1例卡馬西平致藥物超敏綜合征的藥學監(jiān)護

傅昌芳,鄭萍

(1.安徽醫(yī)科大學附屬省立醫(yī)院藥劑科,合肥 230001;2.南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院藥學部,廣州 510515)

1例卡馬西平致藥物超敏綜合征的藥學監(jiān)護

傅昌芳1,鄭萍2

(1.安徽醫(yī)科大學附屬省立醫(yī)院藥劑科,合肥 230001;2.南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院藥學部,廣州 510515)

目的 探討臨床藥師參與臨床藥物治療的方式。方法臨床藥師參與1例皮疹、發(fā)熱、淋巴結腫大伴肝功能異?；颊咧委煼桨傅闹贫?通過多次會診,對該病例進行分析和干預。結果臨床藥師協(xié)助臨床醫(yī)師準確診斷藥疹和正確治療,通過有效干預,促進了患者康復。結論各?？婆R床藥師應充分掌握藥物不良反應知識,將藥物不良反應的識別與規(guī)范作為臨床藥師工作的一個重要切入點,和臨床醫(yī)師一起,共同為患者服務。

卡馬西平;臨床藥師;綜合征,超敏,藥物;病例分析

藥物超敏綜合征(drug-induced hypersensitivity syndrome,DIHS),又稱伴嗜酸粒細胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥疹(drug rash with eosinophilia and systemic symptoms,DRESS)或藥物引起的遲發(fā)性多器官超敏綜合征(drug-induced delayed multiorgan hypersensitivity syndrome,DIDMOHS),是一種潛伏期較長、嚴重、致死的特殊類型的藥物反應[1-3],屬于重型藥疹。以下是臨床藥師對1例DIHS進行分析和干預的實例。該病例具有持續(xù)時間長、病情多次反復、藥物多價過敏、多器官受損的特點,通過該病例的分析,希望提高臨床藥師對DIHS的敏感度,及時診斷,正確治療。

1 病例概況

患者,男,16歲,身高174 cm,體質量70 kg。2012年6月暈厥失神發(fā)作1次,2012年6月28日腦血管造影術示右額葉動靜脈畸形,2012年7月2日行動靜脈畸形栓塞術,擬分次栓塞。2012年7月5日出院口服丙戊酸鈉緩釋片預防癲 發(fā)作,患者服藥不規(guī)律,約1周后出現(xiàn)失神、發(fā)呆,無昏迷,無抽搐,無口吐白沫,發(fā)作逐漸頻繁。2012年7月17日10余次,每次2～5 min。2012年7月18日以“動靜脈畸形栓塞術后2周,反復失神發(fā)作”再次入院。入院體格檢查全身皮膚黏膜無黃染,無皮疹,淺表淋巴結、甲狀腺、肝、脾無腫大。血常規(guī)、肝腎功能均未見異常,否認食物藥物過敏史。入院診斷:①右額葉動靜脈畸形;②癥狀性癲 。

入院當日即給予患者口服卡馬西平片(商品名:得理多,北京諾華制藥有限公司生產,規(guī)格:0.2 g×30片,批號:X0552)0.2 g,q8h,丙戊酸鈉緩釋片(商品名:德巴金,杭州賽諾菲安萬特民生制藥有限公司生產,規(guī)格:0.5 g×30片,批號:499)0.5 g,q12h,未再發(fā)作癲 。2012年7月29日開始出現(xiàn)低熱。2012年7月31日行動靜脈畸形再次栓塞術,術后體溫升高,無咳嗽咯痰,胸部X線片無異常,白細胞計數(shù)(white blood cell,WBC)10.84×109·L-1,中性粒細胞百分比(neutrophil%,NEU%)79.7%,嗜酸性粒細胞百分比(eosinophils%,EOS%)2.5%。2012年8月1日起給予注射用頭孢哌酮鈉/他唑巴坦鈉,每日仍間斷發(fā)熱,最高達38.7℃。2012年8月4日咽后壁膿點,扁桃體局部潰瘍,血清C-反應蛋白(C-reactive protein, CRP)50.5 mg·L-1,降鈣素原(procalcitionin,PCT) 0.55 mg·L-1,丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase,ALT)56 U·L-1,天冬氨酸氨基轉移酶(aspartale aminotransferase,AST)117 U·L-1,總膽紅素(total bilirubin,T-BiL)16.2 μmol·L-1,改用注射用頭孢唑林鈉。2012年8月6日起高熱、寒戰(zhàn),最高體溫＞40.0℃。2012年8月7日出現(xiàn)充血性皮疹,自顏面部、軀干首發(fā),后為四肢,血培養(yǎng)陰性,停卡馬西平片、注射用頭孢唑林鈉,給予氫化可的松注射液100 mg,qd。2012年8月9日皮疹稍有好轉,改為醋酸潑尼松片40 mg,qd。

