示，93例米蘭標(biāo)準(zhǔn)術(shù)后1、2、3年生存率分別為86%、77%、77%，無(wú)瘤生存率為91%、86%、86%；131例加利福尼亞標(biāo)準(zhǔn)術(shù)后生存率為90%、83%、83%，無(wú)瘤生存率為92%、89%、89%；207例匹茲堡標(biāo)準(zhǔn)生存率為84%、74%、67%，無(wú)瘤生存率為85%、83%、73%；上海復(fù)旦標(biāo)準(zhǔn)生存率為88%、80%、80%，無(wú)瘤生存率為90%、88%、88%。結(jié)果顯示，上海復(fù)旦標(biāo)準(zhǔn)擴(kuò)大了肝癌肝移植適應(yīng)證的范圍，且并未降低術(shù)后總體生存率及無(wú)瘤生存率，較米蘭標(biāo)準(zhǔn)等更符合中國(guó)國(guó)情。

2 肝癌的非手術(shù)治療

2.1微創(chuàng)治療 隨著微創(chuàng)技術(shù)的不斷發(fā)展，腫瘤的微創(chuàng)治療已由傳統(tǒng)的腫瘤介入放射學(xué)發(fā)展為CT、數(shù)字減影血管造影、B超等引導(dǎo)的微創(chuàng)治療等，包括消融治療、放射治療的微創(chuàng)導(dǎo)入等多種治療方法[13]。目前，腫瘤微創(chuàng)治療術(shù)大體可分為血管性微創(chuàng)治療及非血管性微創(chuàng)治療兩大類，有經(jīng)皮射頻消融治療、血管內(nèi)栓塞術(shù)、血管內(nèi)藥物灌注術(shù)、放射性粒子組織間植入治療等。Touchefeu等[14]比較了經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞化療、無(wú)水酒精注射、射頻消融及氬氦刀冷凍治療原發(fā)性肝癌的近期療效。結(jié)果顯示，小肝癌4種微創(chuàng)療法的近期生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；無(wú)水酒精注射組治療后的腫塊縮小率優(yōu)于經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞化療組和氬氦刀冷凍組，射頻消融組優(yōu)于經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞化療組；經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞化療組與射頻消融組的大肝癌近期生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組顯著優(yōu)于無(wú)水酒精注射組及氬氦刀冷凍組，無(wú)水酒精注射組與氬氦刀冷凍組的近期生存率之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞化療組和氬氦刀冷凍組治療后的腫塊縮小率優(yōu)于射頻消融組。

2.2放射治療 放射治療是通過(guò)各類放射線及粒子束等治療惡性腫瘤的一種方法。適用于直徑5 cm以下的T1、T2期腫瘤患者及直徑>5 cm的T3期、對(duì)鄰近臟器有浸潤(rùn)的T4期腫瘤患者[15]。目前臨床應(yīng)用較廣泛的放射治療為三維適形放射治療，主要利用CT圖像重建三維的腫瘤結(jié)構(gòu)，通過(guò)在不同方向設(shè)置一系列不同的照射野，并采用與病灶形狀一致的適形擋鉛，使得高劑量區(qū)的分布形狀在三維方向上與靶區(qū)形狀一致，從而使得病灶周圍正常組織的受量降低。鄭青平等[16]比較了三維適形放射治療與經(jīng)皮肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)+三維適形放射治療在治療原發(fā)性肝癌中的臨床效果，結(jié)果顯示，三維適形放射治療組與三維適形放射治療+經(jīng)皮肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)組近期療效分別為83.6%、87.1%，1、2、3年生存率分別為89.6%、53.7%、22.4%和90.3%、51.6%、25.8%，提示三維適形放射治療可作為非手術(shù)治療原發(fā)性肝癌的有效方法之一。