2 用藥分析與藥學監(jiān)護

2012年8月10日患者皮疹加重,呈出血性皮疹,融合成片,彌漫全身,不伴瘙癢,伴有雙側枕后、頸部、腋窩、腹股溝多個淋巴結腫大,B超示肝、脾大,腹腔積液,WBC 18.41×109·L-1,NEU%34.1%,EOS% 3.3%,ALT 494.2 U·L-1,AST 306.2 U·L-1,T-BiL 54.8 μmol·L-1,給予復方甘草酸苷注射液,并請臨床藥師會診。

2.1 第1次會診

2.1.1 臨床藥師分析 該患者持續(xù)高熱,經抗感染,糖皮質激素,抗變態(tài)反應治療,發(fā)熱仍未能控制,血培養(yǎng)陰性,考慮藥物引起可能性較大?；颊哂衅ふ?皮疹發(fā)生前一天開始持續(xù)高熱,伴有多個淋巴結腫大,肝大,脾大,肝功能異常,血常規(guī)異常(白細胞、嗜酸粒細胞升高,中性粒細胞降低),符合DIHS的臨床特征。卡馬西平為含苯環(huán)的芳香族抗癲 藥,可致DIHS。DIHS為遲發(fā)型變態(tài)反應,潛伏期較長,最常見用藥后2至8周[3]?；颊哂锌R西平服藥史,卡馬西平服藥后27 d出現(xiàn)皮疹,具有時間關聯(lián)性?；颊呖R西平停藥后病情仍不斷進展,符合DIHS具有遷延性的特點。臨床藥師認為應增加糖皮質激素劑量盡快控制病情。

2.1.2 會診意見 建議將醋酸潑尼松片改為注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉100 mg,qd。甲潑尼龍琥珀酸鈉為中效糖皮質激素,無需肝臟代謝,肝功能不全者可使用[4]。醫(yī)師采納。

2.1.3 監(jiān)護與轉歸 2012年8月12日皮疹繼續(xù)加重,呈充血、出血混合樣。

2.2 第2次會診 因皮疹加重請全院會診,臨床藥師參與全院會診。

2.2.1 臨床藥師分析 該患者卡馬西平與丙戊酸鈉合用存在相互作用?？R西平肝藥酶誘導作用可使丙戊酸鈉具有肝毒性的肝臟代謝產物4-烯-丙戊酸增加,加重肝臟損害。同時,丙戊酸鈉也增加了卡馬西平的活性代謝產物卡馬西平環(huán)氧化物的濃度,延長其半衰期,延緩其代謝[5]?？R西平引起的DIHS與其中間毒性產物芳香類氧化物相對過量有關。本例患者合用丙戊酸鈉進一步加重了卡馬西平的DIHS,需更換其他抗癲 藥,但應考慮抗芳香族藥物之間存在80%交叉變態(tài)反應[6]。

2.2.2 會診意見 建議停丙戊酸鈉緩釋片,改為左乙拉西坦片0.5 g,bid。左乙拉西坦是一種吡咯烷酮衍生物,其化學結構與現(xiàn)有的抗癲 藥物無相關性。且目前患者病情加重,持續(xù)高熱,建議注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉加量至860 mg,qd,沖擊治療。醫(yī)師采納。

2.2.3 監(jiān)護與轉歸 2012年8月13日起注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉500 mg,qd,患者體溫恢復正常,皮疹逐漸消退。2012年8月15日顏面、口唇周圍、雙前臂新發(fā)出血性皮疹,融合成片伴瘙癢。2012年8月17日ALT 347 U·L-1,AST 156 U·L-1,T-BiL 71.9 μmol·L-1,甲潑尼龍琥珀酸鈉減為240 mg,qd。

2.3 第3次會診 2012年8月18～20日患者大腿、軀干依次出現(xiàn)充血性皮疹,呈進行性加重。2012年8月21日再次出現(xiàn)高熱,最高＞40.0℃,皮疹彌漫全身。WBC 11.09×109·L-1,NEU%44.9%,EOS%7.6%,CRP 2.7 mg·L-1,PCT 0.16 mg·L-1,ALT 1 463.6 U·L-1, AST 903.3 U·L-1,T-BiL 156.2 μmol·L-1。再次請全院會診,臨床藥師參與會診。

2.3.1 臨床藥師分析 患者停用卡馬西平、丙戊酸鈉后,在半量糖皮質激素沖擊作用下,體溫恢復正常,皮疹、肝功能逐漸好轉,但在糖皮質激素常規(guī)減量過程中,再次出現(xiàn)“發(fā)熱、皮疹和肝功能損害”三聯(lián)征,且皮疹的性質和表現(xiàn)與前不一致,而肝功能損害較前顯著提高,故不僅僅由于卡馬西平引起DIHS的遷延性,還可能存在多價過敏的現(xiàn)象,即對化學結構不同的多種藥物高敏,應立即停用可疑致敏藥物。

2.3.2 會診意見 建議停用左乙拉西坦片,醫(yī)師采納。

2.3.3 監(jiān)護與轉歸 2012年8月22日ALT 2 080 U·L-1,AST 2 181 U·L-1,T-BiL 301.4 μmol·L-1,注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉減為160 mg,qd,給予人免疫球蛋白30 g,qd。2012年8月23日皮疹逐漸消退,靜脈滴注人免疫球蛋白減為20 g,qd。2012年8月24日注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉減為80 mg,qd,2012年8月28日減為40 mg,qd。2012年8月30日WBC 8.07×109·L-1, NEU%49.7%,EOS%0.4%,ALT 287.9 U·L-1,AST 63.6 U·L-1,T-BiL 79.1 μmol·L-1,γ-谷氨酰轉移酶(γglutamyl transferase,γ-GT)338 U·L-1,人免疫球蛋白減為10 g,qd。2012年8月31日注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉減為20 mg,qd。2012年9月3日腹部、雙下肢又出現(xiàn)新發(fā)少量皮疹。2012年9月4日開始低熱,最高37.6℃,注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉增加為40 mg,qd。2012年9月6日皮疹逐漸消退,但持續(xù)低熱,心率＞100次·min-1,甲狀腺Ⅱ度腫大,B超示甲狀腺彌漫性炎性改變。血清三碘甲狀腺原氨酸總量(total triiodothyronine,TT3)升高,血清甲狀腺素總量(total thyroxine,TT4)升高,促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)0.015 mU·L-1,給予鹽酸普萘洛爾片。2012年9月10日停用人免疫球蛋白。2012年9月20日ALT160U·L-1,AST54 U·L-1,T-BiL 16.8 μmol·L-1,γ-GT 154 U·L-1,注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉減至32 mg,qd,患者家屬要求出院。出院診斷:①藥物超敏反應綜合征;②右額葉動靜脈畸形術后;③癥狀性癲 ;④甲狀腺功能亢進。