2.3經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù) 化學(xué)治療是將藥物經(jīng)血管帶到全身，使體內(nèi)細(xì)胞受到破壞的一種治療方法。長(zhǎng)期化療的不良反應(yīng)明顯，因此在開(kāi)始治療前需明確診斷，多發(fā)性骨髓瘤及惡性組織細(xì)胞瘤須有血液學(xué)及骨髓細(xì)胞學(xué)診斷，惡性淋巴瘤與其他實(shí)體瘤須有局部組織病理診斷[17]。經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)廣泛應(yīng)用于失去手術(shù)機(jī)會(huì)的中、晚期肝癌患者的臨床治療中，它是一種將明膠海綿碎粒與化療藥混合物注入肝癌的供血?jiǎng)用}內(nèi)的化療方式，大量臨床研究證實(shí)，經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)的療效優(yōu)于全身化療及單純動(dòng)脈灌注化療，尤其對(duì)于有包膜的癌灶效果更佳。Dekervel等[18]探討了經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療原發(fā)性肝癌的臨床效果，采用碘化油經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療無(wú)法進(jìn)行手術(shù)治療的肝細(xì)胞癌，結(jié)果顯示，采用經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)后患者復(fù)發(fā)的間隔時(shí)間明顯延長(zhǎng)，1、2年生存率分別為74.5%和55%，提示經(jīng)導(dǎo)管肺動(dòng)脈化療栓塞術(shù)是術(shù)后復(fù)發(fā)肝癌患者必要的治療手段。

2.4生物治療 在現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)及基因工程技術(shù)發(fā)展的推動(dòng)下，生物治療已成為繼手術(shù)、放療、化療后腫瘤治療的第4種模式，包括分子靶向治療、免疫治療、基因治療、干細(xì)胞治療等[19]。分子靶向治療針對(duì)性強(qiáng)，不良反應(yīng)少，可控制肝癌細(xì)胞的增殖、預(yù)防或延緩復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。在基因治療中，靶基因的選擇及載體的有效性、安全性及導(dǎo)向性等方面為治療關(guān)鍵。Lai等[20]探討了經(jīng)肝動(dòng)脈介入化療聯(lián)合DC-CIK生物治療原發(fā)性肝癌的近期療效，結(jié)果顯示，經(jīng)肝動(dòng)脈介入治療聯(lián)合DC-CIK生物治療組的有效率及疾病控制率與介入治療組的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，聯(lián)合組甲胎蛋白水平下降率、Karnofsky評(píng)分改善率、體質(zhì)量增加率、疼痛緩解率及核仁形成區(qū)嗜銀蛋白(Ag-NORs)的I.S%(細(xì)胞核仁銀染面積與細(xì)胞核面積比值)均值均高于對(duì)照組，兩組在骨髓抑制率、胃腸道反應(yīng)等方面的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示DC-CIK生物治療可提高肝癌介入治療的短期療效，無(wú)明顯不良作用，并可提高患者的生存質(zhì)量。

2.5中醫(yī)中藥治療 中醫(yī)學(xué)認(rèn)為肝屬足厥陰經(jīng)，與膽相表里。肝癌的發(fā)生與感受濕熱邪毒或長(zhǎng)期飲食不節(jié)、嗜酒過(guò)度、肝氣郁滯、結(jié)而成積等導(dǎo)致機(jī)體陰陽(yáng)失衡的因素有關(guān)。中醫(yī)藥可應(yīng)用于無(wú)法進(jìn)行手術(shù)治療的晚期肝癌患者，但遠(yuǎn)期療效仍不理想。各種中藥治療方案臨床報(bào)道的療效差異較大，可能與影響肝癌療效的因素和各研究者所選的研究對(duì)象狀態(tài)不一致有關(guān)[21]。張海等[22]比較了疏肝健脾中藥與介入治療對(duì)原發(fā)性中、晚期肝癌患者的治療效果，結(jié)果顯示，中藥組在改善臨床癥狀、提高患者免疫功能及生活質(zhì)量、保護(hù)肝功能及骨髓功能、降低甲胎蛋白水平等方面顯著優(yōu)于介入治療；近期治療有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，中藥組1、3、5年生存率顯著高于介入治療組。提示疏肝健脾中藥在減輕介入治療不良反應(yīng)的同時(shí)，可顯著提高患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)中、晚期肝癌患者的帶瘤生存期。

3 小 結(jié)

在惡性腫瘤中，肝癌的生存期短、病死率高，是一種治療較為困難的惡性疾病。肝癌治療療效的提高和患者生活質(zhì)量的改善取決于基礎(chǔ)與臨床等多個(gè)方面研究水平的提高。未來(lái)對(duì)肝癌的治療研究方向仍需強(qiáng)調(diào)早預(yù)防、早診斷、早治療。肝癌的治療模式及重點(diǎn)隨著外科技術(shù)的不斷進(jìn)步會(huì)有所調(diào)整，部分小肝癌的外科治療將被微創(chuàng)治療取代，同時(shí)外科治療、微創(chuàng)治療、放療、化療、生物治療等肝癌規(guī)范化綜合序貫治療也會(huì)逐步完善。

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