3 討論

2007年歐洲RegiSCAR研究組制定出DIHS的診斷標準,包括:①迅速出現(xiàn)皮損;②體溫超過38℃;③至少有2個部位淋巴結增大;④至少有1個內臟器官受累;⑤至少伴有下列1項血液學改變:淋巴細胞升高或降低,嗜酸粒細胞百分比或絕對計數(shù)升高,血小板降低[4]。符合3項或3項以上即可確診。

引起DIHS最常見藥物為含苯環(huán)的芳香族抗癲藥卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英、拉莫三嗪、別嘌呤醇、氨苯砜、柳氮磺胺吡啶等[5]。DIHS為遲發(fā)型變態(tài)反應,潛伏期較長,最常見于用藥后2～8周?？R西平引起的DIHS潛伏期在3～60 d,平均26.88 d[3];起病急,往往先出現(xiàn)不規(guī)則發(fā)熱,甚至高熱,皮膚黏膜損害起初較輕,但進展快,由輕到重,范圍廣泛而嚴重,黏膜損害以口腔黏膜為重,易遷延反復,發(fā)展為重癥藥疹;肝功能損傷多見,恢復慢[7];其發(fā)生率低,病死率高。故對有卡馬西平用藥史的患者出現(xiàn)“發(fā)熱、皮疹、肝功能損害”三聯(lián)征時,應高度懷疑DIHS,并立即停用可疑致敏藥物,并禁用其他可能會引起DIHS的藥物[8-9]。

該患者有發(fā)熱(最高體溫＞40.0℃),皮疹、多個淋巴結腫大、肝大、脾大、肝功能異常、血常規(guī)異常(淋巴細胞和嗜酸粒細胞升高,中性粒細胞降低)、甲狀腺功能亢進,符合DIHS的診斷標準?；颊哂锌R西平服藥史,服藥后27 d出現(xiàn)皮疹,卡馬西平停藥后病情仍不斷進展,并伴有多器官功能受損,病程長,病情多次反復,符合卡馬西平引起的DIHS的遲發(fā)性、遷延性、多器官功能受損的特點。DIHS的首要治療原則為停止使用可疑致敏藥物,禁止使用其他可能會引起DIHS的藥物。該患者第一次出現(xiàn)皮疹后,立即停用了可疑致敏藥物卡馬西平;當肝功能受損時,及時停用了丙戊酸鈉;因芳香族藥物之間存在交叉變態(tài)反應,更換抗癲 藥時未再選用其他芳香族抗癲 藥,而選用了左乙拉西坦;再次出現(xiàn)皮疹、高熱、肝功能損害后考慮存在多價過敏現(xiàn)象,立即停用了可疑致敏藥物左乙拉西坦,均符合DIHS的治療原則。同時給予大劑量糖皮質激素和足量足療程丙種球蛋白治療后,患者皮疹消退,肝功能好轉。

卡馬西平用于抗癲 、鎮(zhèn)痛、防治躁狂-抑郁癥,治療中樞性部分性尿崩癥及酒精癖的戒斷綜合征,在各臨床科室應用廣泛。這要求各專科臨床藥師應掌握卡馬西平引起的DIHS的臨床特征和治療原則,掌握藥疹的特點和治療原則,協(xié)助臨床醫(yī)護人員做好藥物不良反應因果關系分析,準確診斷藥疹,參與DIHS處理與救治。對發(fā)生DIHS患者提供藥學服務,并做好藥物不良反應的上報工作,將藥物不良反應作為臨床藥師工作的一個重要切入點,和臨床醫(yī)師一起,共同為患者服務。

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DOI 10.3870/yydb.2014.08.032

R969.3;R593.1

B

1004-0781(2014)08-1094-03

2013-07-10

2014-02-04

傅昌芳(1980-),女,安徽合肥人,主管藥師,碩士,從事臨床藥學研究。電話:0551-62283379-800,E-mail: ahslyyfcf@sina.com。

鄭萍(1973-),女,廣東廣州人,副主任藥師,碩士,從事臨床藥學研究。電話:020-62787235,E-mail:zpm321@ 126.com。